郭晶晶 張家麗 牟迪 王蕊 任秀寶 韓穎

患者男性，67歲。于2019年5月以“突發(fā)憋氣3天”為主訴就診于天津醫(yī)科大學(xué)腫瘤醫(yī)院。無吸煙史。CT示雙肺不規(guī)則腫物（左側(cè)40 mm×30 mm，右側(cè)13 mm，圖1A，圖2A，圖3A），右頂葉結(jié)節(jié)（5 mm）。行鎖骨上腫物淋巴結(jié)穿刺，病理示轉(zhuǎn)移性腺癌，程序性細(xì)胞死亡受體配體-1（programmed cell death ligand-1，PD-L1）的腫瘤比例評(píng)分（tumor proportion score，TPS）為30%，BRAF 15號(hào)外顯子p.K6O1E錯(cuò)義突變。診斷為肺腺癌雙肺轉(zhuǎn)移伴腦轉(zhuǎn)移（T2aN3M1b，ⅣA期，TNM分期第8版）。予以帕博利珠單抗100 mg、培美曲塞800 mg和卡鉑400 mg，4個(gè)周期。4個(gè)療程結(jié)束后，患者無明顯不良反應(yīng)且左肺上葉腫瘤縮小，療效評(píng)價(jià)為部分緩解（24 mm×20 mm，圖1B，圖3B）。采用14個(gè)周期的帕博利珠單抗100 mg聯(lián)合培美曲塞800 mg雙藥維持治療后，復(fù)查CT腫瘤繼續(xù)縮?。?0 mm× 12 mm， 圖1C，圖2B，圖3C）。2020年8月患者因“右足部紅腫疼痛伴腰部皮膚片狀紅疹”再次入院。血常規(guī)示：白細(xì)胞計(jì)數(shù)（WBC）為0.14×109/L，血小板計(jì)數(shù)（PLT）為15×109/L，中性粒細(xì)胞計(jì)數(shù)（NEUT）為0.07×109/L，血紅蛋白（HGB）為102.0 g/L，平均紅細(xì)胞體積（MCV）為96.8 fL，凝血酶原時(shí)間為13.8 s，活化部分凝血活酶時(shí)間（APTT）為58.8 s，纖維蛋白原為6.433 g/L和D-二聚體（D-Dimer）為909.92 ng/mL， 病毒（EB病毒、人巨細(xì)胞病毒、乙型肝炎病毒、丙型肝炎病毒和艾滋病病毒）為陰性，葉酸和維生素B12正常。甲狀腺功能檢查：三碘甲狀腺原氨酸為0.76 nmol/L，促甲狀腺激素為5.67 mlU/L。骨髓穿刺示巨核細(xì)胞計(jì)數(shù)為141，產(chǎn)板型巨核細(xì)胞計(jì)數(shù)為2。首先考慮診斷為多系統(tǒng)免疫相關(guān)不良反應(yīng)（immunerelated adverse events，irAEs）：血液學(xué)毒性4級(jí)，皮膚毒性2級(jí)，內(nèi)分泌毒性2級(jí)。同時(shí)患者出現(xiàn)繼發(fā)性心臟衰竭及呼吸衰竭。根據(jù)中國(guó)臨床腫瘤學(xué)會(huì)（CSCO）和美國(guó)國(guó)家綜合癌癥網(wǎng)絡(luò)（NCCN）免疫檢查點(diǎn)抑制劑相關(guān)毒性的管理指南，立即停用帕博利珠單抗，并給予潑尼松2 mg/kg iv、左旋甲狀腺素25 μg po治療irAEs，同時(shí)予以重組人粒細(xì)胞集落刺激因子300 μg、重組人白介素-11 3 mg和重組人血小板生成素15 000單位皮下注射對(duì)癥處理。2天后，患者的腰背部局部破潰出血（圖4A，4B），irAEs無顯著緩解。在繼續(xù)給予上述藥物的同時(shí)加用人免疫球蛋白25 g/d，iv。經(jīng)過15天治療，血液學(xué)指標(biāo)基本恢復(fù)正常（表1）且潰瘍愈合 （圖4C）。irAEs緩解后停止所有抗腫瘤治療。2020年9月復(fù)查CT提示左肺上葉腫塊繼續(xù)縮小，療效評(píng)價(jià)為部分緩解（16 mm×8 mm，圖1D，圖3D）。隨訪至2021年2月，患者生存質(zhì)量較好，左上肺葉腫塊持續(xù)減小（12 mm×8 mm， 圖1E，圖3E），皮膚潰瘍已經(jīng)愈合（圖4C）且所有irAEs均治愈。

表1 前4個(gè)周期帕博利珠單抗治療及irAEs后的實(shí)驗(yàn)室檢查

圖1 胸部CT（縱隔窗）

圖2 胸部增強(qiáng)CT（縱隔窗）

圖3 胸部CT（肺窗）

圖4 皮膚不良反應(yīng)

小結(jié)帕博利珠單抗作為程序性細(xì)胞死亡受體-1（programmed cell death protein-1，PD-1）抗體，通過抑制PD-1和PD-L1的結(jié)合從而提高患者體內(nèi)T細(xì)胞殺傷腫瘤的能力，顯著提高了晚期非小細(xì)胞肺癌患者的無進(jìn)展生存期和總生存期，同時(shí)改善了患者的生存質(zhì)量。在正常生理狀態(tài)下，T細(xì)胞可以識(shí)別“自我”，從而阻止自身免疫的發(fā)生。然而，免疫檢查點(diǎn)抑制劑通過干擾T細(xì)胞的耐受促進(jìn)T細(xì)胞對(duì)腫瘤細(xì)胞表面的抗原識(shí)別的同時(shí)，也可能激活了T細(xì)胞對(duì)自身抗原和其他肺腫瘤抗原的識(shí)別，進(jìn)而使得免疫系統(tǒng)失調(diào)，導(dǎo)致irAEs的發(fā)生。此外，B細(xì)胞和細(xì)胞因子也被認(rèn)為與之有關(guān)。淋巴細(xì)胞和細(xì)胞因子大量浸潤(rùn)在組織中導(dǎo)致相應(yīng)的不良反應(yīng)發(fā)生，如真皮深處的血管周圍CD4+和CD8+T淋巴細(xì)胞浸潤(rùn)導(dǎo)致皮疹及潰瘍[1-4]。帕博利珠單抗導(dǎo)致的1~2級(jí)皮膚不良反應(yīng)、免疫相關(guān)性甲減和骨髓抑制通常發(fā)生在治療后的2~3個(gè)月，且血液學(xué)不良反應(yīng)的發(fā)生率不足1%[5-6]。而本例患者是在持續(xù)使用帕博利珠單抗治療時(shí)，第1次使用后的第442天發(fā)生大面積的皮膚瘙癢、破潰和嚴(yán)重的血液學(xué)不良反應(yīng)，考慮是由帕博利珠單抗誘導(dǎo)自身免疫系統(tǒng)過度激活而導(dǎo)致的不良反應(yīng)。而在國(guó)內(nèi)外報(bào)道中少見多系統(tǒng)irAEs，本研究提示對(duì)患者進(jìn)行免疫治療時(shí)，不僅要關(guān)注單發(fā)的常見不良反應(yīng)，更要提防多系統(tǒng)不良反應(yīng)，并對(duì)該類患者進(jìn)行及時(shí)有效的診療。目前本例患者在規(guī)律隨訪中，身體狀況較好，與研究報(bào)道中的結(jié)論一致：irAEs與無進(jìn)展生存期和總體生存期相關(guān)，且隨著ir-AEs累及的系統(tǒng)增加[7-8]，這種相關(guān)性更加顯著。