陳杉杉 劉 洋 王藝樺 陳 穎 李鑫淼 張樹華

隨著慢性乙型肝炎(chronic hepatitis B,CHB)病程進(jìn)展，最終會(huì)發(fā)展為肝硬化、肝衰竭甚至肝細(xì)胞癌[1]。目前，臨床上尚無根治肝硬化的方法，主要目的是延緩病程進(jìn)展，因此，早發(fā)現(xiàn)、早診斷肝硬化對改善患者預(yù)后非常關(guān)鍵[2]。肝臟穿刺活檢雖為臨床診斷肝硬化的金標(biāo)準(zhǔn)[3]。但其為有創(chuàng)性操作，部分患者不容易接受，且不宜重復(fù)檢測，不適用于對慢性肝炎病情的長期隨訪觀察。近年來，無創(chuàng)性評估肝纖維化手段包括超聲剪切波彈性成像技術(shù)測量脾臟、肝臟彈性以及肝纖維化血清學(xué)模型等。本研究旨在分析脾臟、肝臟彈性模量及肝纖維化血清學(xué)模型FIB-4與肝硬化的相關(guān)性以及各指標(biāo)單獨(dú)及聯(lián)合對肝硬化的診斷價(jià)值。有利于對慢性乙肝患者病變程度監(jiān)測觀察，為臨床診斷慢性乙肝肝硬化提供重要參考。

資料與方法

1.一般資料:選取2020年10月～2021年8月華北理工大學(xué)附屬醫(yī)院臨床診斷為慢性乙型肝炎及肝硬化患者共107例，其中慢性肝炎患者52例，肝硬化患者55例，收集性別、年齡、體重指數(shù)等一般資料。納入標(biāo)準(zhǔn)：①臨床診斷為CHB患者，診斷符合2019版慢性乙型肝炎防治指南[4]；②肝功能及血常規(guī)資料完整者。排除標(biāo)準(zhǔn)：①肝硬化失代償患者；②合并肝臟及脾臟原發(fā)病的患者；③脾梗死或脾臟切除術(shù)后的患者；④脾臟較小無法進(jìn)行脾臟彈性成像患者；⑤器官、骨髓移植術(shù)后等。

2.超聲檢查:檢查設(shè)備為聲科Aixplorer超聲診斷儀，探頭SL6-1，檢查前要求患者空腹6～8h，檢查操作前囑患者靜息10min，取仰臥位及側(cè)臥位檢查，分別測量肝臟彈性值及脾臟彈性值。進(jìn)行彈性成像時(shí)，囑患者平靜呼吸時(shí)輕輕屏住呼吸約3～5s，感興趣區(qū)應(yīng)避開大血管等管道結(jié)構(gòu)，測量取樣框內(nèi)楊氏模量的標(biāo)準(zhǔn)差(ESD)應(yīng)≤1.75kPa，每項(xiàng)指標(biāo)測定3次，取中位數(shù)，測量項(xiàng)目包括肝臟楊氏模量、脾臟楊氏模量(圖1)。

圖1 超聲彈性模量測定A.脾臟楊氏模量;B.肝臟楊氏模量

3.肝纖維化參數(shù)模型:收集超聲檢查1周內(nèi)的肝功能及血常規(guī)化驗(yàn)結(jié)果，按照文獻(xiàn)[4,5]所給公式計(jì)算：肝纖維化4因子指數(shù)：FIB-4=年齡×AST/PLT(×109/L)×ALT1/2。

結(jié) 果

1.兩組患者一般資料比較:肝炎組及肝硬化組性別、體重指數(shù)比較，差異無統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P>0.05)，肝硬化組患者平均年齡高于肝炎組，差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P<0.05，表1)。

表1 兩組患者一般資料比較

2.兩組患者間脾臟彈性模量、肝臟彈性模量及FIB-4比較:肝硬化組脾臟、肝臟彈性模量、肝纖維化血清學(xué)模型FIB-4均高于肝炎組，差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P<0.05，表2)。

表2 兩組患者間脾臟彈性模量、肝臟彈性模量及FIB-4比較

3.脾臟彈性模量、肝臟彈性模量、FIB-4指數(shù)與乙肝肝硬化之間相關(guān)性分析:通過Spearman相關(guān)性分析得出脾臟、肝臟彈性模量，F(xiàn)IB-4與乙肝肝硬化之間存在相關(guān)性(P<0.05)，均與乙肝肝硬化呈正相關(guān)，其中肝臟彈性模量與肝硬化的相關(guān)系數(shù)最高(表3)。

表3 脾臟彈性模量、肝臟彈性模量、FIB-4與乙肝肝硬化相關(guān)性分析

4.測量指標(biāo)單獨(dú)及聯(lián)合診斷肝硬化的ROC曲線:以臨床診斷為參考標(biāo)準(zhǔn)，構(gòu)建脾臟彈性模量、肝臟彈性模量、FIB-4指數(shù)的ROC曲線。脾臟彈性模量、肝臟彈性模量、FIB-4診斷肝硬化曲線下面積分別為0.89、0.94、0.87。應(yīng)用二元Logistic回歸建立脾臟彈性模量與肝臟彈性模量的聯(lián)合因子1：-10.979+0.153×脾臟彈性模量+0.685×肝臟彈性模量；脾臟臟彈性模量與FIB-4的聯(lián)合因子2：-10.205+0.281×脾臟彈性模量+1.298×FIB-4；肝臟彈性模量與FIB-4的聯(lián)合因子3：-9.981+0.718×肝臟彈性模量+0.953×FIB-4，構(gòu)建上述聯(lián)合因子的ROC曲線，結(jié)果顯示曲線下面積分別為0.95、0.93和0.96，大于單一診斷結(jié)果，且敏感度、特異性均較高(表4，圖2、圖3)。

討 論

肝硬化是臨床上常見的慢性進(jìn)行性肝病，是導(dǎo)致患者肝癌發(fā)生的重要危險(xiǎn)因素，對慢性乙肝患者來說，肝硬化期是值得關(guān)注的重要節(jié)點(diǎn)，是臨床進(jìn)行肝細(xì)胞癌監(jiān)測的重要依據(jù)[6]。近年來，超聲彈性成像技術(shù)及肝纖維化血清模型對肝纖維化病變程度進(jìn)行無創(chuàng)評估，減少肝臟穿刺活檢有創(chuàng)操作，既簡便又安全、可靠，這對指導(dǎo)臨床決策至關(guān)重要。

表4 測量指標(biāo)單獨(dú)及聯(lián)合診斷肝硬化的ROC曲線分析

圖2 單一指標(biāo)診斷肝硬化ROC曲線

圖3 聯(lián)合指標(biāo)診斷肝硬化ROC曲線

目前，剪切波彈性成像技術(shù)檢測肝臟硬度已經(jīng)應(yīng)用于慢性肝炎患者肝纖維化評估診斷，肝臟彈性值在乙型肝炎肝纖維化的非侵入分期方面具有突出價(jià)值[7]。但在實(shí)際臨床工作發(fā)現(xiàn)當(dāng)肝炎處于活動(dòng)期，肝功能異常，或膽汁淤積時(shí)，肝臟彈性值會(huì)受影響而偏高[8,9]。有研究指出脾臟彈性值與肝臟脂肪變性和壞死性炎癥無關(guān)[10]。熊煙綾等[11]研究發(fā)現(xiàn)脾臟在預(yù)測肝硬化食管胃底靜脈曲張方面具有廣闊應(yīng)用前景。當(dāng)發(fā)生肝硬化門脈高壓時(shí)，血液瘀滯，脾臟組織被動(dòng)充血，脾臟增大，竇腔擴(kuò)張，長時(shí)間慢性刺激下，竇狀隙間充質(zhì)細(xì)胞及竇周壁膠原纖維沉積，致使脾臟硬度增加[12]。

本研究顯示，脾臟彈性模量及肝臟彈性模量與肝硬化之間呈正相關(guān)(P<0.05)。以臨床診斷為參考標(biāo)準(zhǔn)，構(gòu)建脾臟、肝臟彈性模量診斷肝硬化的ROC曲線，結(jié)果顯示脾臟彈性模量、肝臟彈性模量診斷肝硬化的曲線下面積分別為0.89、0.94，當(dāng)約登指數(shù)最大時(shí)，脾臟彈性模量、肝臟彈性模量診斷肝硬化的臨界值分別為27.35kPa、10.50kPa，其敏感度及特異性分別為72%、90%；89%、84%。脾臟、肝臟彈性模量值對診斷慢性乙肝肝硬化均有一定價(jià)值，這與文獻(xiàn)[9,13]的研究結(jié)果一致。本研究顯示肝臟診斷效能較脾臟高，但當(dāng)肝臟彈性值受炎癥影響不能確定是否為肝硬化時(shí)，可根據(jù)脾臟彈性值間接反映肝硬化情況，且其特異性較肝臟彈性值高，可減少誤診。

近年來，肝纖維化血清模型作為一種無創(chuàng)評估手段在臨床廣泛應(yīng)用，ALT、AST水平在一定程度上反映肝臟的損傷程度。門脈高壓脾臟腫大時(shí)，90%的血小板瘀滯在脾臟，導(dǎo)致循環(huán)血液中的血小板減少[14]。與上述檢驗(yàn)項(xiàng)目相關(guān)的FIB-4指數(shù)是我國推薦使用的評估肝纖維化重要方法[4]。本研究發(fā)現(xiàn)，F(xiàn)IB-4指數(shù)與肝硬化之間呈正相關(guān)(P<0.05)。以臨床診斷為參考標(biāo)準(zhǔn)，構(gòu)建FIB-4指數(shù)診斷肝硬化的ROC曲線，曲線下面積大于0.70，診斷效能較高。當(dāng)約登指數(shù)最大時(shí)，F(xiàn)IB-4指數(shù)診斷肝硬化的臨界值為2.07，敏感度及特異性為89%、76%。有研究表明，F(xiàn)IB-4對慢性乙肝肝硬化具有較好的診斷價(jià)值，這與本研究結(jié)果類似[15～17]。

本研究以臨床診斷為參考標(biāo)準(zhǔn)，應(yīng)用二元Logistic回歸建立脾臟彈性模量與肝臟彈性模量的聯(lián)合因子1，脾臟彈性模量與FIB-4的聯(lián)合因子2，肝臟彈性模量與FIB-4的聯(lián)合因子3，構(gòu)建上述聯(lián)合因子的ROC曲線，結(jié)果顯示曲線下面積分別為0.95、0.93和0.96，大于單一診斷結(jié)果，且敏感度、特異性均較高，分別為78%、98%；85%、90%；92%、88%。結(jié)果顯示聯(lián)合指標(biāo)效能大于單一指標(biāo)，脾臟與肝臟彈性模量聯(lián)合診斷的特異性較高，可減少誤診，肝臟彈性模量與FIB-4聯(lián)合診斷的敏感度較高，可減少漏診。因此在臨床工作中推薦使用聯(lián)合指標(biāo)診斷肝硬化，對肝硬化患者進(jìn)行早期干預(yù)措施，以延緩病情發(fā)展，提高患者的生存質(zhì)量。

綜上所述，脾臟、肝臟彈性模量值及FIB-4指數(shù)對肝硬化的診斷效能均較高，聯(lián)合診斷效果大于單一診斷。臨床工作中，綜合分析脾臟、肝臟彈性模量及FIB-4指數(shù)特征性改變對慢性乙肝肝硬化進(jìn)行早期診斷，為臨床診療提供重要參考依據(jù)，對疾病的監(jiān)測及治療具有重要意義。