李建波, 耿 煒, 周 濤, 李曉鵬, 張 倩, 李曉蕾

(河北省邯鄲市第一醫(yī)院, 1. 神經(jīng)外三科, 2. 腫瘤內(nèi)二科, 河北 邯鄲, 056004;3. 河北省邯鄲市中心醫(yī)院 神經(jīng)內(nèi)三科, 河北 邯鄲, 056001)

腦出血是指腦實質(zhì)內(nèi)血管破裂引發(fā)的出血，是最致命的腦卒中類型，占腦卒中病例的18.8%～47.6%, 急性期病死率為30.0%～40.0%[1]。研究[2]顯示，腦出血發(fā)病后3 h內(nèi)接受CT掃描, 28.0%～38.0%的患者可出現(xiàn)血腫擴張，并指出腦出血后血腫擴大是導(dǎo)致腦出血患者死亡的主要原因。因此，如何高效識別腦出血后血腫擴大高風(fēng)險的患者成為臨床關(guān)注的熱點。CT掃描中的混雜征是提示血腫擴大高風(fēng)險的有力預(yù)測因素[3]。ATSUMI H等[4]研究指出，斑點征可預(yù)測腦出血血腫擴大風(fēng)險患者預(yù)后不良。梁奕等[5]指出CT“動態(tài)點征”是腦出血患者血腫擴大風(fēng)險的預(yù)測因素。然而，增強CT掃描在部分基層醫(yī)院中的應(yīng)用受到限制，混合征象與偽混合征也不易被基層醫(yī)務(wù)人員識別。計算機斷層血管造影(CTA)是通過向靜脈內(nèi)注射對比劑，當(dāng)含對比劑的血流通過靶器官時，行螺旋CT容積掃描并三維重建血管圖像的血管造影手段。與CT掃描發(fā)現(xiàn)“點征”相比, CTA“滲漏征”具有更高的敏感度和特異度。本研究建立基于CTA特征的預(yù)測模型，評估其預(yù)測腦出血患者血腫擴大風(fēng)險的價值，現(xiàn)報告如下。

1 資料與方法

1.1 一般資料

經(jīng)醫(yī)學(xué)倫理委員會批準(zhǔn)后，選取2016年1月—2019年1月收治的88例腦出血患者為研究對象，其中男46例，女42例; 年齡60～80歲，平均(71.31±6.34)歲。納入標(biāo)準(zhǔn): ① 符合《中國腦出血診治指南(2019)》[6]中有關(guān)腦出血的診斷標(biāo)準(zhǔn)者，并經(jīng)CT檢查確診為腦出血; ② 首次確診為腦出血者; ③ 原發(fā)性腦出血者; ④ 入組前1個月內(nèi)未進(jìn)行抗血小板和抗凝治療者; ⑤ 出血量<30 mL者，且未行手術(shù)干預(yù)治療; ⑥ 簽署知情同意書者。排除標(biāo)準(zhǔn): ① 合并嚴(yán)重的肝、腎等器官功能障礙者; ② 合并腫瘤者; ③ 既往存在腦血管疾病史者，如缺血性腦梗死、出血性腦梗死等; ④ 發(fā)生需手術(shù)治療的并發(fā)癥者，如腦室內(nèi)出血; ⑤拒絕接受CTA檢查者; ⑥ 合并嚴(yán)重出血性疾病或凝血功能障礙者; ⑦ 依從性差，不能配合隨訪者。

1.2 方法

1.2.1 CTA檢測方法: 采用德國西門子公司雙源炫速CT(SIMENS SOMATOM Definition Flash CT), 患者在檢測過程中仰臥，充分暴露頭頸部，啟動掃描檢查，以高壓注射器從肘部注射碘海醇造影劑90 mL, 速率5.0 mL/s。掃描參數(shù)設(shè)置為管電壓120.0 kV, 管電流160.0 mAs, 探測器層厚0.60 mm, 重建層厚0.75 mm, 重建層距0.50 mm, 球管轉(zhuǎn)速0.5 s/rot(rot為旋度)，數(shù)據(jù)采集器128.000 mm×0.625 mm, 螺距比0.90。分析的血管包括雙側(cè)頸內(nèi)動脈和雙側(cè)大腦中動脈 M 1～3段，雙側(cè)大腦前動脈 A1～3段和基底動脈。

1.2.2 圖像處理: 掃描完成后將圖像上傳至CTA西門子工作站(syngo MMWP VE40B)的Dual Energy后處理卡中，采用容積再現(xiàn)(VR)、最大密度投影(MIP)和多平面重組(MPR)等顯示血管。

1.2.3 CTA圖像特征: 血腫的直接征象包括初始血腫體積，血腫的形態(tài)、部位、密度是否均勻，血腫是否破入腦室或蛛網(wǎng)膜下腔; 間接征象在西門子工作站的三維影像卡中觀察，采用冠狀位、矢狀位、軸位觀察血腫內(nèi)及鄰近是否存在斑點征并進(jìn)行評分。斑點征: 血腫位置出現(xiàn)強化灶并滿足位于血腫內(nèi)、密度>120 Hu且與血腫周圍血管未見連續(xù)性。斑點征評分[7]: 斑點征數(shù)量(1分為斑點征1～2個; 2分為斑點征≥3個); 最大軸尺寸(0分為斑點征1～4 mm; 1分為斑點征>4 mm); 最大密度(0分為斑點征120～180 Hu; 1分為斑點征>180 Hu); 總分越高提示患者斑點征越明顯。CTA圖像特征由2名訓(xùn)練有素且經(jīng)驗豐富的醫(yī)生負(fù)責(zé)審閱。當(dāng)2名醫(yī)生的評分存在差異時，由2名醫(yī)生共同討論并確定最終結(jié)果。

1.3 評價指標(biāo)

① 收集患者入院時的一般資料，包括年齡、性別、吸煙史、體質(zhì)量指數(shù)(BMI)、收縮壓(SBP)、舒張壓(DBP)、高血壓病史、糖尿病病史、高脂血癥病史等; ② 檢測患者的凝血功能相關(guān)指標(biāo); ③ 記錄2組患者的主要治療方式; ④ 入院時采用格拉斯哥昏迷量表(GCS)、美國國立衛(wèi)生研究院卒中量表(NIHSS)、腦出血評分量表評估患者入院情況及腦出血分級評分(ICH-GS)。GC評分標(biāo)準(zhǔn)[8]: 通過測量患者睜眼反應(yīng)、肢體運動及語言功能來評估患者神志狀況，總分15分，評分越高提示患者神志狀況越好。NIHSS評分標(biāo)準(zhǔn)[9]: 總分42分，分值越高提示患者神經(jīng)功能障礙越嚴(yán)重。ICH-GS標(biāo)準(zhǔn)[10]: 總分6分，分值越高提示患者腦出血等級越高[8]。

1.4 血腫擴大

根據(jù)CT圖像特征將血腫擴大定義為(V2～V1)≥6 mL或[(V2～V1)/V1]≥33%, V2為CT掃描第2次的血腫體積, V1為CT掃描第1次的血腫體積[11]。

1.5 預(yù)測模型的建立

采用Cox回歸方程分析腦出血血腫擴大風(fēng)險的預(yù)測因子，并構(gòu)建預(yù)測模型。

1.6 統(tǒng)計學(xué)分析

采用SPSS 20.0軟件進(jìn)行數(shù)據(jù)處理，符合正態(tài)分布的計量資料采用均數(shù)±標(biāo)準(zhǔn)差表示，組間比較采用t檢驗; 計數(shù)資料采用[n(%)]表示，組間比較采用卡方檢驗; 多因素分析采用Cox回歸方程; 通過R語言3.6.1版本建立列線圖預(yù)測模型;P<0.05為差異有統(tǒng)計學(xué)意義。

2 結(jié) 果

88例腦出血患者中, 29例出現(xiàn)血腫擴大，設(shè)為擴大組; 59例未出現(xiàn)血腫擴大，設(shè)為未擴大組。2組患者首次CT出血量、血腫密度、血腫形態(tài)、凝血酶原時間(PT)、NIHSS評分、CTA斑點征得分比較，差異有統(tǒng)計學(xué)意義(P<0.05), 見表1。對表1中存在統(tǒng)計學(xué)差異的相關(guān)因素進(jìn)行賦值，見表2。根據(jù)單因素分析結(jié)果，以血腫是否擴大為因變量，Cox分析顯示首次CT出血量(HR=1.384)、血腫密度(HR=3.405)、PT(HR=1.510)、CTA斑點征得分(HR=4.883)是腦出血血腫擴大風(fēng)險的獨立預(yù)測因子，見表3。

表1 2組患者臨床資料比較

表2 相關(guān)變量賦值表

表3 多因素Cox分析結(jié)果

根據(jù)Cox回歸分析結(jié)果及擬合方程h(t,X)=h0(t)exp(β1X1+β2X2+…+βmXm)建立列線圖預(yù)測模型，列線圖模型預(yù)測腦出血血腫擴大風(fēng)險的一致性指數(shù)為0.850(95%CI: 0.758～0.917), 區(qū)分度良好，見圖1。經(jīng)Bootstrap自抽樣方法對驗證集進(jìn)行內(nèi)部驗證，校正曲線顯示列線圖模型預(yù)測可能性絕對誤差為0.042, 一致性良好，見圖2。

圖1 腦出血患者血腫擴大風(fēng)險的預(yù)測列線圖

圖2 腦出血患者血腫擴大風(fēng)險預(yù)測模型的驗證曲線

3 討 論

腦出血是因各種原因引發(fā)腦內(nèi)血管破裂而導(dǎo)致血液在腦實質(zhì)內(nèi)聚集的疾病，腦出血發(fā)病兇險, 30 d病死率為35%～52%, 其中腦出血后血腫擴大是腦出血相關(guān)死亡的主要因素之一[12]。有學(xué)者[13]通過建立預(yù)測模型識別腦出血血腫擴大高風(fēng)險人群。ROMERO J M等[14]研究指出，斑點征是腦出血患者預(yù)后不良高風(fēng)險的重要證據(jù)。腦出血指南[15]也提示，增強CTA斑點征是血腫擴大高風(fēng)險的重要預(yù)測因子。本研究通過建立基于CTA特征的Cox回歸列線圖模型，以期實現(xiàn)腦出血血腫擴大高風(fēng)險患者個體化的預(yù)測。

血腫擴大是導(dǎo)致腦出血患者神經(jīng)功能缺損、腦損傷加重的重要原因，血腫擴大后溶血紅細(xì)胞中的鐵和血紅素會產(chǎn)生高度氧化和細(xì)胞毒性的環(huán)境，損害腦組織。CORDONNIER C等[16]研究指出，凝血障礙是繼發(fā)性腦出血的主要原因; LI Y G等[17]研究發(fā)現(xiàn)，長期使用抗凝藥物治療患者的腦出血風(fēng)險及出血量顯著升高。本研究發(fā)現(xiàn)首次CT出血量(HR=1.384, 95%CI: 1.091～1.757,P=0.007)、血腫密度(HR=3.405, 95%CI: 1.007～11.520,P=0.049)、PT(HR=1.510, 95%CI: 1.103～2.065,P=0.007)是腦出血患者血腫擴大風(fēng)險的預(yù)測因素。首次CT出血量增大提示大腦組織受壓范圍相應(yīng)增大，受壓時間長，可能會破壞腦組織，增高血腫擴大風(fēng)險; PT延長提示纖維蛋白溶解作用增強，抗凝血作用降低，凝血功能受損，患者顱內(nèi)出現(xiàn)陳舊性凝血與出血尚未停止的不凝血共存的血腫密度不一致的狀態(tài); 抗凝血酶被激活，形成不可逆性復(fù)合物，與內(nèi)皮細(xì)胞糖蛋白結(jié)合使凝血酶失活，損傷患者凝血功能; 抗凝血通路被激活后可抑制絲氨酸蛋白酶，調(diào)節(jié)蛋白C受體活性而發(fā)揮抗凝作用，加大腦出血患者的出血量，增高腦出血患者血腫擴大風(fēng)險。KURAMATSU J B等[18]研究也指出, PT降低導(dǎo)致患者出血量增大及血腫密度不一致的狀態(tài)，這將使腦出血患者再次出血風(fēng)險升高2～3倍。因此，凝血功能異常、血腫密度及出血量是腦出血患者血腫擴大的風(fēng)險因子。

本研究還發(fā)現(xiàn)CTA斑點征得分(HR=4.883, 95%CI: 1.547～15.414,P=0.007)是腦出血患者血腫擴大風(fēng)險的預(yù)測因素, CTA斑點征高分患者血腫擴大風(fēng)險較低分患者約高4.8倍。GE C等[19]研究指出，在腦出血患者CTA檢查中，在急性原發(fā)性血腫內(nèi)1～2 mm大小的造影增強灶或CTA上存在高密度物質(zhì)(CTA斑點征)，提示患者出現(xiàn)血腫擴大風(fēng)險增加4倍。HUSSEIN O等[20]指出CTA斑點征得分>2.5分是腦出血患者血腫擴大的強預(yù)測指標(biāo)。腦出血及腦出血后血腫擴張歸咎于生發(fā)基質(zhì)脈管系統(tǒng)的固有脆弱性和腦血流的波動。腦出血后血管損傷，腦血管系統(tǒng)中發(fā)芽基質(zhì)應(yīng)激性地產(chǎn)生血管快速生成作用，大腦由于缺乏周細(xì)胞、纖連蛋白而導(dǎo)致大量未成熟血管生成，導(dǎo)致生發(fā)基質(zhì)脈管系統(tǒng)的脆弱性增加，加之腦血流量的波動會引起脈管系統(tǒng)的破裂或繼發(fā)性破裂，最終導(dǎo)致在CTA檢查過程中造影劑從破裂的血管中滲出而形成CTA斑點征。腦血流也可從破裂處滲出，同時隨著腦血流量的波動性而持續(xù)沖擊破裂處，可加重脈管系統(tǒng)的破裂情況，增高腦出血后腦血腫擴大風(fēng)險。

本研究Cox分析結(jié)果顯示，列線圖模型預(yù)測腦出血患者血腫擴大的一致性指數(shù)為0.850, 區(qū)分度較好，經(jīng)Bootstrap自抽樣方法對驗證集進(jìn)行內(nèi)部驗證，校正曲線顯示列線圖模型預(yù)測可能性絕對誤差為0.042, 一致性良好。此結(jié)果再次證實應(yīng)用首次CT出血量、血腫密度、PT、CTA斑點征建立列線圖預(yù)測模型可用于識別腦出血血腫擴大的高?；颊摺Ｔ谥委熯^程中，臨床醫(yī)生可根據(jù)每例患者首次CT出血量、血腫密度是否一致、PT及CTA斑點征得分建立列線圖預(yù)測模型，計算腦出血患者血腫擴大的具體風(fēng)險值，并對高?；颊哌M(jìn)行早期干預(yù)。本研究的局限性: 首先，本研究僅納入出血量<30 mL的腦出血患者，樣本量相對較小; 其次，僅納入了保守或微創(chuàng)手術(shù)治療的腦出血患者，研究結(jié)果可能存在偏倚，后期需加大樣本量進(jìn)行研究。

綜上所述，首次CT出血量、血腫密度、PT、CTA斑點征得分是腦出血患者血腫擴大的獨立預(yù)測因素，基于此建立的預(yù)測模型能為臨床醫(yī)師識別腦出血血腫擴大高危患者提供指導(dǎo)。