郭 茹，劉芮宏，藺雪峰，韓軒茂，張 柱，陳瑞英

(1.內(nèi)蒙古科技大學(xué)包頭醫(yī)學(xué)院 研究生學(xué)院，內(nèi)蒙 包頭 014040；2.內(nèi)蒙古科技大學(xué)包頭醫(yī)學(xué)院第一附屬醫(yī)院 心內(nèi)科，內(nèi)蒙 包頭 014010)

自2019年12月起，一種新型冠狀病毒(severe acute respiratory syndrome coronavirus 2, SARS-CoV-2)感染的肺炎(corona virus disease 2019, COVID-19)在我國(guó)武漢爆發(fā)，是目前在全球流行的傳染性極高、危害性極大的呼吸道疾病，已成為了嚴(yán)重威脅全球公眾健康的疾病之一。盡管SARS-CoV-2感染主要引起包括肺炎和急性呼吸窘迫綜合征(acute respiratory distress syndrome, ARDS)等肺部并發(fā)癥，但該病也與各種心血管并發(fā)癥包括急性心肌損傷、心肌炎、心律失常、心力衰竭、靜脈血栓栓塞和彌散性血管內(nèi)凝血(disseminated intravascular coagulation，DIC)等有關(guān)[1]。

COVID-19相關(guān)的心肌損傷是指COVID-19確診或疑似患者中，出現(xiàn)心肌損傷標(biāo)志物心肌肌鈣蛋白 I(cTnI)或心肌肌鈣蛋白 T(cTnT)升高和(或)降低超過(guò)第99百分位上限，且無(wú)心肌缺血的臨床證據(jù)，可伴B型利鈉肽(BNP)或N末端B型利鈉肽原(NT-proBNP)水平升高[2]。美國(guó)心臟病學(xué)會(huì)最近發(fā)表了一篇簡(jiǎn)短的綜述表明[3]，cTn升高和(或)降低表明心肌損傷在急性呼吸道感染患者中很常見(jiàn)，并且與疾病的嚴(yán)重程度相關(guān)。在大多數(shù)患者中觀察到了可檢測(cè)到的cTnI，并且在一半以上的死亡患者中cTnI顯著升高。有研究表明，7%～28%的危重型COVID-19患者在患病期間發(fā)生急性心臟損傷，這顯著增加了COVID-19的病死率[4-6]。另有一些研究也調(diào)查了cTn與COVID-19住院患者病死率的關(guān)系[7-9]。

COVID-19普通型患者病情較輕，未累及凝血系統(tǒng)，無(wú)血栓形成或僅形成微小血栓，可能很快被纖溶系統(tǒng)溶解；而重癥患者則有可能形成廣泛血栓，進(jìn)而并發(fā)DIC、繼發(fā)性纖溶亢進(jìn)，致使D-二聚體(D-D)升高[10]。有研究發(fā)現(xiàn)D-D除了可提示凝血相關(guān)疾病外，還可反映機(jī)體的感染狀態(tài)以及炎癥的反應(yīng)程度。Querol-Ribelles等[11]在對(duì)社區(qū)獲得性肺炎的研究中也發(fā)現(xiàn)D-D與肺炎嚴(yán)重程度相關(guān)，其可能會(huì)成為預(yù)測(cè)重癥肺炎預(yù)后的有效標(biāo)志。也有文獻(xiàn)報(bào)道，重癥肺炎的病情進(jìn)展程度與D-D水平相關(guān)[12-13]。

綜上我們可以推測(cè)，COVID-19可能引起多臟器功能衰竭從而導(dǎo)致患者死亡，本研究對(duì)2020年1月1日-2021年12月31日發(fā)表的相關(guān)文獻(xiàn)報(bào)道的危重型COVID-19患者cTn和D-D水平進(jìn)行Meta分析, 旨在探討cTn及D-D水平與危重型COVID-19患者病死率的關(guān)系。

1 資料與方法

1.1文獻(xiàn)檢索策略 以“troponin，troponins，TnI，cTnI，TnT，cTnT，coronavirus 2019，2019-nCoV，SARS-CoV-2，COVID 19，D-dimer，D-D”等為英文檢索詞，以“新型冠狀病毒肺炎、新型冠狀病毒、新冠肺炎、心肌肌鈣蛋白、COVID-19、D-二聚體、D-dimer、D-D”等為中文檢索詞，采用主題詞和自由詞相結(jié)合的方式，計(jì)算機(jī)檢索PubMed、中國(guó)知網(wǎng)、萬(wàn)方期刊數(shù)據(jù)庫(kù)和維普中文科技期刊數(shù)據(jù)庫(kù)(VIP)，搜集COVID-19患者與cTn的相關(guān)研究，檢索時(shí)限為2020年1月1日-2021年12月31日。文獻(xiàn)語(yǔ)言限中文和英文，此外，同時(shí)檢索所納入文獻(xiàn)的參考文獻(xiàn)，避免遺漏相關(guān)研究。

1.2納入標(biāo)準(zhǔn)與排除標(biāo)準(zhǔn) 納入標(biāo)準(zhǔn)：①研究類型為隊(duì)列研究；②研究對(duì)象為確診的危重型COVID-19患者，診斷標(biāo)準(zhǔn)參照國(guó)家衛(wèi)生健康委員會(huì)《新型冠狀病毒肺炎診療方案》診斷標(biāo)準(zhǔn)；③研究事件為將COVID-19患者分為死亡組和存活組，比較其cTn水平。

排除標(biāo)準(zhǔn)：①重復(fù)發(fā)表的文獻(xiàn)；②綜述、專家評(píng)論、個(gè)案報(bào)告、編輯意見(jiàn)、文摘、會(huì)議論文等；②未設(shè)立對(duì)照組或設(shè)立的對(duì)照組不相關(guān)；③質(zhì)量較差、無(wú)法獲取全文或所需數(shù)據(jù)不全的研究。

心肌損傷的定義：COVID-19確診或疑似患者中，出現(xiàn)心肌損傷標(biāo)志物(cTnI或cTnT)升高和(或)降低超過(guò)第99百分位上限，且無(wú)心肌缺血的臨床證據(jù)，可伴BNP或NT-proBNP水平升高[2]。

D-D不同的試劑正常值范圍不同，一般為<0.3 mg/L或<0.5 mg/L。

1.3文獻(xiàn)質(zhì)量評(píng)價(jià)和資料提取 文獻(xiàn)篩選和質(zhì)量評(píng)價(jià)由2名研究者獨(dú)立完成。意見(jiàn)不一致時(shí)討論解決或交由第三方協(xié)助裁定。采用紐卡斯?fàn)?渥太華質(zhì)量評(píng)估量表(Newcastle-Ottawa Quality Assessment Scale，NOS)[14]。NOS滿分為9分，>5分的研究可被納入Meta分析，≥6分為高質(zhì)量研究。由2名研究者按照自行設(shè)計(jì)的表格提取相關(guān)信息。

1.4統(tǒng)計(jì)學(xué)方法 采用RevMan5.3進(jìn)行分析。對(duì)于二分類變量，分析其風(fēng)險(xiǎn)比(RR)。各效應(yīng)量均以95%CI表示。異質(zhì)性檢測(cè)用χ2檢驗(yàn)和I2檢驗(yàn)。當(dāng)P>0.1或I2>50%時(shí)認(rèn)為該研究存在顯著異質(zhì)性，則采用隨機(jī)效應(yīng)模型進(jìn)行分析，反之將使用固定效應(yīng)模型進(jìn)行分析。當(dāng)異質(zhì)性較大時(shí)，根據(jù)可能導(dǎo)致異質(zhì)性的因素采用敏感性分析進(jìn)行處理。采用漏斗圖評(píng)估納入文獻(xiàn)的發(fā)表偏倚。P<0.05為差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義。

2 結(jié) 果

2.1文獻(xiàn)檢索結(jié)果及納入研究的基本信息 初檢篩選出英文文獻(xiàn)526篇，中文文獻(xiàn)493篇，通過(guò)閱讀題目和摘要，排除明顯不相關(guān)、重復(fù)、綜述、病例報(bào)告等文獻(xiàn)后剩余62篇，進(jìn)一步閱讀原文后最終納入隊(duì)列研究文獻(xiàn)15篇[15-29]。

15篇文獻(xiàn)中英文文獻(xiàn)11篇[15-20，25-29]，中文文獻(xiàn)4篇[21-24], 涉及患者7 290例，均為確診的 COVID-19住院患者，死亡組1 820例，存活組5 470例。文獻(xiàn)篩選流程見(jiàn)圖1。納入研究的基本特征見(jiàn)表1。

圖1 文獻(xiàn)篩選流程

表1 納入研究的基本特征

2.2文獻(xiàn)質(zhì)量評(píng)價(jià) 納入文獻(xiàn)的NOS評(píng)分結(jié)果均≥6分，均屬于高質(zhì)量的研究，見(jiàn)表2。

表2 各研究NOS評(píng)分

2.3Meta分析結(jié)果

2.3.1cTn水平與病死率相關(guān)性分析 經(jīng)異質(zhì)性檢驗(yàn)(χ2=357.21，P<0.01)，結(jié)果存在異質(zhì)性(I2=96%)，采用隨機(jī)效應(yīng)模型合并(RR=3.13，95%CI=2.13,4.62)。總體效應(yīng)檢驗(yàn)，差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(Z=5.76，P<0.01)。根據(jù)結(jié)果顯示，cTn水平升高的危重型COVID-19患者病死率更高，說(shuō)明cTn水平與危重型COVID-19患者病死率具有相關(guān)性，見(jiàn)圖2。

圖2 cTn水平升高與危重型COVID-19患者病死率相關(guān)性的Meta分析

2.3.2D-D與病死率相關(guān)性分析 經(jīng)異質(zhì)性檢驗(yàn)(χ2=99.74，P<0.01)，結(jié)果存在異質(zhì)性(I2=94%)，采用隨機(jī)效應(yīng)模型合并(RR=1.69，95%CI=1.27, 2.26)?？傮w效應(yīng)檢驗(yàn)，差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(Z=3.60，P=0.0003)。根據(jù)結(jié)果顯示，D-D水平升高的危重型COVID-19患者病死率更高，說(shuō)明D-D水平與危重型COVID-19患者病死率具有相關(guān)性，見(jiàn)圖3。

圖3 D-D水平升高與危重型COVID-19患者病死率相關(guān)性的Meta分析

2.3.3性別亞組分析 為了進(jìn)一步分析，對(duì)其中11項(xiàng)研究進(jìn)行性別亞組分析，結(jié)果顯示危重型COVID-19死亡患者中男性居多，表明危重型COVID-19男性患者的病死率更高(P<0.01)，見(jiàn)圖4。

圖4 性別與危重型COVID-19患者病死率相關(guān)性的Meta分析

2.3.4發(fā)表偏倚評(píng)估與敏感性分析 對(duì)納入的所有指標(biāo)均采用漏斗圖進(jìn)行發(fā)表偏倚評(píng)估，結(jié)果顯示，各研究在漏斗兩側(cè)分布不完全對(duì)稱，提示可能存在潛在的發(fā)表偏倚，見(jiàn)圖5。逐一剔除每1項(xiàng)納入的研究后，再進(jìn)行效應(yīng)量合并，結(jié)果顯示：異質(zhì)性主要來(lái)自文獻(xiàn)[15-18，21，24-25，27]，去除該8項(xiàng)研究后，I2=20%。為避免發(fā)表偏倚，分析時(shí)未去除該8項(xiàng)研究。

圖5 發(fā)表偏倚漏斗圖

3 討 論

目前COVID-19在全球范圍內(nèi)仍處于流行階段，COVID-19的心臟損傷是臨床惡化患者的主要并發(fā)癥，因此，了解COVID-19心臟損傷的易感因素、特點(diǎn)和相關(guān)并發(fā)癥以及COVID-19患者心臟受累機(jī)制，可有助于對(duì)疾病的診治進(jìn)行把控。COVID-19相關(guān)心肌損傷可能的機(jī)制：①病毒感染可能導(dǎo)致心肌直接損傷；②氧供需失衡相關(guān)的損傷，如呼吸衰竭、低氧血癥、貧血、持續(xù)性快速性心律失常、嚴(yán)重心動(dòng)過(guò)緩、休克或低血壓、嚴(yán)重高血壓等；③心臟原因，心肌病、心力衰竭、肺栓塞(PE)等；④全身性疾病，腎功能損傷、膿毒癥和腦卒中等[30]。

心肌cTn是心肌損傷的標(biāo)志，包括但不限于心肌梗死或是心肌炎。COVID-19患者的cTn升高可能是多因素的，而不僅僅是由于動(dòng)脈粥樣硬化性冠狀動(dòng)脈閉塞引起的。各種危重病和敗血癥通常也與cTn升高有關(guān)，在日常臨床實(shí)踐中，cTn經(jīng)常被用作疾病嚴(yán)重程度的標(biāo)志物和預(yù)測(cè)不良預(yù)后的指標(biāo)[31-32]。

本研究將15篇文獻(xiàn)[15-29]報(bào)道的7 290例患者分為死亡組和存活組，對(duì)其cTn水平以RR的二分法形式給出效果估計(jì)，顯示cTn與危重型COVID-19患者病死率的RR為正相關(guān)。而后進(jìn)行敏感性/異質(zhì)性分析、逐一剔除每1項(xiàng)納入的研究后，進(jìn)行效應(yīng)量合并，結(jié)果顯示，異質(zhì)性主要來(lái)自文獻(xiàn)[15-18，21，24-25，27]。為避免發(fā)表偏倚，分析時(shí)未去除該8項(xiàng)研究。

按性別進(jìn)行的亞組分析顯示危重型COVID-19男性患者的病死率更高。先前已有研究表明，由于男性患者表達(dá)更多的血管緊張素轉(zhuǎn)化酶2(ACE2)受體以及缺少X染色體和雌激素的保護(hù)作用[27, 33-34]，因此男性是中東呼吸綜合征(MERS)和重癥急性呼吸綜合征(SARS)的死亡危險(xiǎn)因素[35-36]，可能是本研究異質(zhì)性的來(lái)源之一。

分析結(jié)果顯示COVID-19感染的危重型病例中，cTn水平升高的患者的病死率也顯著升高。這一結(jié)果提示cTn可以作為潛在指標(biāo)有助于預(yù)測(cè)危重型COVID-19患者的預(yù)后和死亡風(fēng)險(xiǎn)。對(duì)心臟損傷生物標(biāo)志物的評(píng)估可以提高對(duì)高危患者的識(shí)別率，為臨床醫(yī)生提供了更多關(guān)于心臟損傷的影響和臨床重要性的信息，并有可能改善治療方法。

同時(shí)本研究還將7篇文獻(xiàn)[16, 18-20，24，26，28]報(bào)道的2 505例患者分為死亡組和存活組，對(duì)其D-D水平以RR的二分法形式給出效果估計(jì)，顯示D-D與危重型COVID-19患者病死率的RR呈正相關(guān)。

血液中有纖維蛋白，纖維蛋白經(jīng)過(guò)活化和水解，產(chǎn)生特異的降解產(chǎn)物稱為“纖維蛋白降解產(chǎn)物”。D-D是最簡(jiǎn)單的纖維蛋白降解產(chǎn)物，D-D水平升高說(shuō)明體內(nèi)存在高凝狀態(tài)和繼發(fā)性的纖維蛋白溶解亢進(jìn)。因此，D-D水平對(duì)血栓性疾病的診斷、療效評(píng)估和預(yù)后判斷具有重要的意義。D-D的臨床檢測(cè)主要應(yīng)用在靜脈血栓栓塞(VTE)、深靜脈血栓形成(DVT)和PE的診斷。

凝血功能紊亂可能是另一個(gè)COVID-19重癥化的早期預(yù)警標(biāo)志，對(duì)于危重型COVID-19患者應(yīng)格外關(guān)注凝血功能異常及微循環(huán)障礙表現(xiàn)，對(duì)其進(jìn)行VTE風(fēng)險(xiǎn)評(píng)分，動(dòng)態(tài)監(jiān)測(cè)血D-D，適時(shí)開(kāi)展預(yù)防性抗凝治療尤為必要，可能使患者獲益。

這項(xiàng)研究的局限性主要有以下幾點(diǎn)：①作為新發(fā)傳染病，本Meta分析納入的各研究對(duì)于cTn水平升高所規(guī)定的截止值均為超過(guò)參考值上限的第99百分?jǐn)?shù)，并無(wú)統(tǒng)一標(biāo)準(zhǔn)；②各研究納入患者的樣本量大小有差別以及患者來(lái)自不同地區(qū)，感染的病毒株可能有差別。故文獻(xiàn)中報(bào)道的檢測(cè)結(jié)果存在異質(zhì)性。

綜上所述，將cTn和D-D作為一種有效的判斷指標(biāo)，可為患者由輕癥轉(zhuǎn)為重癥提供早期預(yù)警，進(jìn)一步降低COVID-19危重癥發(fā)生率及病死率。