唐鈺莎 陳 蕾 何時(shí)旭 宋婷婷

偏頭痛是世界范圍內(nèi)常見的致殘性疾病，是全球?qū)е聜麣垞p失健康生命年的第2大原因，全球疾病負(fù)擔(dān)調(diào)查顯示偏頭痛患者人數(shù)已經(jīng)超過(guò)13億[1]。女性的發(fā)生率是男性的3倍，無(wú)先兆的偏頭痛是其中最普遍的亞型[2]。月經(jīng)相關(guān)性無(wú)先兆偏頭痛 (menstrual-related migraine without aura，MRM) 是指與女性月經(jīng)周期相關(guān)的特定類型的偏頭痛，占女性偏頭痛患者的42%～61%[3]。與非月經(jīng)期無(wú)先兆偏頭痛 (non-menstrual migraine without aura，NMM) 比較，月經(jīng)期發(fā)作的偏頭痛通常持續(xù)時(shí)間更長(zhǎng)，致殘率更高，持續(xù)時(shí)間更長(zhǎng)，對(duì)急性治療反應(yīng)較差容易復(fù)發(fā)，在難治性偏頭痛中占比最高[4～6]。目前MRM尚缺乏針對(duì)性的有效治療，二者間的中樞病理機(jī)制差異仍知之甚少。

神經(jīng)影像學(xué)是目前研究偏頭痛發(fā)病機(jī)制最無(wú)創(chuàng)和有效的技術(shù)手段之一，靜息態(tài)神經(jīng)元的自發(fā)活動(dòng)可以提供本病的腦功能活動(dòng)信息，既往研究采用多種影像方法已經(jīng)發(fā)現(xiàn)偏頭痛患者腦部存在功能改變，但尚未有人對(duì)MRM和NMM等偏頭痛亞型進(jìn)行比較[7～9]。本研究針對(duì)這一難點(diǎn)問(wèn)題采用靜息態(tài)功能磁共振技術(shù)探究MRM和NMM患者的腦功能活動(dòng)特征差異，進(jìn)一步闡釋MRM的中樞發(fā)病機(jī)制，為未來(lái)探索新的治療靶點(diǎn)提供一定的依據(jù)。

對(duì)象與方法

1.研究對(duì)象：基于本中心偏頭痛數(shù)據(jù)庫(kù)登記隨訪系統(tǒng)從篩選出隨訪時(shí)間在3年以上的女性患者，診斷由兩名以上?？漆t(yī)生確定，均符合ICHD-Ⅲ診斷標(biāo)準(zhǔn)。納入標(biāo)準(zhǔn)：①18～50歲，右利手，掃描前、后72h內(nèi)無(wú)頭痛發(fā)作；②月經(jīng)周期規(guī)律，28±7天，掃描時(shí)處于下次月經(jīng)前14天左右。每3個(gè)月經(jīng)周期內(nèi)至少有2個(gè)周期的第1±2天內(nèi)出現(xiàn)偏頭痛為MRM組，僅在月經(jīng)周期以外出現(xiàn)偏頭痛為NMM組。排除標(biāo)準(zhǔn)：①磁共振成像可見腦部病變；②患有神經(jīng)系統(tǒng)疾病、嚴(yán)重的焦慮或抑郁癥；③幽閉恐懼癥、金屬植入物等MRI禁忌證；④酗酒或吸毒史；⑤處于妊娠或哺乳期；⑥半年內(nèi)有偏頭痛預(yù)防性用藥史；⑦合并繼發(fā)性頭痛或藥物過(guò)度使用性頭痛者。本研究經(jīng)四川大學(xué)華西醫(yī)院臨床研究倫理學(xué)委員會(huì)批準(zhǔn)，所有參與者在充分解釋實(shí)驗(yàn)流程并被告知可以隨時(shí)中止后均簽署知情同意書。

2.臨床資料收集：收集所有受試者人口學(xué)數(shù)據(jù)和臨床數(shù)據(jù)，并進(jìn)行視覺(jué)模擬評(píng)分(visual analogue scale，VAS)、頭痛影響測(cè)試6(headache impact test version 6，HIT-6)評(píng)分、漢密爾頓焦慮量表(Hamilton anxiety scale，HAMA)評(píng)分、漢密爾頓抑郁量表(Hamilton depression scale，HAMD)評(píng)分和頭顱功能磁共振成像(functional magnetic resonance imaging，fMRI)檢查。其中HIT-6評(píng)分用于評(píng)定頭痛癥狀對(duì)日常生活工作的負(fù)面影響程度。

3.圖像采集：參照美國(guó)人腦連接組項(xiàng)目推薦參數(shù)設(shè)置，由配備32通道相控陣頭線圈的西門子Trio Tim 3T成像系統(tǒng)掃描儀收集。使用以下參數(shù)獲得靜息態(tài)fMRI圖像:重復(fù)時(shí)間700ms，回波時(shí)間37.8ms，翻轉(zhuǎn)角52°，軸位視野210mm×177mm，層厚2.1mm，掃描時(shí)間共10min[10]。使用層厚0.8mm和視野256mm×256mm的矢狀位掃描獲取3D-T1和3D-T2圖像：T1重復(fù)時(shí)間2400ms，回波時(shí)間2.01ms；T2重復(fù)時(shí)間3200ms，回波時(shí)間565ms。

4.圖像數(shù)據(jù)處理：遵循美國(guó)人腦連接組項(xiàng)目的5個(gè)預(yù)處理步驟(preFreeSurfer、FreeSurfer、postFreeSurfer、fMRIVolume和fMRISurface)，包括對(duì)非線性梯度失真、頭部運(yùn)動(dòng)和相位編碼相關(guān)失真進(jìn)行校正，注冊(cè)到個(gè)人的T1圖像，歸一化到蒙特利爾神經(jīng)病學(xué)研究所模板空間(Montreal Neurological Institute, MNI)，并將體素重采樣至2mm×2mm×2mm[11]。在FSL軟件中使用單被試獨(dú)立成分分析進(jìn)行降噪處理，去除運(yùn)動(dòng)成分和生理噪聲的干擾[12]。使用逐幀位移 (frame-wise displacement，F(xiàn)D)的測(cè)量進(jìn)一步檢查所有預(yù)處理圖像的頭部運(yùn)動(dòng)，最終所有受試者的平均FD<0.2mm[13]。在Matlab 2017b中運(yùn)行SPM軟件通過(guò)快速傅里葉變換將每個(gè)體素的時(shí)間信號(hào)序列轉(zhuǎn)化為一個(gè)頻域得到能量譜，開平方后得到能量譜的平方根，再計(jì)算出0.01～0.08Hz范圍內(nèi)的能量均方，得到每個(gè)體素的低頻振幅(amplitude of low frequency fluctuationz, ALFF)值，進(jìn)行Fisher Z變換后獲得zALFF值，代表標(biāo)準(zhǔn)化后的信號(hào)變化強(qiáng)度，用于測(cè)量體素水平的神經(jīng)元活動(dòng)強(qiáng)度。

結(jié) 果

1.基本情況：兩組在人口學(xué)資料、發(fā)作頻率和VAS等方面差異無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(表1)。但MRM組患者頭痛持續(xù)時(shí)間更長(zhǎng)，更容易出現(xiàn)伴隨癥狀(P<0.05)。HIT、HAMA和HAMD量表評(píng)分兩組間比較，差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P<0.05)。

表1 研究對(duì)象的一般及臨床資料差異

2.fMRI分析：控制年齡后MRM組右側(cè)邊緣系統(tǒng)、左側(cè)旁中央小葉和左側(cè)運(yùn)動(dòng)輔助區(qū)大腦活動(dòng)顯著增強(qiáng)；雙側(cè)顳葉(顳上回、顳中回)、左側(cè)枕葉大腦活動(dòng)顯著降低(表2、圖1)。

表2 MRM組與NMM組ALFF值差異腦區(qū)

3.相關(guān)性分析：校正后部分腦區(qū)zALFF值與頭痛持續(xù)時(shí)間和(或)HIT量表得分呈線性相關(guān)(P<0.05，圖3)。

討 論

MRM是一種與女性月經(jīng)周期相關(guān)的特殊偏頭痛亞型，雌激素通過(guò)影響疼痛閾值和痛覺(jué)傳導(dǎo)通路參與偏頭痛發(fā)作，并誘導(dǎo)一氧化氮、5-羥色胺、前列腺素等神經(jīng)遞質(zhì)和化學(xué)物質(zhì)的合成與釋放參與其中，但僅有部分女性會(huì)隨著雌激素的波動(dòng)而出現(xiàn)偏頭痛發(fā)作，本研究結(jié)果表明這種個(gè)體差異可能與疼痛處理相關(guān)大腦功能異常有關(guān)。本研究采用靜息態(tài)fMRI比較兩組患者間大腦自發(fā)性神經(jīng)元活動(dòng)，發(fā)現(xiàn)了以右側(cè)邊緣系統(tǒng)、雙側(cè)顳葉、左側(cè)枕葉等在內(nèi)的多個(gè)腦區(qū)存在腦功能活動(dòng)異常，表明MRM的神經(jīng)病理機(jī)制可能涉及多個(gè)皮質(zhì)或皮質(zhì)下腦區(qū)功能紊亂。

島葉是涉及感覺(jué)運(yùn)動(dòng)、自主神經(jīng)、認(rèn)知和社會(huì)情感功能的多模態(tài)區(qū)域，是大腦進(jìn)行復(fù)雜神經(jīng)活動(dòng)的重要區(qū)域[14]。內(nèi)環(huán)境改變的信號(hào)通過(guò)特定的丘腦中繼到達(dá)島葉，并在此與皮質(zhì)和皮質(zhì)下區(qū)域的情緒、認(rèn)知和動(dòng)機(jī)信號(hào)相結(jié)合，調(diào)節(jié)主觀感受并將其引入認(rèn)知和動(dòng)機(jī)過(guò)程[15]。多項(xiàng)研究表明，島葉與是偏頭痛發(fā)病的“活躍中心”[16]。首先，本研究發(fā)現(xiàn)MRM組右側(cè)島葉功能活動(dòng)明顯增強(qiáng)，并與頭痛持續(xù)時(shí)間呈正相關(guān)，與Güven等[6]的研究結(jié)果一致，推測(cè)島葉功能障礙可能是MRM患者具有更長(zhǎng)頭痛持續(xù)時(shí)間的神經(jīng)網(wǎng)絡(luò)機(jī)制。其次，島葉在情緒調(diào)節(jié)中發(fā)揮重要作用，本研究患者均已排除焦慮抑郁病史，但MRM組HAMA和HAMD評(píng)分仍高于NMM組(P<0.05)，提示MRM患者可能更容易存在情緒調(diào)節(jié)通路功能受損，尤其是在應(yīng)對(duì)消極情緒時(shí)。此外，既往研究證實(shí)，島葉的異常激活能加強(qiáng)疼痛體驗(yàn)與前庭功能障礙，并參與光介導(dǎo)偏頭痛加強(qiáng)的神經(jīng)通路，這與本研究中MRM患者島葉自發(fā)性腦功能活動(dòng)增強(qiáng)結(jié)果相吻合，或許得以解釋MRM中更常見惡心、嘔吐、畏聲、畏光和體力活動(dòng)導(dǎo)致頭痛癥狀的加重[6，17]。

圖1 MRM組與NMM組ALFF值差異腦區(qū)示意圖A.左側(cè)大腦半球外側(cè)和內(nèi)側(cè)觀；B.右側(cè)大腦半球外側(cè)和內(nèi)側(cè)觀；C.軸位圖像

圖2 MRM組zALFF值與頭痛持續(xù)時(shí)間相關(guān)性散點(diǎn)圖A.右側(cè)島葉；B.右側(cè)杏仁核；C.右側(cè)海馬旁回；D.左側(cè)顳中回

圖3 MRM組zALFF值與HIT量表評(píng)分相關(guān)性散點(diǎn)圖A.右側(cè)島葉；B.右側(cè)杏仁核；C.右側(cè)海馬旁回；D.左側(cè)旁中央小葉；E.左側(cè)運(yùn)動(dòng)輔助區(qū)；F.左側(cè)顳中回

海馬旁回、前腦島和杏仁核同屬邊緣系統(tǒng)在情緒處理中起著關(guān)鍵作用，三者共同參與MRM情緒調(diào)節(jié)通路功能受損的過(guò)程。本研究發(fā)現(xiàn)，MRM組患者在此三處腦區(qū)的功能活動(dòng)均顯著增強(qiáng)，且均與頭痛持續(xù)時(shí)間和HIT量表得分均呈正相關(guān)，進(jìn)一步表明了邊緣系統(tǒng)對(duì)MRM內(nèi)臟活動(dòng)、疼痛調(diào)控和情緒調(diào)節(jié)的影響，并顯著提高了MRM對(duì)患者生活和工作的負(fù)面影響。

顳葉具有聽覺(jué)信息處理、記憶和情感相關(guān)的功能，在疼痛調(diào)節(jié)和對(duì)疼痛的認(rèn)知控制中起到重要的作用。大多數(shù)MRM患者伴隨畏聲癥狀，易對(duì)疼痛產(chǎn)生恐懼情感，常由情緒波動(dòng)所誘發(fā)，均表明顳葉在其中的重要作用。本研究發(fā)現(xiàn)雙側(cè)顳中回與顳上回皮質(zhì)興奮性降低，且左側(cè)顳中回功能活動(dòng)與疼痛持續(xù)時(shí)間和HIT量表得分呈負(fù)相關(guān)，因此推測(cè)顳葉可能參與了MRM患者對(duì)疼痛的負(fù)性情緒反應(yīng)，其功能受損加重了MRM對(duì)患者生活和工作的負(fù)面影響。

皮質(zhì)擴(kuò)散抑制(cortical spreading depression，CSD)是起始于枕部并向前擴(kuò)散的神經(jīng)元和膠質(zhì)細(xì)胞自發(fā)緩慢移動(dòng)的去極化電位活動(dòng)，能造成長(zhǎng)時(shí)程的大腦皮質(zhì)活動(dòng)抑制[18]。目前普遍認(rèn)為CSD是偏頭痛出現(xiàn)先兆癥狀的基礎(chǔ)，但其在無(wú)先兆偏頭痛中的作用仍然存在爭(zhēng)議，盡管MRM不存在典型的視覺(jué)先兆，但其頻繁的畏光癥狀也表明了視覺(jué)系統(tǒng)可能受到影響。Reyngoudt等[19]研究發(fā)現(xiàn)，偏頭痛患者大腦枕葉區(qū)域存在線粒體功能障礙，本研究發(fā)現(xiàn)，MRM患者中枕葉神經(jīng)細(xì)胞活動(dòng)性降低，表明存在枕葉皮質(zhì)功能異常，進(jìn)一步支持了先兆和無(wú)先兆發(fā)作可能有共同觸發(fā)因素的假說(shuō)。

運(yùn)動(dòng)輔助區(qū)和旁中央小葉是痛覺(jué)和鎮(zhèn)痛作用產(chǎn)生的核心部位，參與疼痛的情感成分。本研究發(fā)現(xiàn)，MRM患者在此處腦功能活動(dòng)較NMM患者明顯增高，推測(cè)其可能參與疼痛相關(guān)情感調(diào)節(jié)，并與情感反應(yīng)抑制有關(guān)，其過(guò)度激活降低疼痛閾值和鎮(zhèn)痛作用，或許是MRM患者表現(xiàn)出更高耐藥率的原因。

綜上所述，MRM存在多個(gè)腦區(qū)功能紊亂，島葉、運(yùn)動(dòng)輔助區(qū)和旁中央小葉等可能為MRM患者的神經(jīng)調(diào)節(jié)治療提供新的靶點(diǎn)。已經(jīng)提出的多種非侵入性和侵入性神經(jīng)刺激(遠(yuǎn)程電神經(jīng)調(diào)節(jié)、侵入性枕神經(jīng)刺激、重復(fù)經(jīng)顱磁刺激等)或許可同樣用于MRM患者急性或預(yù)防性治療，成為藥物治療的有效替代方案[20]。