張楠，劉彤

抗腫瘤治療相關(guān)的心律失常是腫瘤心臟病學(xué)的重要領(lǐng)域之一，臨床常見(jiàn)，各種抗腫瘤治療使心律失常的識(shí)別和處理變得更加困難。然而，無(wú)論是臨床實(shí)踐還是科學(xué)研究，對(duì)抗腫瘤治療相關(guān)心律失常的關(guān)注尚不足。本文對(duì)2021年美國(guó)心臟協(xié)會(huì)（AHA）發(fā)布的腫瘤患者心律失常和自主神經(jīng)功能障礙的識(shí)別、預(yù)防和管理的科學(xué)聲明進(jìn)行解讀。

1 抗腫瘤治療相關(guān)心律失常概述

無(wú)論是傳統(tǒng)的細(xì)胞毒性化療藥物，還是近年來(lái)取得進(jìn)展的腫瘤靶向治療和免疫治療，多種抗腫瘤治療均可導(dǎo)致心律失常。其中最常見(jiàn)的心律失常類型為心房顫動(dòng)（房顫），其次是QT間期延長(zhǎng)、室性心律失常、心動(dòng)過(guò)緩和房室阻滯等。不同抗腫瘤治療導(dǎo)致心律失常的機(jī)制各不相同，包括抗腫瘤藥物對(duì)心肌細(xì)胞的直接毒性，其他心臟毒性如心力衰竭、心肌缺血或心肌炎等的繼發(fā)作用，腫瘤患者的電解質(zhì)紊亂等并發(fā)癥進(jìn)一步促進(jìn)了心律失常的發(fā)生。

2 腫瘤患者的房顫及管理

腫瘤患者中房顫的發(fā)病率高于一般人群，房顫患者中腫瘤的發(fā)病率亦如此，二者共同的危險(xiǎn)因素導(dǎo)致兩者互相影響。包括藥物、外科手術(shù)等在內(nèi)的多種抗腫瘤治療均可導(dǎo)致房顫風(fēng)險(xiǎn)增加，但目前對(duì)于腫瘤患者的房顫預(yù)防、治療的循證醫(yī)學(xué)證據(jù)尚不充分。

2.1 各種抗腫瘤藥物的房顫發(fā)生風(fēng)險(xiǎn)不同藥物導(dǎo)致房顫的風(fēng)險(xiǎn)各不相同：①蒽環(huán)類藥物：房顫發(fā)生風(fēng)險(xiǎn)高達(dá)10.3%，若同時(shí)合并蒽環(huán)類相關(guān)左室功能不全，風(fēng)險(xiǎn)可增至56.6%。②美法侖和造血干細(xì)胞移植（HSCT）：行HSCT的患者發(fā)生房性心律失常的風(fēng)險(xiǎn)約5.1%，若患者既往存在心律失常病史，則更易發(fā)生以房顫為主要類型的心律失常；美法侖作為HSCT術(shù)前常用的化療藥之一，可使室上性心律失常風(fēng)險(xiǎn)增加。③依魯替尼：是目前最明確的導(dǎo)致房顫風(fēng)險(xiǎn)增加的抗腫瘤藥物，房顫發(fā)生風(fēng)險(xiǎn)達(dá)3.5%～16%，而新一代布魯頓酪氨酸激酶（BTK）抑制劑的房顫風(fēng)險(xiǎn)則低于依魯替尼。④其他：索拉非尼等血管內(nèi)皮生長(zhǎng)因子（VEGF）抑制劑、第三代酪氨酸激酶抑制劑（TKI）普納替尼、免疫檢查點(diǎn)抑制劑（ICI）及嵌合抗原受體T細(xì)胞療法（CAR-T）等均可能導(dǎo)致房顫風(fēng)險(xiǎn)增加。

2.2 腫瘤患者房顫的心率和節(jié)律控制基本原則：①遵循普通房顫處理流程，重點(diǎn)關(guān)注房顫用藥與抗腫瘤藥物間的相互作用，包括各藥物對(duì)CYP3A4、CYP2D6和P-糖蛋白系統(tǒng)的影響。②對(duì)于無(wú)癥狀房顫患者：采取心率控制策略。靜息心率目標(biāo)值＜110 次/min；控制心率藥物首選β受體阻滯劑，其中美托洛爾由于藥物相互作用較少而優(yōu)于卡維地洛；非二氫吡啶類鈣通道阻滯劑（CCB）可抑制CYP3A4代謝從而增加抗腫瘤藥物的濃度，應(yīng)謹(jǐn)慎使用；多種抗腫瘤藥物可影響P糖蛋白從而升高地高辛濃度，因此腫瘤患者應(yīng)避免使用地高辛。③對(duì)于有癥狀的房顫患者或因房顫導(dǎo)致心衰惡化的患者：應(yīng)恢復(fù)并維持竇性心律。值得注意的是，抗心律失常藥物（AAD）在腫瘤患者中尚無(wú)專門(mén)研究，且易發(fā)生藥物相互作用，因此該類藥物的使用需要特別謹(jǐn)慎。其中，由于決奈達(dá)隆同時(shí)影響CYP3A4和P糖蛋白，因此腫瘤患者應(yīng)避免使用。腫瘤患者房顫的節(jié)律和心率控制策略如圖1所示。

圖1 腫瘤患者房顫的節(jié)律和心率控制策略

2.3 腫瘤患者合并房顫的抗凝策略腫瘤本身既是血栓形成也是出血的重要危險(xiǎn)因素，因此腫瘤患者的房顫抗凝是臨床上的一大困難與挑戰(zhàn)?；驹瓌t：①充分評(píng)估卒中及出血的風(fēng)險(xiǎn)：CHA2DS2-VASc評(píng)分≥2分的男性患者或≥3分的女性患者，若同時(shí)滿足HAS-BLED評(píng)分≤3分且血小板計(jì)數(shù)＞50 000/μl，在排除絕對(duì)禁忌癥后應(yīng)進(jìn)行抗凝。②抗凝藥物的選擇：首選直接口服抗凝藥（DOAC），其效果在腫瘤患者中優(yōu)于華法林，由于所有DOAC均受糖蛋白系統(tǒng)影響，其中達(dá)比加群受其影響最大，應(yīng)慎用達(dá)比加群，利伐沙班和阿哌沙班還通過(guò)CYP3A4代謝，因此使用時(shí)應(yīng)注意藥物相互作用；低分子肝素在腫瘤患者的房顫抗凝中療效尚不確切。值得注意的是，CHA2DS2-VASc評(píng)分和HAS-BLED評(píng)分并未考慮到腫瘤患者的特殊性，因此需結(jié)合患者的個(gè)體特征選擇抗凝策略。腫瘤患者房顫的抗凝流程如圖2所示。

圖2 腫瘤患者合并房顫的抗凝治療流程圖

3 腫瘤患者的QT間期延長(zhǎng)及室性心律失常

3.1 QT間期延長(zhǎng)QT間期延長(zhǎng)在腫瘤患者中較為常見(jiàn)，總體發(fā)生率約22%，其中使用三氧化二砷后QT間期延長(zhǎng)的發(fā)生率高達(dá)26%～93%。當(dāng)校正的QT間期（QTc）絕對(duì)值＞500 ms或較基線增加＞60 ms時(shí)，發(fā)生惡性心律失常的風(fēng)險(xiǎn)顯著增加。因此，抗腫瘤治療過(guò)程中應(yīng)定期監(jiān)測(cè)QT間期，監(jiān)測(cè)的頻率根據(jù)不同抗腫瘤藥物的作用特點(diǎn)而定，對(duì)于新藥則應(yīng)在第一次使用后和每一次調(diào)整劑量后進(jìn)行監(jiān)測(cè)。雖然臨床常用QTcb公式[QT/(RR)1/2]對(duì)QT間期進(jìn)行校正，但對(duì)于腫瘤患者來(lái)說(shuō)，使用QTcF公式[QT/(RR)1/3]進(jìn)行校正更合適。其次，應(yīng)當(dāng)避免同時(shí)使用多種具有延長(zhǎng)QT間期風(fēng)險(xiǎn)的藥物。若患者發(fā)生了顯著QT間期延長(zhǎng)，首先應(yīng)停用非必需的、影響心室復(fù)極的藥物，盡快糾正電解質(zhì)紊亂（尤其是低鉀低鎂血癥），并應(yīng)注意觀察患者有無(wú)相應(yīng)心臟癥狀或體征。

3.2 室性心律失?；熛嚓P(guān)室性心律失常，如持續(xù)性室性心動(dòng)過(guò)速或室顫等，臨床較少見(jiàn)。其發(fā)生可能機(jī)制包括化療藥物對(duì)心肌的直接作用、繼發(fā)于化療相關(guān)性心肌病等其他心臟毒性或化療相關(guān)QT間期延長(zhǎng)，或同時(shí)合并缺血性心臟病等，電解質(zhì)紊亂可進(jìn)一步促進(jìn)其發(fā)生。據(jù)報(bào)道，蒽環(huán)類藥物及依魯替尼可增加室性心律失常風(fēng)險(xiǎn)。為了預(yù)防室性心律失常的發(fā)生，應(yīng)及時(shí)糾正電解質(zhì)、避免同時(shí)使用具有致心律失常風(fēng)險(xiǎn)的藥物。對(duì)于化療相關(guān)性心肌病的患者，若在充分藥物治療后仍有相應(yīng)癥狀并且左室射血分?jǐn)?shù)（LVEF）＜35%，則應(yīng)植入心律轉(zhuǎn)復(fù)除顫器（ICD）；若患者心電圖的QRS波＞120 ms，可考慮進(jìn)行心臟再同步化治療（CRT）。

4 腫瘤患者的緩慢性心律失常和房室阻滯

化療相關(guān)的緩慢性心律失常往往是良性的，癥狀性心動(dòng)過(guò)緩或高度房室阻滯較少見(jiàn)。據(jù)報(bào)道，使用紫杉醇后非癥狀性竇性心動(dòng)過(guò)緩的發(fā)生率約30%，但嚴(yán)重病例少見(jiàn)；而沙利度胺使用后竇性心動(dòng)過(guò)緩發(fā)生率高達(dá)40%，且部分患者因癥狀嚴(yán)重需起搏器治療；5-氟尿嘧啶使用后癥狀性竇性心動(dòng)過(guò)緩發(fā)生率可達(dá)12%；依魯替尼使用后房室阻滯發(fā)生率約2.3%，其中42%為高度或完全性房室阻滯；用于非小細(xì)胞肺癌治療的間變性淋巴瘤激酶（ALK）抑制劑，如克唑替尼和色瑞替尼等，是較為明確的可導(dǎo)致心動(dòng)過(guò)緩的抗腫瘤藥物，但因癥狀嚴(yán)重需要干預(yù)者少見(jiàn)；值得注意的是，高度房室阻滯可能作為免疫檢查點(diǎn)抑制劑（ICI）相關(guān)心肌炎的首發(fā)臨床表現(xiàn)。為了預(yù)防緩慢性心律失常的發(fā)生，在使用上述化療藥物前，應(yīng)當(dāng)預(yù)防性減少房室阻滯藥物（如β受體阻滯劑等）的劑量。

5 腫瘤患者的自主神經(jīng)功能障礙

與一般人群相比，自主神經(jīng)功能障礙（AD）在腫瘤患者或幸存者中更常見(jiàn)。可表現(xiàn)為靜息心率加快、心率變異性下降及運(yùn)動(dòng)停止1 min后心率恢復(fù)異常等副交感神經(jīng)抑制癥狀，也可表現(xiàn)為血壓變化異常、體位性低血壓和立位暈厥等交感神經(jīng)抑制癥狀。蒽環(huán)類、紫杉醇、長(zhǎng)春生物堿、鉑類、頭頸部放療、造血干細(xì)胞移植（HSCT）等抗腫瘤治療均可能導(dǎo)致AD發(fā)生風(fēng)險(xiǎn)增加。AD不僅通過(guò)各種癥狀影響患者的日常生活，還可能通過(guò)炎癥反應(yīng)、損傷血管內(nèi)皮等機(jī)制導(dǎo)致心血管疾病的發(fā)生風(fēng)險(xiǎn)增加。據(jù)報(bào)道，有氧運(yùn)動(dòng)可逆轉(zhuǎn)乳腺癌及膀胱癌患者的AD；針對(duì)體位性低血壓等癥狀，研究報(bào)道可通過(guò)增加水鹽攝入、抬高下肢或?qū)ζ浼訅?、避免使用血管擴(kuò)張藥物等方法；盡管缺乏相關(guān)證據(jù)，在該類患者中，使用伊伐布雷定治療癥狀性竇性心動(dòng)過(guò)速可作為治療選擇之一。

6 總結(jié)

早期預(yù)防、定期監(jiān)測(cè)、及時(shí)治療、充分考慮患者個(gè)體特征和基礎(chǔ)抗腫瘤用藥是腫瘤患者心律失常管理的重要原則。未來(lái)需進(jìn)一步研究以明確抗腫瘤相關(guān)心律失常的具體機(jī)制，并為實(shí)現(xiàn)最佳治療提供循證醫(yī)學(xué)證據(jù)。