郭獨(dú)一，張春雷，鄭 旭，路雪艷，姜 薇

痤瘡是一種常見的皮膚炎癥性疾病，也是多種系統(tǒng)性疾病的表現(xiàn)，如胰島素抵抗（insulin resistance，IR）、多囊卵巢綜合征（polycystic ovarian syndrome，PCOS）、高雄激素-IR-黑棘皮病綜合征、先天性腎上腺增生癥等[1,2]。近年來，IR與痤瘡之間的關(guān)系越來越受到廣大學(xué)者的重視。IR是指各種原因使胰島素促進(jìn)葡萄糖攝取和利用的效率下降，機(jī)體代償性地分泌過多胰島素產(chǎn)生高胰島素血癥，以維持血糖的穩(wěn)定。有研究表明，青春期后男性痤瘡患者中IR的發(fā)病率顯著高于健康人群[3]，此外，重度痤瘡患者的空腹胰島素水平和IR穩(wěn)態(tài)模型評(píng)估指數(shù)（homeostasis model assessment of insulin resistance，HOMA-IR）均顯著高于健康對(duì)照[4]。高胰島素血癥持續(xù)刺激卵巢可引起卵巢多囊樣改變，并可刺激卵巢和腎上腺雄激素的合成，引起高雄激素血癥，進(jìn)而導(dǎo)致痤瘡的發(fā)生。此外，IR還可并誘導(dǎo)肝臟分泌胰島素樣生長(zhǎng)因子-1（insulin-like growth factor，IGF-1），調(diào)節(jié)腎上腺-性腺雄激素的合成，增強(qiáng)雄激素活性，刺激皮脂腺增生[5]。IR與多種系統(tǒng)性疾病有關(guān)，如糖尿病、高血壓、代謝綜合征等，它也被認(rèn)為是心血管疾病的一個(gè)重要危險(xiǎn)因素[6]，故早期識(shí)別和干預(yù)IR對(duì)預(yù)防嚴(yán)重并發(fā)癥的產(chǎn)生具有重要意義。目前關(guān)于青年女性痤瘡患者并發(fā)IR的研究較少，本文旨在研究這類患者的臨床和生化特征，并通過多因素分析和ROC曲線（receiver operator characteristic curve）分析這些特征對(duì)痤瘡患者中IR的診斷價(jià)值。由于PCOS患者中痤瘡和IR的發(fā)病率均顯著升高[7]，三種疾病的關(guān)系較為緊密，故本研究也對(duì)所有患者的PCOS情況進(jìn)行了評(píng)估。

1 材料與方法

1.1 一般資料

2019年3 月—2020年6月北京大學(xué)第三醫(yī)院皮膚科連續(xù)收集了青年女性痤瘡并發(fā)IR患者65例（18～30歲）（IR組），無(wú)IR和PCOS的單純痤瘡患者130例（18～30歲）（單純痤瘡組），同時(shí)從北京大學(xué)第三醫(yī)院體檢中心連續(xù)收集50例年齡匹配、無(wú)痤瘡、IR和PCOS病史的健康女性作為對(duì)照（對(duì)照組）。所有研究對(duì)象均無(wú)吸煙、慢性失眠、肝臟疾病、惡性腫瘤、內(nèi)分泌疾?。ㄈ绺呙谌樗匮Y、甲狀腺疾病、庫(kù)欣綜合征）和婦科疾病等。月經(jīng)不調(diào)、懷孕、哺乳期或在6個(gè)月內(nèi)口服激素、抗生素或異維A酸等藥物治療者均不納入本研究。

1.2 方法

1.2.1 臨床檢查 詳細(xì)記錄所有入組者的的病史，并對(duì)其進(jìn)行全面的體格檢查，包括測(cè)量身高、體重和腰圍（呼氣末髖骨以上的腹圍），計(jì)算體質(zhì)指數(shù)（BMI）=體重/身高（kg/m2）, 采用全球痤瘡分級(jí)系統(tǒng)（Global Acne Grading System，GAGS）[8]評(píng)估痤瘡患者前額、左頰、右頰、鼻部、下頜和胸部/上背部6個(gè)部位的痤瘡嚴(yán)重程度，每個(gè)部位以0～4分進(jìn)行分級(jí)，該部位內(nèi)最嚴(yán)重的皮損決定局部評(píng)分，總體評(píng)分是6個(gè)部位評(píng)分加權(quán)后的總和。所有患者均接受了盆腔超聲檢查，根據(jù)鹿特丹診斷標(biāo)準(zhǔn)，符合以下兩項(xiàng)及以上特征者即可診斷為PCOS[9]：①高雄激素的臨床和（或）生化表現(xiàn)；②稀發(fā)排卵或無(wú)排卵；③超聲檢查提示卵巢體積≥10 ml，和（或）直徑2～9 mm的卵泡數(shù)≥12個(gè)。

1.2.2 實(shí)驗(yàn)室檢查 采集受試者早期卵泡期（自發(fā)月經(jīng)出血后第1～4天）空腹血樣，檢測(cè)其血糖、胰島素、三酰甘油（triglycerides，TG）、高密度脂蛋白（high density lipoprotein, HDL-C）、垂體泌乳素、雌二醇、總睪酮、雄烯二酮和硫酸脫氫表雄酮水平。HOMA-IR=空腹血糖（mmol/L）×空腹胰島素（mIU/L）/22.5，HOMA-IR值＞2.5被定義為IR[3]。計(jì)算TG/HDL-C比值和三酰甘油葡萄糖指數(shù)（triglycerides and glucose index, TyG指 數(shù) ），TyG指 數(shù)=Ln[TG（mmol/L）×血糖（mmol/L）/2][10]。既往研究表明，TG/HDL-C比值和TyG指數(shù)是兒童和成人診斷IR的敏感指標(biāo)。

1.2 統(tǒng)計(jì)學(xué)方法

采用Kolmogorov-Smirnov檢驗(yàn)分析連續(xù)變量的正態(tài)性。正態(tài)分布參數(shù)采用均值±標(biāo)準(zhǔn)差形式表示，使用單因素方差分析（ANOVA）和事后Tukey檢驗(yàn)（Bonferroni校正）分析患者組及對(duì)照組之間的差異。非正態(tài)參數(shù)采用中位數(shù)和4分位數(shù)表示，使用Kruskal-Wallis檢驗(yàn)（Bonferroni校正）檢測(cè)不同組間數(shù)據(jù)的差異。IR組和單純痤瘡組間的糖尿病家族史的差異采用卡方檢驗(yàn)進(jìn)行比較。對(duì)IR組和單純痤瘡組間有統(tǒng)計(jì)學(xué)差異的參數(shù)進(jìn)行多因素分析，對(duì)IR的獨(dú)立相關(guān)因素、TG/HDL-C比值和TyG指數(shù)構(gòu)建ROC曲線，計(jì)算曲線下面積（AUC）、最佳臨界值以及相應(yīng)的敏感度和特異度，評(píng)故其診斷價(jià)值。本研究使用SPSS24.0版本（SPSS, IBM, USA）進(jìn)行統(tǒng)計(jì)分析，以P＜0.05為差異具有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義。

2 結(jié)果

2.1 3組受試者的臨床特征

各組間年齡和身高差異無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（表1）。IR組痤瘡患者的平均體重、BMI、腰圍顯著高于單純痤瘡組和健康對(duì)照組。IR組的痤瘡總體評(píng)分顯著發(fā)高于單純痤瘡組，尤其是胸部/上背部的皮損顯著加重。此外，并發(fā)IR的痤瘡患者糖尿病家族史（56.9%）也顯著高于單純痤瘡組（27.7%）。

表1 3組受試者的的臨床參數(shù) （±s）

表1 3組受試者的的臨床參數(shù) （±s）

注：與單純痤瘡組比較，* P <0.05；與對(duì)照組比較，#P<0.05

參 數(shù) IR組(n=65)單純痤瘡組(n=130)對(duì)照組(n=50) P 值年齡(y) 23.71±3.37 24.13±2.89 24.94±2.78 NS身高(m) 1.63±0.05 1.63±0.51 1.63±0.50 NS體重(kg) 59.05±10.08*# 53.68±5.43 55.59±7.01 <0.001 BMI (kg/m2) 22.12±3.58*# 20.11±1.81 20.96±2.66 <0.001腰圍(cm) 77.15±10.23*# 71.07±5.70 72.42±8.14 <0.001痤瘡嚴(yán)重程度總分 21.89±8.27* 19.32±7.86 - 0.036前額 1 (1, 2) 1 (1, 2) - NS右頰 3 (1, 3) 2 (1, 3) - NS左頰 3 (2, 3) 2 (1, 3) - NS鼻部 0 (0, 1) 0 (0, 1) - NS下頜 2 (1, 3) 2 (1, 3) - NS胸部/上背部 2 (1, 3) * 1 (0, 2) - 0.013糖尿病患病率(%) 56.9 27.7 - <0.001

2.2 3組受試者的生化特征

IR組的TG、TG/HDL-C比值、TyG指數(shù)和垂體泌乳素顯著高于其他兩組（表2）。3組間HDL-C、雌二醇及總睪酮差異無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)意義，痤瘡并發(fā)IR組和單純痤瘡組的的雄烯二酮水平均顯著高于健康對(duì)照組，但兩組間無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)差異。單純痤瘡組的硫酸脫氫表雄酮水平顯著高于健康對(duì)照組，但與IR組相比差異無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)意義。

表2 3組受試者的代謝及內(nèi)分泌參數(shù) （±s）

表2 3組受試者的代謝及內(nèi)分泌參數(shù) （±s）

注：與單純痤瘡組比較，* P < 0.05；與對(duì)照組比較，#P < 0.05

參 數(shù) IR組(n =65)單純痤瘡組(n =130)對(duì)照組(n =50) P 值5.24±0.46 *# 4.94±0.43 4.98±0.57 0.002胰島素(mIU/L) 15.35±6.51*# 6.69±2.39 5.65±1.87 <0.001 HOMI-IR 3.41±1.26*# 1.47±0.53 1.26±0.50 <0.001 TG(mmol/L) 1.12±0.52*# 0.81±0.32 0.86±0.33 <0.001 HDL-C (mmol/L) 1.36±0.26 1.43±0.29 1.45±0.31 NS TG/HDL-C 0.89±0.53*# 0.61±0.33 0.65±0.36 <0.001 TyG指數(shù) 8.37±0.41*# 7.99±0.37 8.06±0.37 <0.001垂體泌乳素(ng/ml) 18.73±11.69*# 15.16±11.70 11.72±5.48 0.003雌二醇(pmol/L) 143.06±64.64 155.06±69.14 136.77±51.37 NS總睪酮(nmol/L) 0.84±0.27 0.84±0.29 0.76±0.16 NS雄烯二酮(nmol/L) 9.60±5.17# 9.57±3.68# 5.89±2.47 <0.001硫酸脫氫表雄酮(μmol/L) 7.34±2.91 8.10±2.73# 6.37±2.35 0.001

2.3 多因素分析和ROC分析

對(duì)IR組和痤瘡組間具有統(tǒng)計(jì)學(xué)差異的參數(shù)進(jìn)行了多因素分析，結(jié)果見表3。其中，腰圍和TG是IR的獨(dú)立相關(guān)因素。對(duì)腰圍、TG、TG/HDL-C比值和TyG指數(shù)進(jìn)行了ROC分析（圖1），其曲線下面積分別為0.69，0.72，0.70和0.75。最佳臨界值分別為74.5 cm（靈敏度為53.8%，特異度為76.2%），0.87 mmol/L（靈敏度為66.2%，特異度為67.7%），0.49（靈敏度為84.6%，特異度為47.7%）和8.17（靈敏度為69.2%，特異度為70%）。

表3 青年女性痤瘡患者中IR的多因素分析

圖1 腰圍、TG、TG/HDL-C比值和TyG指數(shù)在痤瘡患者中診斷IR的ROC分析

2.4 PCOS與IR組臨床和生化特征的關(guān)系

如表4所示，痤瘡并發(fā)IR的65例患者中，23例同時(shí)并發(fā)PCOS，與僅并發(fā)IR的42例痤瘡患者相比，總睪酮水平顯著升高（P＜0.005），其他臨床及檢驗(yàn)指標(biāo)差異均無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)意義。

表4 并發(fā)IR和PCOS與僅并發(fā)IR的痤瘡患者臨床及生化參數(shù) （±s）

表4 并發(fā)IR和PCOS與僅并發(fā)IR的痤瘡患者臨床及生化參數(shù) （±s）

參 數(shù) 痤瘡僅并發(fā)IR(n =42)痤瘡并發(fā)IR和PCOS(n =23) P值年齡(y) 23.91±3.39 23.57±3.36 NS身高(m) 1.64±0.05 1.63± 0.50 NS體重(kg) 59.62±9.82 58.81±10.33 NS BMI (kg/m2) 22.18±3.58 22.19±3.66 NS腰圍(cm) 77.45±9.97 77.95±10.46 NS痤瘡嚴(yán)重程度總分 22.38±7.95 2.56±9.82 NS前額 1 (1, 2) 1 (1, 2) NS右頰 3 (1, 3) 3 (1, 3) NS左頰 3 (2, 3) 3 (1, 3) NS鼻部 0 (0, 1) 0 (0, 1) NS下頜 2 (1, 3) 2 (1, 3) NS胸部/上背部 2 (1, 3) 2 (1, 3) NS血糖(mmol/L) 5.27±0.43 5.18±0.49 NS胰島素(mIU/L) 14.43±4.26 16.06±6.37 NS HOMI-IR 3.41±1.26 3.67±1.41 NS TG (mmol/L) 1.20±0.58 1.04±0.43 NS HDL-C (mmol/L) 1.37±0.29 1.34±0.25 NS TG/HDL-C 0.94±0.58 0.83±0.47 NS TyG指數(shù) 8.43±0.44 8.29±0.35 NS垂體泌乳素(ng/ml) 17.96±11.17 23.16±14.34 NS雌二醇(pmol/L) 139.09±58.85 147.89±68.87 NS總睪酮(nmol/L) 0.78±0.19 0.97±0.35 0.005雄烯二酮(nmol/L) 9.07±5.40 11.54±4.75 NS硫酸脫氫表雄酮(μmol/L) 7.05±2.73 7.79±3.22 NS

3 討論

越來越多的研究表明，IR與痤瘡之間存在著緊密關(guān)聯(lián)，但目前關(guān)于痤瘡患者并發(fā)IR的臨床特征報(bào)道較少。本研究臨床結(jié)果顯示并發(fā)IR的女性痤瘡患者痤瘡嚴(yán)重程度顯著升高，尤其是前胸/上背部皮損顯著加重，胸背部的臨床表現(xiàn)既往少見報(bào)道。痤瘡是一種皮膚-內(nèi)分泌調(diào)節(jié)性疾病，表皮角質(zhì)形成細(xì)胞上存在胰島素/IGF-1受體，高水平的胰島素可通過刺激毛囊皮脂腺基底部角質(zhì)形成細(xì)胞的增生參與痤瘡發(fā)病[11]。此外，研究表明在痤瘡和IR的發(fā)病過程中有一些共同的信號(hào)通路，例如雷帕霉素復(fù)合體的作用靶點(diǎn)（mechanistic target of rapamycin complex,mTORC）。mTORC-1 是細(xì)胞生長(zhǎng)、合成、代謝的重要調(diào)控因子，可介導(dǎo)其下游S6激酶-1的激活，促進(jìn)胰島素受體底物-1磷酸化而參與IR的發(fā)病[12]。Monfrecola等[13]研究發(fā)現(xiàn)痤瘡患者皮損中mTORC基因表達(dá)顯著增加，S6激酶-1表達(dá)量上調(diào)；另一方面，對(duì)mTORC-1有抑制作用的脂聯(lián)素在痤瘡患者中低表達(dá)，也使mTORC1/ S6激酶-1信號(hào)通路進(jìn)一步增強(qiáng)[14]。Agamia等[15]發(fā)現(xiàn)與健康對(duì)照相比，痤瘡患者背部皮損的細(xì)胞質(zhì)和細(xì)胞核內(nèi)mTOR基因表達(dá)均顯著增加，促使了痤瘡的發(fā)病。上述研究在一定程度上解釋了IR與痤瘡在發(fā)病機(jī)制上的關(guān)聯(lián)，但由于相關(guān)研究較匱乏，尚不能解釋為何并發(fā)IR的痤瘡患者背部皮損較其他部位嚴(yán)重，推測(cè)可能與局部毛囊皮脂腺單位對(duì)胰島素/IGF-1等調(diào)節(jié)因子的敏感性增加，反應(yīng)增強(qiáng)，但這需要進(jìn)一步的研究來闡明。除了痤瘡皮損顯著加重，IR組的患者體重、BMI、腰圍和糖尿病家族史流行程度也顯著高于單純痤瘡患者，這一結(jié)果與目前醫(yī)學(xué)界關(guān)于IR的共識(shí)一致[16]。在臨床工作中，如果遇到中心型肥胖，前胸或上背部皮損格外嚴(yán)重的青年女性痤瘡患者，應(yīng)詳細(xì)詢問其糖尿病家族史，警惕IR的可能。

在生化檢測(cè)方面，本研究發(fā)現(xiàn)IR組的TG、TG/HDL-C比值和TyG指數(shù)均顯著高于單純痤瘡組，而單純痤瘡患者與健康對(duì)照相比，并未出現(xiàn)顯著的糖和脂代謝異常。目前，少見并發(fā)IR的痤瘡患者與單純痤瘡患者相比較的臨床報(bào)道。2012年，Del Prete等[17]發(fā)現(xiàn)男性痤瘡患者的腰圍、空腹血糖濃度、OGTT試驗(yàn)（空腹和120 min血清胰島素濃度）、HOMA-IR和TG水平均顯著高于健康對(duì)照（P＜0.05），也證實(shí)了痤瘡患者中的IR和糖、脂代謝異常的存在。IR是一種與高脂血癥尤其是高TG血癥密切相關(guān)的疾病，本研究發(fā)現(xiàn)在青年女性痤瘡患者中，TyG指數(shù)對(duì)IR具有較好的診斷價(jià)值（AUC=0.75）。最近一項(xiàng)研究也表明，在18歲以上的成年人中TyG指數(shù)可作為胰島素抵抗的一個(gè)有效的替代指標(biāo)，以HOMI-IR診斷結(jié)果作為金標(biāo)準(zhǔn)，其AUC值0.59～0.88[18]。由于空腹胰島素不是常規(guī)體檢項(xiàng)目，而日常檢查中通常包括空腹TG和血糖，故出現(xiàn)異常升高的TyG指數(shù)也能幫助患者及早發(fā)現(xiàn)IR的風(fēng)險(xiǎn)。

此外，并發(fā)IR的痤瘡患者垂體泌乳素水平顯著高于單純痤瘡患者和健康對(duì)照組。垂體催乳素有多種生理功能，其對(duì)人體代謝的調(diào)節(jié)作用日漸受到關(guān)注。Daimon等[19]研究發(fā)現(xiàn)在生理范圍內(nèi)，高催乳素血癥與HOMA-IR呈正相關(guān)，這與筆者的研究結(jié)果較為一致。雖然既往曾有學(xué)者提出垂體泌乳素可能對(duì)糖尿病的發(fā)生有促進(jìn)作用，但越來越多的研究表明，垂體泌乳素水平的上調(diào)可能是機(jī)體維持代謝穩(wěn)態(tài)的一種機(jī)制。它廣泛作用作用于胰腺、脂肪等組織，在維持血糖、血脂代謝平衡方面發(fā)揮著積極作用[20]，但這一觀點(diǎn)仍需更多研究證實(shí)。另一方面，IR曾被報(bào)道與雄激素有關(guān)，但筆者并未在IR組和單純痤瘡組間發(fā)現(xiàn)雄激素的顯著差異，這可能與檢測(cè)群體和檢測(cè)手段的不同有關(guān)，今后將繼續(xù)擴(kuò)大樣本量進(jìn)行研究。由于PCOS與痤瘡和IR的發(fā)病均有一定關(guān)聯(lián)，對(duì)IR組中并發(fā)PCOS和不并發(fā)PCOS的患者進(jìn)行了比較，結(jié)果顯示并發(fā)IR和PCOS的痤瘡患者除了總睪酮水平較高外，其他臨床及檢驗(yàn)指標(biāo)與只并發(fā)IR的痤瘡患者并無(wú)顯著統(tǒng)計(jì)學(xué)差異。由此推測(cè)PCOS可能對(duì)IR組臨床和生化特征影響不大，但仍需進(jìn)一步研究加以驗(yàn)證。

綜上所述，皮膚科醫(yī)師在臨床工作中如果遇到中心型肥胖，胸背部皮損較重，有糖尿病家族史，同時(shí)TG或TyG指數(shù)較高的青年女性痤瘡患者，要考慮并發(fā)IR的可能，需進(jìn)一步檢查明確診斷。IR是糖尿病前期的表現(xiàn)，早期診斷、盡早干預(yù)對(duì)青年IR患者具有重要意義。