周 任，陳亞婷，張 永

(湖北醫(yī)藥學(xué)院附屬太和醫(yī)院 腎內(nèi)科，湖北 十堰 442000)

慢性腎臟疾病是一個日益嚴(yán)重的公共衛(wèi)生問題，全球患病率為8%～16%[1]，2010年我國慢性腎臟疾病總患病率為10.8%(10.2%～11.3%)，達(dá)1.195億人，其中1%的患者會發(fā)展至終末期腎病[2]，需要接受血液凈化治療，嚴(yán)重影響其身體健康和生活質(zhì)量。貧血是血液透析患者常見且嚴(yán)重的并發(fā)癥之一，根據(jù)臨床指南腎性貧血的治療主要包括重組人促紅細(xì)胞生成素或其類似物以及鐵補(bǔ)充劑[3]。但治療貧血時超生理劑量的促紅細(xì)胞生成素可增加心血管事件發(fā)生率、導(dǎo)致促紅細(xì)胞生成素抵抗等，從而使治療效果不理想[4]。羅沙司他(Roxadustat，F(xiàn)G-4592)是一種具有口服活性的缺氧誘導(dǎo)因子(hypoxia-inducible factors, HIF)脯氨酸羥化酶抑制劑，其可以穩(wěn)定HIF-α亞基，并通過模擬體內(nèi)缺氧狀態(tài)防止其降解，從而導(dǎo)致HIF轉(zhuǎn)錄活性增加；后者的增加可導(dǎo)致編碼蛋白質(zhì)的靶基因的功能激活，如促紅細(xì)胞生成素、促紅細(xì)胞生成素受體以及促進(jìn)鐵吸收和運(yùn)輸?shù)牡鞍踪|(zhì)，促進(jìn)了紅細(xì)胞的形成和成熟[5]。目前，國內(nèi)外多項(xiàng)臨床試驗(yàn)表明羅沙司他可有效治療腎性貧血，且效果與促紅細(xì)胞生成素相當(dāng)，在某些方面甚至優(yōu)于促紅細(xì)胞生成素[6-11]。本研究收集已發(fā)表的隨機(jī)對照試驗(yàn)進(jìn)行Meta分析，比較羅沙司他和促紅細(xì)胞生成素在治療血液透析患者腎性貧血的有效性及安全性，旨在為臨床治療提供循證醫(yī)學(xué)證據(jù)。

1 資料與方法

1.1文獻(xiàn)檢索策略 數(shù)據(jù)庫及檢索詞選擇：計(jì)算機(jī)檢索PubMed、Web of Science、Embase、Cochrane Library、知網(wǎng)、中國生物醫(yī)學(xué)文獻(xiàn)數(shù)據(jù)庫、維普及萬方數(shù)據(jù)庫。檢索時間從建立數(shù)據(jù)庫起至2021年2月。中文檢索詞包括：(“羅沙司他”或“FG-4592”或“低氧誘導(dǎo)因子脯氨酰羥化酶抑制劑”)與“貧血”，英文檢索詞包括：(“Roxadustat” or “FG-4592” or “hypoxia inducible factor prolyl hydroxylase inhibitor”) and “Anemia”。中英文文獻(xiàn)的檢索均采用主題詞及自由詞相結(jié)合的方式進(jìn)行。以PubMed為例，其檢索策方式如下：#1 Roxadustat or FG-4592 or hypoxia inducible factor prolyl hydroxylase inhibitor，#2 Anemia，#3 #1 and #2 。

1.2文獻(xiàn)納入與排除標(biāo)準(zhǔn)

1.2.1納入標(biāo)準(zhǔn) (1)研究設(shè)計(jì)為隨機(jī)對照試驗(yàn)。(2)納入對象：①研究對象為18～80周歲，②慢性腎臟病5期已行維持性血液透析患者(已透析時間≥1個月)，并診斷腎性貧血，③干預(yù)組使用羅沙司他，對照組使用促紅細(xì)胞生成素治療，均有一定的隨訪時間，比較不同治療方式對患者相關(guān)結(jié)局指標(biāo)的影響，④結(jié)局指標(biāo)包括血紅蛋白、轉(zhuǎn)鐵蛋白飽和度、鐵蛋白、總鐵結(jié)合力、鐵調(diào)素、不良事件。

1.2.2排除標(biāo)準(zhǔn) ①其他原因?qū)е碌呢氀颊?，如缺鐵性貧血、血液疾病相關(guān)性貧血、慢性病性貧血等；②使用羅沙司他作為干預(yù)，但對照組為安慰劑或無對照組的研究；③非血液透析治療的慢性腎臟病5期腎性貧血患者；④診斷標(biāo)準(zhǔn)不明確的研究，⑤重復(fù)發(fā)表的文獻(xiàn)、會議論文、綜述等，⑥只有摘要而無全文的文獻(xiàn)。

1.3文獻(xiàn)資料提取和質(zhì)量評價 由2名評價員獨(dú)立按步驟進(jìn)行文獻(xiàn)篩選，提取試驗(yàn)數(shù)據(jù)并交叉核對，提取資料內(nèi)容包括：①基本信息，如研究題目、發(fā)表年份、研究地點(diǎn)、第一作者及納入對象基線特征，②偏倚風(fēng)險評價的重要指標(biāo)，③結(jié)局指標(biāo)，包括血紅蛋白、轉(zhuǎn)鐵蛋白飽和度、鐵蛋白、總鐵結(jié)合力、鐵調(diào)素及不良事件。由2名研究者依據(jù)Cochrane協(xié)助網(wǎng)推薦的偏倚風(fēng)險評估方法對納入的文獻(xiàn)進(jìn)行評估，并交叉核對結(jié)果，如有分歧，通過雙方討論解決或由第三者協(xié)助判斷。

1.4統(tǒng)計(jì)學(xué)方法 采用RevMan 5.4版軟件進(jìn)行定量綜合分析。二分類變量用比值比(odds ratio，OR)，連續(xù)性變量采用均數(shù)差值(mean difference，MD)作為效應(yīng)指標(biāo)，區(qū)間采用95%可信區(qū)間(confidence interval，CI)。通過χ2檢驗(yàn)確定研究間是否存在異質(zhì)性，若P>0.1，I2<50%則認(rèn)為多個同類研究具有同質(zhì)性，選用固定效應(yīng)模型進(jìn)行Meta分析；若P<0.1，I2≥50%，進(jìn)一步分析異質(zhì)性來源，若不存在明顯臨床異質(zhì)性，選擇隨機(jī)效應(yīng)模型。

2 結(jié) 果

2.1文獻(xiàn)檢索結(jié)果 計(jì)算機(jī)檢索初步篩選文獻(xiàn)1 206篇，查重去除重復(fù)文獻(xiàn)604篇，經(jīng)閱讀文題和摘要，剔除會議、綜述及研究內(nèi)容不符合的文獻(xiàn)571篇，進(jìn)一步查找和閱讀全文，排除其中無對照組、納入標(biāo)準(zhǔn)及納入結(jié)局指標(biāo)不相符文獻(xiàn)28篇，最終納入3篇[9-11]隨機(jī)對照試驗(yàn)研究。檢索數(shù)據(jù)庫及檢索文獻(xiàn)數(shù)量具體如下：知網(wǎng)35篇，萬方77篇，維普43篇，中國生物醫(yī)學(xué)文獻(xiàn)47篇，PubMed 271篇，Web of Science 307篇，Cochrane Library 157篇，Embase 269篇，見圖1。

圖1 文獻(xiàn)篩選流程及結(jié)果

2.2納入研究的一般情況與質(zhì)量分析 納入研究中2項(xiàng)為Ⅱ期臨床試驗(yàn)，1項(xiàng)為Ⅲ期臨床試驗(yàn)。共納入患者540例，羅沙司他組332例，促紅細(xì)胞生成素組208例。納入的3項(xiàng)研究中均采用隨機(jī)分配，其中1項(xiàng)[9]具體描述了隨機(jī)分配方法；2項(xiàng)[10-11]未采用盲法，1項(xiàng)[9]為雙盲。3項(xiàng)研究均報告失訪和退出情況，所有文獻(xiàn)結(jié)果數(shù)據(jù)完整，無選擇性報告和其他偏倚來源。見表1，圖2。

表1 納入研究的一般情況

圖2 納入文獻(xiàn)的風(fēng)險偏倚評價

2.3研究結(jié)果分析

2.3.1對血紅蛋白的影響 納入的3篇研究均提及了羅沙司他和促紅細(xì)胞生成素對血紅蛋白的影響，各研究之間存在統(tǒng)計(jì)學(xué)異質(zhì)性(I2=74%，P=0.002)，采用隨機(jī)效應(yīng)模型進(jìn)行Meta分析，羅沙司他組達(dá)標(biāo)率高于促紅細(xì)胞生成素組，差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(OR=2.82，95%CI1.06～7.48，P=0.04)。對血液透析患者血紅蛋白增長水平的變化，各項(xiàng)研究間無統(tǒng)計(jì)學(xué)異質(zhì)性(I2=34%，P=0.43)，采用固定效應(yīng)模型進(jìn)行Meta分析，兩組差異無統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(MD=-0.13，95%CI-0.46～0.20，P=0.43)，見圖3～4。

2.3.2對轉(zhuǎn)鐵蛋白飽和度的影響 在涉及轉(zhuǎn)鐵蛋白飽和度的研究中，各項(xiàng)研究結(jié)果間無統(tǒng)計(jì)學(xué)異質(zhì)性(I2=0%，P=0.88)，采用固定效應(yīng)模型進(jìn)行Meta分析，結(jié)果提示兩組轉(zhuǎn)鐵蛋白變化比較差異無統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(MD=2.21，95%CI-0.05～4.47，P=0.06)，見圖5。

圖3 兩組血紅蛋白反應(yīng)比較

圖4 兩組血紅蛋白水平變化比較

圖5 兩組轉(zhuǎn)鐵蛋白飽和度變化比較

2.3.3對總鐵結(jié)合力的影響 在涉及總鐵結(jié)合力的研究中，各項(xiàng)研究結(jié)果間存在統(tǒng)計(jì)學(xué)異質(zhì)性(I2=93%，P<0.05)，采用隨機(jī)效應(yīng)模型進(jìn)行Meta分析，羅沙司他組總鐵結(jié)合力水平高于促紅細(xì)胞生成素組，差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(MD=35.07，95%CI12.45～57.70，P=0.002)，見圖6。

圖6 兩組總鐵結(jié)合力變化比較

2.3.4對鐵調(diào)素的影響 在涉及鐵調(diào)素的研究中，各項(xiàng)研究結(jié)果間存在統(tǒng)計(jì)學(xué)異質(zhì)性(I2=60%，P<0.05)，采用隨機(jī)效應(yīng)模型進(jìn)行Meta分析，兩組鐵調(diào)素的下降水平差異無統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(MD=-9.99，95%CI-40.91～20.94，P=0.53)，見圖7。

圖7 兩組鐵調(diào)素變化比較

2.3.5不良事件比較 納入的3項(xiàng)研究中均報道了不良事件發(fā)生的情況，各項(xiàng)研究結(jié)果間無統(tǒng)計(jì)學(xué)異質(zhì)性(I2=0%，P=0.49)，采用固定效應(yīng)模型進(jìn)行Meta分析，結(jié)果提示羅沙司他組不良事件發(fā)生率顯著高于促紅細(xì)胞生成素組(OR=1.98，95%CI1.30～3.04，P=0.002)。針對胃腸道不良事件發(fā)生的情況，各項(xiàng)研究結(jié)果間無統(tǒng)計(jì)學(xué)異質(zhì)性(I2=42%，P=0.18)，采用固定效應(yīng)模型進(jìn)行Meta分析，結(jié)果提示兩組在胃腸道不良事件上比較差異無統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(OR=1.51，95%CI0.91～2.49，P=0.11)。針對心血管不良事件發(fā)生的情況，各項(xiàng)研究結(jié)果間無統(tǒng)計(jì)學(xué)異質(zhì)性(I2=0%，P=0.57)，采用固定效應(yīng)模型進(jìn)行Meta分析，結(jié)果提示兩組心血管不良事件的比較差異無統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(OR=0.83，95%CI0.32～2.10，P=0.70)。見圖8～10。

圖8 兩組不良事件比較

圖9 兩組胃腸道不良事件比較

圖10 兩組血心血管不良事件比較

3 討 論

羅沙司他是第二代脯氨酰羥化酶抑制劑，可以通過模擬脯氨酰羥化酶的底物抑制脯氨酰羥化酶，能短暫、可逆地穩(wěn)定HIF水平，使機(jī)體在不缺氧的情況下轉(zhuǎn)錄相關(guān)基因，降低鐵調(diào)素水平，提高內(nèi)源性促紅細(xì)胞生成素水平，增加鐵吸收及促進(jìn)紅細(xì)胞成熟，從而達(dá)到糾正貧血的目的，是首個用于治療腎性貧血的口服小分子脯氨酰羥化酶抑制劑[12]。與促紅細(xì)胞生成素相比，羅沙司他刺激內(nèi)源性促紅細(xì)胞生成素生成，避免外源性促紅細(xì)胞生成素的使用，減少了外源性促紅細(xì)胞生成素劑量相關(guān)的并發(fā)癥[13]；同時具有更加便捷的使用及存儲方式，國內(nèi)外已有多個臨床試驗(yàn)證實(shí)其對腎性貧血及鐵代謝相關(guān)指標(biāo)具有改善作用[6，8-11]。但其有效性和安全性備受關(guān)注，本研究旨在比較血液透析患者中羅沙司他對比促紅細(xì)胞生成素治療腎性貧血的有效性及安全性，為臨床用藥提供依據(jù)。

本研究納入的3項(xiàng)隨機(jī)對照試驗(yàn)共540例血液透析慢性腎臟病患者，采用Meta分析法比較羅沙司他與促紅細(xì)胞生成素治療貧血的效果及安全。結(jié)果顯示在患者血紅蛋白水平增加方面，羅沙司他與促紅細(xì)胞生成素組差異無統(tǒng)計(jì)學(xué)意義；在貧血對藥物的反應(yīng)方面，羅沙司優(yōu)于促紅細(xì)胞生成素；在鐵代謝方面，羅沙司他組總鐵結(jié)合力高于促紅細(xì)胞生成素組，在鐵調(diào)素、轉(zhuǎn)鐵蛋白飽和度方面差異無統(tǒng)計(jì)學(xué)意義，這與多項(xiàng)臨床試驗(yàn)中發(fā)現(xiàn)的羅沙司他可顯著降低鐵調(diào)素水平不相符[6，10]，有待進(jìn)一步大樣本對照研究。Meta分析顯示羅沙司他組不良事件的發(fā)生率高于促紅細(xì)胞生成素，這與之前文獻(xiàn)報道相一致[14]；但在胃腸道不良事件和心血管不良事件方面，二者差異無統(tǒng)計(jì)學(xué)意義。值得注意的是，諸多與紅細(xì)胞生成無關(guān)的基因均受到HIF的調(diào)節(jié)，其活性可能會受到脯氨酰羥化酶抑制劑的影響，從而導(dǎo)致某些潛在的不良反應(yīng)，比如對腫瘤的可能影響，因?yàn)樵谌毖醐h(huán)境中激活HIF可能有助于現(xiàn)有腫瘤的存活和生長[12]。有文獻(xiàn)報道羅沙司他組高鉀血癥的發(fā)生率明顯高于促紅細(xì)胞生成素組[6]，因此，對于有高鉀血癥傾向的患者，應(yīng)謹(jǐn)慎使用羅沙司他治療腎性貧血。羅沙司他可與慢性腎臟病患者常用的多種藥物發(fā)生相互作用，如磷結(jié)合劑、口服鐵、丙磺舒、他汀類藥物和吉非羅齊等，尤其與吉非羅齊或丙磺舒合并用藥時會增加羅沙司他血漿暴露量，有導(dǎo)致血紅蛋白水平上升過快的潛在風(fēng)險。因此，在使用羅沙司他時，需特別注意羅沙司他的藥物相互作用，通過定期監(jiān)測血紅蛋白水平及相應(yīng)調(diào)整劑量減少安全風(fēng)險。目前的臨床數(shù)據(jù)仍十分有限，需長期大樣本的試驗(yàn)進(jìn)一步驗(yàn)證。

本研究也存在不足之處：①納入文獻(xiàn)為公開發(fā)表了的文獻(xiàn)，并未納入灰色文獻(xiàn)及會議報告等相關(guān)研究結(jié)果，文獻(xiàn)數(shù)較少，總樣本量偏少，且均是由行業(yè)贊助的藥物臨床試驗(yàn)，可能會存在發(fā)表偏倚。②納入的隨機(jī)對照試驗(yàn)研究中，僅一篇文獻(xiàn)[10]采取雙盲，這可能因?yàn)楦深A(yù)措施的原因而不易做到盲法，Provenzano等[10]和Chen等[11]研究提及隨機(jī)，但并未具體交代隨機(jī)化具體實(shí)施方法及隨機(jī)分配方案的隱藏。③在一篇文獻(xiàn)中存在3個試驗(yàn)組共用一組對照組，導(dǎo)致分析時在一定程度上擴(kuò)大了對照組的樣本量。盡管存在上述局限，但在文獻(xiàn)篩選、數(shù)據(jù)提取、統(tǒng)計(jì)分析等方面已盡量減少偏倚產(chǎn)生。

綜上所述，本研究通過對國內(nèi)外關(guān)于羅沙司他與促紅細(xì)胞生成素在治療血液透析患者腎性貧血的隨機(jī)對照試驗(yàn)進(jìn)行Meta分析，結(jié)果顯示羅沙司他可顯著提高透析患者血紅蛋白的達(dá)標(biāo)率，同時促進(jìn)鐵的有效利用，改善鐵代謝。但羅沙司他治療組的總不良事件發(fā)生率略高于對照組，但在關(guān)注度較高的心血管安全方面兩者差異無統(tǒng)計(jì)學(xué)意義，因納入樣本量過小，未來還需大樣本、多中心、長期隨訪的研究對療效及不良事件進(jìn)行評估。