馬崇皓 張 妙 李懷亮 張林忠

麻醉后寒戰(zhàn)(post-anesthesia shivering, PAS)是麻醉后的常見并發(fā)癥，當(dāng)機體體溫降低到一定閾值以下時，為了提高機體的產(chǎn)熱量，從而產(chǎn)生身體肌肉不自主收縮，是機體的一種保護(hù)性反射。據(jù)統(tǒng)計，PAS的發(fā)生率高達(dá)34%[1]。PAS的發(fā)生可對機體產(chǎn)生包括增加氧耗量、牽拉傷口致延遲愈合、升高顱內(nèi)壓在內(nèi)的多種不良反應(yīng)，對患者的術(shù)后生理恢復(fù)及心理健康造成影響。目前臨床可使用哌替啶、曲馬多等用于預(yù)防及治療PAS，但因其惡心、嘔吐等不良反應(yīng)使其并未廣泛應(yīng)用[2, 3]。近年來阿片受體激動-拮抗劑布托啡因良好的鎮(zhèn)靜、鎮(zhèn)痛作用及不產(chǎn)生純阿片受體激動劑的呼吸抑制等不良反應(yīng)而廣泛應(yīng)用于臨床。研究發(fā)現(xiàn)布托啡諾同樣可以預(yù)防PAS的發(fā)生，但相關(guān)研究較少且安全性有待進(jìn)一步評估，因此對布托啡諾預(yù)防PAS的發(fā)生進(jìn)行Meta分析，全面評估其有效性和安全性[4]。

資料與方法

1.文獻(xiàn)檢索:計算機檢索CNKI、WanFang、VIP、PubMed、Cochrane Library、Embase等數(shù)據(jù)庫。中文檢索詞包括麻醉/全麻、寒戰(zhàn)/寒顫/顫抖、布托啡諾。英文檢索關(guān)鍵詞包括anesthesia、shivering、butorphano。運用關(guān)鍵詞與主題詞相結(jié)合的方法，檢索時間為建庫至2021年8月14日。

2.文獻(xiàn)納入與排除標(biāo)準(zhǔn):(1)納入標(biāo)準(zhǔn)：①關(guān)于布托啡諾預(yù)防PAS的隨機對照實驗(randomized controlledtrials,RCT)，對照組中至少包含0.9%氯化鈉注射液、芬太尼、曲馬多、哌替啶中的一個或多個；②研究對象年齡≥18周歲；③對寒戰(zhàn)的發(fā)生具有明確的診斷標(biāo)準(zhǔn)或分級。排除標(biāo)準(zhǔn)：①重復(fù)發(fā)表的文獻(xiàn)；②無法獲取全文或詳細(xì)數(shù)據(jù)的文獻(xiàn)；③文獻(xiàn)類型為綜述、病例報告或會議報告的文獻(xiàn)。

3.文獻(xiàn)篩選與質(zhì)量評價：由兩名研究員獨立進(jìn)行文獻(xiàn)檢索，并采用Cochrane系統(tǒng)評價手冊進(jìn)行文獻(xiàn)質(zhì)量評價。包括隨機方法、分配隱藏、雙盲設(shè)計、結(jié)果盲法、病例脫落、選擇報告及其他偏倚情況共7項，對納入文獻(xiàn)質(zhì)量進(jìn)行評估。當(dāng)兩名研究員出現(xiàn)不同意見時，交由第3名研究員進(jìn)行評定。

4.數(shù)據(jù)提取：提取包括文獻(xiàn)作者、發(fā)表年份、受試者國籍、實驗對照設(shè)計、寒戰(zhàn)分級標(biāo)準(zhǔn)、受試者一般狀況、樣本量、麻醉方式、手術(shù)類型、結(jié)局指標(biāo)在內(nèi)的數(shù)據(jù)并制作表格。

5.統(tǒng)計學(xué)方法：采用RevMan5.4軟件對數(shù)據(jù)進(jìn)行Meta分析根據(jù)不同對照組和不同麻醉方式進(jìn)行亞組分析。計數(shù)資料采用相對危險度(relative risk,RR)表示，各研究的效應(yīng)量均采用95%置信區(qū)間(confidence interval,CI)表示。當(dāng)各研究間無統(tǒng)計學(xué)異質(zhì)性時(P≥0.10,I2≤50%)，采用固定效應(yīng)模型進(jìn)行分析；當(dāng)各研究間存在統(tǒng)計學(xué)異質(zhì)性時(P<0.10,I2>50%)，采用隨機效應(yīng)模型進(jìn)行分析；若采用隨機效應(yīng)模型仍存在統(tǒng)計學(xué)異質(zhì)性則采用敏感度分析。以P<0.05為差異有統(tǒng)計學(xué)意義。

結(jié) 果

1.文獻(xiàn)檢索結(jié)果:共檢索到501篇文獻(xiàn)，其中中文文獻(xiàn)355篇，英文文獻(xiàn)146篇。通過閱讀，排除不符合納入標(biāo)準(zhǔn)文獻(xiàn)486篇，最終納入15篇，其中中文文獻(xiàn)13篇，英文文獻(xiàn)2篇。文獻(xiàn)篩選流程詳見圖1。

圖1 文獻(xiàn)篩選流程及結(jié)果

2.納入文獻(xiàn)基本特征：本研究共納入15篇RCT文獻(xiàn)[4～18]，共計布托啡諾組619例，對照組1006例(0.9%NaCl注射液442例，曲馬多114例，芬太尼150例，哌替啶175例，其他91例)，每篇文獻(xiàn)按照麻醉前給予不同藥物預(yù)防PAS分為布托啡諾組和對照組。全身麻醉(以下簡稱全麻)320例，蛛網(wǎng)膜下腔麻醉(以下簡稱腰麻)90例，硬膜外麻醉(以下簡稱硬膜外)380例，腰硬聯(lián)合麻醉(以下簡稱腰硬聯(lián)合)680例，賀顯建等[5]未規(guī)定具體麻醉方式120例。使用DeWitte寒戰(zhàn)分級文獻(xiàn)4篇[10, 12, 16, 17]，使用Wrench寒戰(zhàn)分級文獻(xiàn)4篇[7, 8, 14, 15]，其余文獻(xiàn)均使用其他寒戰(zhàn)分級并描述具體分級標(biāo)準(zhǔn)。納入本研究的15篇文獻(xiàn)基本情況詳見表1。

表1 納入本研究的15篇文獻(xiàn)基本情況

3.偏倚風(fēng)險評估：納入的15篇RCT研究中，除尹恒等[14]的文獻(xiàn)外均報告了隨機序列，但僅其中3篇[6, 13, 18]報告了具體措施，即完全隨機序列。僅Rai等[18]的文獻(xiàn)報告了分配隱藏。兩篇[4, 18]國外文獻(xiàn)均報告了雙盲設(shè)計，國內(nèi)文獻(xiàn)均未報告盲法設(shè)計[5～17]。Cochrane系統(tǒng)評價手冊文獻(xiàn)質(zhì)量評價結(jié)果詳見圖2。

圖2 文獻(xiàn)質(zhì)量評價

4.主要結(jié)局：由于各文獻(xiàn)對寒戰(zhàn)分級及用藥時機不同，故僅將PAS作為主要結(jié)局指標(biāo)。根據(jù)不同對照組及不同麻醉方式進(jìn)行亞組分析。

5.不同對照組亞組分析：12篇[5～12,15～18]文獻(xiàn)進(jìn)行了布托啡諾與0.9%氯化鈉注射液比較，布托啡諾組PAS發(fā)生率明顯低于0.9%氯化鈉注射液組(RR=0.18,95% CI：0.13～0.25，P<0.001)；3篇[4,5,13]文獻(xiàn)進(jìn)行了布托啡諾與芬太尼比較，布托啡諾組PAS發(fā)生率明顯低于芬太尼組(RR=0.32,95% CI：0.16～0.63，P=0.001)；5篇[6,10,12,14,15]文獻(xiàn)進(jìn)行了布托啡諾與哌替啶比較，布托啡諾組PAS發(fā)生率明顯低于哌替啶組(RR=0.71,95% CI：0.52～0.97，P=0.030)；3篇文獻(xiàn)進(jìn)行了布托啡諾與曲馬多比較，布托啡諾組PAS發(fā)生率與曲馬多組比較，差異無統(tǒng)計學(xué)意義(RR=0.60,95% CI：0.23～1.60，P=0.310)。以上各亞組研究間的異質(zhì)性較低(I2分別為5%、0、0、0)，故均采用固定效應(yīng)模型進(jìn)行分析，詳見圖3。

圖3 不同對照組亞組寒戰(zhàn)森林圖

6.不同麻醉方式亞組分析：共有2篇[16,18]文獻(xiàn)在全身麻醉下進(jìn)行布托啡諾與0.9%氯化鈉注射液比較，布托啡諾組PAS發(fā)生率明顯低于0.9%氯化鈉注射液組(RR=0.21,95% CI：0.11～0.40，P<0.001)；共有7篇[6～8, 10, 11, 14, 15]文獻(xiàn)在腰硬聯(lián)合麻醉下進(jìn)行布托啡諾與0.9%氯化鈉注射液比較，布托啡諾組PAS發(fā)生率明顯低于0.9%氯化鈉注射液組(RR=0.23,95% CI：0.09～0.57，P=0.001)；共有3篇[9,12,17]文獻(xiàn)在硬膜外麻醉下進(jìn)行布托啡諾與0.9%氯化鈉注射液比較，布托啡諾組PAS發(fā)生率明顯低于0.9%氯化鈉注射液組(RR=0.12,95% CI：0.05～0.34，P<0.001)。由于異質(zhì)性較大(I2分別為79%、85%、18%)故采用隨機效應(yīng)模型進(jìn)行分析。僅有1篇[18]文獻(xiàn)在腰麻下進(jìn)行布托啡諾與0.9%氯化鈉注射液比較，故排除腰麻亞組。3組合并后，無論何種麻醉方式布托啡諾組PAS發(fā)生率明顯低于0.9%氯化鈉注射液組(RR=0.25,95% CI：0.19～0.32，P<0.001)，詳見圖4。

圖4 不同麻醉方式亞組寒戰(zhàn)森林圖

7.次要結(jié)局：共有7篇[6, 7, 9, 10, 12, 15, 17]文獻(xiàn)對布托啡諾與0.9%氯化鈉注射液惡心、嘔吐發(fā)生率進(jìn)行比較，布托啡諾組與0.9%氯化鈉注射液組惡心、嘔吐發(fā)生率比較，差異無統(tǒng)計學(xué)意義(RR=0.89,95% CI：0.47～1.69，P=0.720)； 共有4篇[6, 10, 12, 15]文獻(xiàn)對布托啡諾與哌替啶惡心、嘔吐發(fā)生率進(jìn)行比較，布托啡諾組惡心、嘔吐發(fā)生率明顯低于哌替啶組(RR=0.09,95%CI：0.03～0.24，P<0.001)；共有3篇[8,11,16]文獻(xiàn)對布托啡諾與曲馬多惡心、嘔吐發(fā)生率進(jìn)行比較，布托啡諾組惡心、嘔吐發(fā)生率明顯低于曲馬多組(RR=0.23,95%CI：0.11～0.51，P<0.001)。以上各亞組研究間的異質(zhì)性較低(I2均為0)，故均采用固定效應(yīng)模型進(jìn)行分析，詳見圖5。

共有5篇[6,7,10,12,17]文獻(xiàn)對布托啡諾與0.9%氯化鈉注射液嗜睡發(fā)生率進(jìn)行比較，布托啡諾組嗜睡發(fā)生率明顯高于0.9%氯化鈉注射液組(RR=31.94,95% CI：9.03～113.04，P<0.001)；共有3篇[6,10,12]文獻(xiàn)對布托啡諾與哌替啶嗜睡發(fā)生率進(jìn)行比較，布托啡諾組與哌替啶組嗜睡發(fā)生率比較，差異無統(tǒng)計學(xué)意義(RR=2.38,95% CI：0.78～7.19，P=0.130)；共有3篇[8, 11, 16]文獻(xiàn)對布托啡諾與曲馬多嗜睡發(fā)生率進(jìn)行比較，布托啡諾組與曲馬多組嗜睡發(fā)生率比較，差異無統(tǒng)計學(xué)意義(RR=0.84,95% CI：0.45～1.57，P=0.590)。由于異質(zhì)性較大(I2分別為0、90%、0)故采用隨機效應(yīng)模型進(jìn)行分析，詳見圖6。

圖5 不同對照組惡心、嘔吐森林圖

圖6 不同對照組嗜睡森林圖

共有5篇[6,7,10,12,17]文獻(xiàn)文獻(xiàn)對布托啡諾與0.9%氯化鈉注射液呼吸抑制發(fā)生率進(jìn)行比較，布托啡諾組與0.9%氯化鈉注射液組呼吸抑制發(fā)生率比較，差異無統(tǒng)計學(xué)意義(RR=5.00,95%CI：0.61～41.26，P=0.130)。本組異質(zhì)性較低(I2=0%)，故均采用固定效應(yīng)模型進(jìn)行分析，詳見圖7。

圖7 布托啡諾與0.9%氯化鈉注射液呼吸抑制森林圖

8.發(fā)表偏倚：發(fā)表偏倚分析選用0.9%氯化鈉注射液與布托啡諾預(yù)防寒戰(zhàn)發(fā)生比較。漏斗圖左右對稱性尚可，但有一項研究落入斜線外，提示存在偏倚，詳見圖8。

圖8 發(fā)表偏倚漏斗圖

討 論

PAS的發(fā)生機制尚不明確，目前主要可以歸因于兩種因素，即溫度和疼痛。當(dāng)因麻醉或其他原因?qū)е聶C體體溫下降時，交感神經(jīng)產(chǎn)生抑制，外周室溫度迅速下降，為維持正常生命活動，血流豐富的中央室熱量迅速向外周分布，使得前者溫度降低進(jìn)而刺激溫度感受器產(chǎn)生寒戰(zhàn)。而麻醉后傷口疼痛、炎性介質(zhì)的釋放及使用的某些藥物則會導(dǎo)致痛覺過敏的產(chǎn)生，進(jìn)而促進(jìn)寒戰(zhàn)的發(fā)生[19]。研究表明女性、低齡等均是PAS發(fā)生的危險因素[19, 20]。

布托啡諾是一種阿片受體的激動-拮抗劑，可通過靜脈注射、肌內(nèi)注射及滴鼻多種方式給藥。其主要通過激動κ阿片受體，較弱的親和同時部分拮抗μ阿片受體發(fā)揮作用，因其在鎮(zhèn)痛的同時不增加呼吸抑制等不良反應(yīng)而廣泛用于臨床[21]。既往臨床研究及動物實驗表明布托啡諾可能通過以下機制降低寒戰(zhàn)的發(fā)生率：(1)通過拮抗μ阿片受體，從而抑制后者激活在背根神經(jīng)節(jié)中瞬時受體電位陽離子通道亞族M成員8通道導(dǎo)致的冷痛覺敏感度增高[22]。(2)分布于下丘腦視前區(qū)的κ阿片受體的激活可以通過降低能量的消耗使患者在寒戰(zhàn)產(chǎn)生前有足夠的能量對抗寒戰(zhàn)[23]。(3)通過激活分布于初級神經(jīng)元中的κ阿片受體減少神經(jīng)元中Ca2+傳入、減少來自脊髓背角神經(jīng)興奮性傳遞作用、減弱血漿外滲的發(fā)生、降低機體炎性介質(zhì)的敏感度，從而減輕術(shù)后疼痛的發(fā)生，產(chǎn)生抑制寒戰(zhàn)的作用[24]。(4)作為選擇性κ受體激動劑，布托啡諾還可通過激活脊髓中κ阿片受體產(chǎn)生具有與中樞性鎮(zhèn)靜藥類似的鎮(zhèn)靜作用，降低機體蘇醒后躁動的發(fā)生，降低寒戰(zhàn)發(fā)生率[25]。

文章所納入的15篇RCT文獻(xiàn)實驗組均為布托啡諾，對照組涉及0.9%氯化鈉注射液、哌替啶、曲馬多、芬太尼等；麻醉方式涉及全麻、腰麻、硬膜外麻醉及腰硬聯(lián)合麻醉；觀察指標(biāo)涉及寒戰(zhàn)、惡心、嘔吐、嗜睡及呼吸抑制。在對不同麻醉方式進(jìn)行亞組分析時發(fā)現(xiàn)腰麻僅涉及1篇[16]文獻(xiàn)，故不考慮入亞組分析，此外腰硬聯(lián)合組異質(zhì)性較高(I2=85%)，更換隨機效應(yīng)模型后異質(zhì)性不變，進(jìn)行敏感度分析后排除1篇[14]文獻(xiàn)，亞組及合并結(jié)果異質(zhì)性均大幅降低(I2=0%)，認(rèn)為此文獻(xiàn)為導(dǎo)致異質(zhì)性較高的原因，這也是實驗組及對照組PAS發(fā)生率均超過50%的文獻(xiàn)，考慮作者對寒戰(zhàn)診斷標(biāo)準(zhǔn)與其他文獻(xiàn)不同的緣故。在對次要結(jié)局進(jìn)行分析時發(fā)現(xiàn)，布托啡諾與哌替啶嗜睡發(fā)生率異質(zhì)性較高(I2=90%)，更換隨機效應(yīng)模型后不變，敏感度分析未找到結(jié)果，故此結(jié)論應(yīng)謹(jǐn)慎看待。

本研究納入的15篇文獻(xiàn)均為2010年后發(fā)表，具有較高的時效性。在此之前并沒有對布托啡諾預(yù)防PAS進(jìn)行Meta分析的文獻(xiàn)，本研究分別從有效性和安全性兩方面對布托啡諾預(yù)防PAS進(jìn)行了分析，為臨床用藥提供了參考。同時本研究也存在一定的局限性，首先納入的15篇文獻(xiàn)中僅2篇為國外文獻(xiàn)且均為亞洲國家，缺少其他地區(qū)的樣本，而納入的國內(nèi)文獻(xiàn)較多，相對而言文獻(xiàn)質(zhì)量一般，因此結(jié)果僅供參考。其次所引用的文獻(xiàn)對寒戰(zhàn)的分級標(biāo)準(zhǔn)不盡相同，使得結(jié)果可能存在偏倚。再次僅1篇[18]文獻(xiàn)報告了分配隱藏，2篇[4,18]文獻(xiàn)報告了盲法設(shè)計，提示結(jié)果可能存在實施偏倚。由于引入文獻(xiàn)中布托啡諾用量各不相同，所以并未進(jìn)行不同用量間的亞組分析，且在患者接受手術(shù)時間的長短、未加熱液體的輸注時間、劑量、是否進(jìn)行術(shù)中加溫治療、出血量等諸多方面沒有足夠的文獻(xiàn)及數(shù)據(jù)支持評估，因此尚需更多前瞻性研究加以證實。

綜上所述，Meta分析結(jié)果顯示布托啡諾可以顯著降低PAS發(fā)生率，其效果優(yōu)于哌替啶及芬太尼，與曲馬多相當(dāng)。同時布托啡諾惡心、嘔吐發(fā)生率低于哌替啶和曲馬多，且并未發(fā)現(xiàn)呼吸抑制等不良反應(yīng)，是臨床有效、安全預(yù)防PAS的藥物。