包 榕 陳 碧 王海清 朱潔晨 朱述陽

社區(qū)獲得性肺炎(community-acquired pneumonia,CAP)是世界疾病主要死因之一，導(dǎo)致全世界每年有300萬人死亡，已成為世界各地的醫(yī)療負(fù)擔(dān)[1]。隨著抗生素廣泛使用，多重耐藥菌迅速增多，使醫(yī)生在臨床管理方面面臨巨大挑戰(zhàn)，同時也加重了患者經(jīng)濟負(fù)擔(dān)[2]。免疫力低的人群易感染，病情反應(yīng)差，易耽誤診治，發(fā)現(xiàn)時病情已經(jīng)較重，經(jīng)驗性抗感染治療療效差，使病情難以控制。T淋巴細(xì)胞主要介導(dǎo)細(xì)胞免疫，維持人體正常的免疫功能，在免疫應(yīng)答和抗感染過程中發(fā)揮重要作用，CAP患者的免疫功能狀態(tài)可影響其病情發(fā)展及轉(zhuǎn)歸[3]。有研究表明老年CAP患者T淋巴細(xì)胞亞群分布異常，為CAP預(yù)后提供重要信息[4]。APACHE Ⅱ評分常被用于重癥監(jiān)護病房內(nèi)危重患者病死率預(yù)測的評分系統(tǒng)，較為全面反映患者全身健康狀況，對死亡具有良好的預(yù)測效能[5]。本研究擬通過回顧性分析探討T淋巴細(xì)胞亞群計數(shù)、APACHEⅡ、肺炎嚴(yán)重指數(shù) (pneumonia severity index, PSI)、CURB-65評分系統(tǒng)及各種炎性指標(biāo)對CAP患者預(yù)后的預(yù)測價值比較，為成人CAP患者死亡預(yù)后的判斷提供參考信息。

資料與方法

1.一般資料：回顧性分析2020年1月～2021年8月徐州醫(yī)科大學(xué)附屬醫(yī)院收治入院的CAP患者160例。納入標(biāo)準(zhǔn)：①年齡≥18歲；②根據(jù)2016年《中國成人社區(qū)獲得性肺炎診斷和治療指南》的診斷標(biāo)準(zhǔn)[6]；③此前90天內(nèi)無感染性疾病。排除標(biāo)準(zhǔn)：①合并肺部腫瘤、活動性肺結(jié)核等其他肺部疾病；②因誤吸或其他因素所致的繼發(fā)性肺炎；③合并急性心腦血管疾病、血液系統(tǒng)疾病等；④合并自身免疫性疾病或免疫缺陷等；⑤長期接受抗生素、免疫調(diào)節(jié)劑或激素治療者。本研究通過徐州醫(yī)科大學(xué)附屬醫(yī)院醫(yī)學(xué)倫理學(xué)委員會批準(zhǔn)。

2.分組及臨床資料收集：根據(jù)患者住院結(jié)局及出院后30天預(yù)后情況，分為死亡組25例與存活組135例。收集患者姓名、性別、年齡、住院天數(shù)、既往病史等，詳細(xì)記錄入院時生命體征，入院次日接受T淋巴細(xì)胞亞群計數(shù)、PCT、WBC、NEU%、LC等指標(biāo)檢測；計算APACHEⅡ、CURB-65、PSI等評分結(jié)果。

3.病情嚴(yán)重程度評分：APACHEⅡ評分內(nèi)容包括年齡、急性生理評分和慢性健康評分3個部分,收集患者年齡、基礎(chǔ)疾病、生命體征、實驗室指標(biāo)等資料計算分?jǐn)?shù)，總分為71分[5]。CURB-65評分系統(tǒng)包括以下5項，即意識狀態(tài)、血尿素氮、呼吸頻率、血壓和年齡，每項各1分，總分為5分[7]。PSI評分內(nèi)容包括人口學(xué)特征、基礎(chǔ)疾病、體格檢查及實驗室指標(biāo)，根據(jù)計算的分?jǐn)?shù)分為Ⅰ～Ⅴ級，Ⅰ級無需評分，Ⅱ級是分?jǐn)?shù)≤70分，Ⅲ級是71～90分，Ⅳ級是91～130分，Ⅴ級是分?jǐn)?shù)>130分[8]。

4.統(tǒng)計學(xué)方法：采用SPSS 25.0統(tǒng)計學(xué)軟件對數(shù)據(jù)進行統(tǒng)計分析，不符合正態(tài)分布的計量資料以中位數(shù)(四分位數(shù))[M(Q1,Q3)]表示，組間比較采用秩和檢驗；計數(shù)資料以百分比(%)表示，組間比較采用χ2檢驗或Fisher精確檢驗；采用受試者工作特征(ROC)曲線分析各指標(biāo)對CAP預(yù)后的預(yù)測價值；采用二元Logistic回歸分析CAP患者死亡危險因素。以P<0.05為差異有統(tǒng)計學(xué)意義。

結(jié) 果

1.一般資料：兩組患者性別、吸煙史、心血管疾病、糖尿病、慢性腎衰竭、慢性肺部疾病比較，差異無統(tǒng)計學(xué)意義(P>0.05)。相比存活組，死亡組患者年齡較大、住院時間較長、入住重癥監(jiān)護室(ICU)率較高，APACHEⅡ、PSI分級、CURB-65評分均高于存活組，差異有統(tǒng)計學(xué)意義(P<0.05)，詳見表1。

表1 CAP存活組與死亡組患者一般資料的比較[n(%),M(Q1,Q3)]

2.臨床指標(biāo)：死亡組CD4+、CD8+、CD3+T淋巴細(xì)胞計數(shù)及LC明顯低于存活組，差異有統(tǒng)計學(xué)意義(P<0.05)。死亡組PCT、WBC、NEU%明顯高于存活組，差異有統(tǒng)計學(xué)意義(P<0.05)，詳見表2。

表2 CAP存活組與死亡組患者臨床指標(biāo)的比較[M(Q1,Q3)]

3.各指標(biāo)對CAP患者死亡預(yù)后的預(yù)測價值分析：APACHEⅡ、PSI、CURB-65評分預(yù)測預(yù)后的ROC曲線下面積(AUC)最大，CD4+、CD8+、CD3+T淋巴細(xì)胞計數(shù)與LC相近，炎性指標(biāo)PCT、WBC、NEU%曲線下面積最小，詳見表3，圖1～圖3。

表3 各指標(biāo)對CAP患者死亡預(yù)后的預(yù)測價值分析

圖1 CD4+、CD8+、CD3+T淋巴細(xì)胞計數(shù)預(yù)測成人CAP預(yù)后的ROC曲線

4.Logistic回歸分析：將年齡、APACHEⅡ、CD4+T淋巴細(xì)胞計數(shù)、WBC、PCT、NEU%納入二元Logistic回歸分析，結(jié)果顯示CD4+T淋巴細(xì)胞計數(shù)、APACHEⅡ、WBC為成人CAP患者死亡的獨立危險因素，詳見表4。

表4 CAP患者死亡危險因素的Logistic回歸分析

圖2 APACHEⅡ、PSI評分分級、CURB-65評分預(yù)測成人CAP預(yù)后的ROC曲線

圖3 白細(xì)胞計數(shù)、中性粒細(xì)胞百分比、淋巴細(xì)胞計數(shù)、降鈣素原預(yù)測成人CAP預(yù)后的ROC曲線

討 論

T 淋巴細(xì)胞，簡稱 T 細(xì)胞，分布于外周血及外周淋巴組織，是人體重要的免疫細(xì)胞。CD4+、CD8+T淋巴細(xì)胞亞群是其主要亞群[9]。CD4+T細(xì)胞主要分化為輔助性T細(xì)胞，識別外源性抗原短肽，如細(xì)菌、毒素等，活化后分泌白細(xì)胞介素2、γ干擾素等細(xì)胞因子，既可刺激B細(xì)胞產(chǎn)生抗體，輔助體液免疫過程順利進行，也可輔助CD8+T細(xì)胞分化及增殖。CD8+T細(xì)胞主要分化為細(xì)胞毒性T細(xì)胞，識別內(nèi)源性抗原短肽，如病毒蛋白等，通過毒性作用，殺傷靶細(xì)胞及消滅病原體，從而發(fā)揮抗感染作用[10]。因此CAP患者在病原體入侵時開啟細(xì)胞免疫應(yīng)答，T 細(xì)胞數(shù)目發(fā)生變化，監(jiān)測T淋巴細(xì)胞亞群計數(shù)可反映CAP患者細(xì)胞免疫功能變化。

大約1/3的嚴(yán)重CAP患者出現(xiàn)膿毒癥，膿毒癥也是CAP患者短期內(nèi)導(dǎo)致死亡的主要并發(fā)癥之一[11]。

淋巴細(xì)胞凋亡初期所致的免疫抑制是膿毒癥發(fā)生的關(guān)鍵機制之一，免疫功能紊亂、清除病原體能力降低，最終導(dǎo)致不良結(jié)局[12]。本研究中與生存組比較，死亡組CD4+、CD8+、CD3+T淋巴細(xì)胞計數(shù)明顯降低，考慮為CAP發(fā)生時，病原體刺激CD4+T細(xì)胞增殖、分化，當(dāng)發(fā)展至嚴(yán)重階段時，因長期暴露于抗原刺激和促炎環(huán)境中，記憶細(xì)胞受到嚴(yán)重?fù)p害，出現(xiàn)T細(xì)胞衰竭，導(dǎo)致CD4+T細(xì)胞數(shù)目不足，CD8+T細(xì)胞不能被激活、活化而細(xì)胞數(shù)隨之減少，T細(xì)胞總數(shù)減少，不能有效殺傷靶細(xì)胞及病原體。細(xì)胞免疫消除病原體的能力減弱，血流豐富的肺中大量潛伏的細(xì)菌不斷增生和聚集，隨著免疫力的降低，使細(xì)菌有更強大的能力侵襲免疫系統(tǒng)，故T淋巴細(xì)胞明顯減低時預(yù)示CAP患者預(yù)后不良，CD4+T細(xì)胞計數(shù)為CAP患者死亡的獨立危險因素，提示T細(xì)胞耗竭、細(xì)胞免疫功能明顯減低與CAP患者死亡密切相關(guān)[13]。采用CD4+、CD8+、CD3+T淋巴細(xì)胞計數(shù)預(yù)測CAP患者的預(yù)后，計算ROC曲線下面積AUC分別為0.779、0.736和0.784，其臨界值分別為414個/微升、314個/微升、754個/微升，結(jié)果顯示T淋巴細(xì)胞亞群計數(shù)具有良好的預(yù)測效能。

APACHEⅡ、PSI、CURB-65評分量表是肺炎嚴(yán)重程度及死亡預(yù)后良好的評分工具，APACHEⅡ評分使用生命體征、臨床指標(biāo)、基礎(chǔ)疾病等資料計算評分，較為全面地評估患者健康狀況[14]。PSI和CURB-65評分使用患者人口學(xué)特征和臨床指標(biāo)等來預(yù)測30天死亡結(jié)局，是針對免疫功能正常的CAP患者的預(yù)后模型[15]。本研究中死亡組APACHEⅡ、PSI、CURB-65評分均明顯高于存活組，在評估CAP患者預(yù)后中均表現(xiàn)出良好的預(yù)測價值，其ROC曲線下面積AUC分別為0.886、0.869和0.850，其臨界值分別為14.5分、3.5分、1.5分。APACHEⅡ在本研究中預(yù)測CAP預(yù)后價值表現(xiàn)良好，當(dāng)其評分≥14.5分時，敏感度為80.0%，特異性為85.2%，預(yù)測效能與PSI相近，既往研究中APACHEⅡ預(yù)測CAP預(yù)后AUC面積為0.819～0.889，臨界值11～21分，有研究其臨界值高達21分考慮其研究對象為老年CAP患者，年齡較大，病情較重[16]。Kim等[17]研究發(fā)現(xiàn)，APACHEⅡ?qū)AP預(yù)后AUC面積為0.85，最佳截斷值為14分，與本研究結(jié)果相近。多因素分析APACHEⅡ是CAP死亡結(jié)局的獨立危險因素，OR值為1.218，95% CI：1.087～1.364，即APACHEⅡ評分每增加1分，CAP患者死亡風(fēng)險增加1.218倍，此結(jié)果與王健珍等[18]的研究結(jié)果十分吻合。仍需多中心大樣本容量進一步深入研究APACHEⅡ?qū)AP患者預(yù)后的臨床價值。

PCT、WBC、NEU%、LC是臨床常見且易獲得的感染指標(biāo)，已被廣泛用于臨床研究，對CAP的診斷、評估病情及預(yù)后有一定臨床價值[19, 20]。研究發(fā)現(xiàn)，與存活組比較，死亡組PCT、WBC、NEU%明顯高于存活組，LC低于存活組。PCT、WBC、NEU%、LC評估CAP患者預(yù)后的ROC曲線下面積AUC分別為0.691、0.703、0.735和0.802，PCT、WBC、NEU%的預(yù)測價值低于3項評分系統(tǒng)及T淋巴細(xì)胞亞群計數(shù)，LC與T淋巴細(xì)胞亞群計數(shù)相近，有研究表明CAP患者細(xì)胞免疫功能降低，可通過外周血淋巴細(xì)胞計數(shù)估算T淋巴細(xì)胞絕對計數(shù)，間接表明兩者預(yù)測CAP預(yù)后價值相仿[21]。白細(xì)胞計數(shù)越高提示肺部感染程度越重，CAP患者死亡風(fēng)險越高。

綜上所述，單一采用炎性指標(biāo)對于評估CAP患者短期預(yù)后稍微欠妥，T淋巴細(xì)胞亞群計數(shù)較感染指標(biāo)略有優(yōu)勢，雖低于3項評分預(yù)測價值，但因評分系統(tǒng)需獲取多項因素進行計算，應(yīng)用過程較為繁瑣，T淋巴細(xì)胞亞群計數(shù)檢測簡單且易操作，現(xiàn)今臨床中對于感染、腫瘤等疾病輔以免疫治療應(yīng)用廣泛，成為頗具前景的研究方向，如已有研究證明在小鼠鼻內(nèi)接種納米粒子疫苗，可以通過CD4T+細(xì)胞在肺中建立長期免疫，以提供保護性免疫，且可通過檢測T淋巴細(xì)胞為監(jiān)測免疫功能變化提供重要參考信息，T淋巴細(xì)胞臨床應(yīng)用較高，值得廣泛推廣應(yīng)用[22]。

綜上所述，CAP患者預(yù)后與細(xì)胞免疫變化及全身健康狀況密切相關(guān)，對CAP 患者進行細(xì)胞免疫功能監(jiān)測及全身健康狀況的評估，能為CAP患者短期預(yù)后提供重要的參考價值。