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        胰島素抵抗的青年女性痤瘡患者臨床特征及診斷價(jià)值

        2022-05-14 02:59:14郭獨(dú)一張春雷路雪艷
        實(shí)用皮膚病學(xué)雜志 2022年1期
        關(guān)鍵詞:胰島素研究

        郭獨(dú)一,張春雷,鄭 旭,路雪艷,姜 薇

        痤瘡是一種常見的皮膚炎癥性疾病,也是多種系統(tǒng)性疾病的表現(xiàn),如胰島素抵抗(insulin resistance,IR)、多囊卵巢綜合征(polycystic ovarian syndrome,PCOS)、高雄激素-IR-黑棘皮病綜合征、先天性腎上腺增生癥等[1,2]。近年來,IR與痤瘡之間的關(guān)系越來越受到廣大學(xué)者的重視。IR是指各種原因使胰島素促進(jìn)葡萄糖攝取和利用的效率下降,機(jī)體代償性地分泌過多胰島素產(chǎn)生高胰島素血癥,以維持血糖的穩(wěn)定。有研究表明,青春期后男性痤瘡患者中IR的發(fā)病率顯著高于健康人群[3],此外,重度痤瘡患者的空腹胰島素水平和IR穩(wěn)態(tài)模型評(píng)估指數(shù)(homeostasis model assessment of insulin resistance,HOMA-IR)均顯著高于健康對(duì)照[4]。高胰島素血癥持續(xù)刺激卵巢可引起卵巢多囊樣改變,并可刺激卵巢和腎上腺雄激素的合成,引起高雄激素血癥,進(jìn)而導(dǎo)致痤瘡的發(fā)生。此外,IR還可并誘導(dǎo)肝臟分泌胰島素樣生長(zhǎng)因子-1(insulin-like growth factor,IGF-1),調(diào)節(jié)腎上腺-性腺雄激素的合成,增強(qiáng)雄激素活性,刺激皮脂腺增生[5]。IR與多種系統(tǒng)性疾病有關(guān),如糖尿病、高血壓、代謝綜合征等,它也被認(rèn)為是心血管疾病的一個(gè)重要危險(xiǎn)因素[6],故早期識(shí)別和干預(yù)IR對(duì)預(yù)防嚴(yán)重并發(fā)癥的產(chǎn)生具有重要意義。目前關(guān)于青年女性痤瘡患者并發(fā)IR的研究較少,本文旨在研究這類患者的臨床和生化特征,并通過多因素分析和ROC曲線(receiver operator characteristic curve)分析這些特征對(duì)痤瘡患者中IR的診斷價(jià)值。由于PCOS患者中痤瘡和IR的發(fā)病率均顯著升高[7],三種疾病的關(guān)系較為緊密,故本研究也對(duì)所有患者的PCOS情況進(jìn)行了評(píng)估。

        1 材料與方法

        1.1 一般資料

        2019年3 月—2020年6月北京大學(xué)第三醫(yī)院皮膚科連續(xù)收集了青年女性痤瘡并發(fā)IR患者65例(18~30歲)(IR組),無(wú)IR和PCOS的單純痤瘡患者130例(18~30歲)(單純痤瘡組),同時(shí)從北京大學(xué)第三醫(yī)院體檢中心連續(xù)收集50例年齡匹配、無(wú)痤瘡、IR和PCOS病史的健康女性作為對(duì)照(對(duì)照組)。所有研究對(duì)象均無(wú)吸煙、慢性失眠、肝臟疾病、惡性腫瘤、內(nèi)分泌疾?。ㄈ绺呙谌樗匮Y、甲狀腺疾病、庫(kù)欣綜合征)和婦科疾病等。月經(jīng)不調(diào)、懷孕、哺乳期或在6個(gè)月內(nèi)口服激素、抗生素或異維A酸等藥物治療者均不納入本研究。

        1.2 方法

        1.2.1 臨床檢查 詳細(xì)記錄所有入組者的的病史,并對(duì)其進(jìn)行全面的體格檢查,包括測(cè)量身高、體重和腰圍(呼氣末髖骨以上的腹圍),計(jì)算體質(zhì)指數(shù)(BMI)=體重/身高(kg/m2), 采用全球痤瘡分級(jí)系統(tǒng)(Global Acne Grading System,GAGS)[8]評(píng)估痤瘡患者前額、左頰、右頰、鼻部、下頜和胸部/上背部6個(gè)部位的痤瘡嚴(yán)重程度,每個(gè)部位以0~4分進(jìn)行分級(jí),該部位內(nèi)最嚴(yán)重的皮損決定局部評(píng)分,總體評(píng)分是6個(gè)部位評(píng)分加權(quán)后的總和。所有患者均接受了盆腔超聲檢查,根據(jù)鹿特丹診斷標(biāo)準(zhǔn),符合以下兩項(xiàng)及以上特征者即可診斷為PCOS[9]:①高雄激素的臨床和(或)生化表現(xiàn);②稀發(fā)排卵或無(wú)排卵;③超聲檢查提示卵巢體積≥10 ml,和(或)直徑2~9 mm的卵泡數(shù)≥12個(gè)。

        1.2.2 實(shí)驗(yàn)室檢查 采集受試者早期卵泡期(自發(fā)月經(jīng)出血后第1~4天)空腹血樣,檢測(cè)其血糖、胰島素、三酰甘油(triglycerides,TG)、高密度脂蛋白(high density lipoprotein, HDL-C)、垂體泌乳素、雌二醇、總睪酮、雄烯二酮和硫酸脫氫表雄酮水平。HOMA-IR=空腹血糖(mmol/L)×空腹胰島素(mIU/L)/22.5,HOMA-IR值>2.5被定義為IR[3]。計(jì)算TG/HDL-C比值和三酰甘油葡萄糖指數(shù)(triglycerides and glucose index, TyG指 數(shù) ),TyG指 數(shù)=Ln[TG(mmol/L)×血糖(mmol/L)/2][10]。既往研究表明,TG/HDL-C比值和TyG指數(shù)是兒童和成人診斷IR的敏感指標(biāo)。

        1.2 統(tǒng)計(jì)學(xué)方法

        采用Kolmogorov-Smirnov檢驗(yàn)分析連續(xù)變量的正態(tài)性。正態(tài)分布參數(shù)采用均值±標(biāo)準(zhǔn)差形式表示,使用單因素方差分析(ANOVA)和事后Tukey檢驗(yàn)(Bonferroni校正)分析患者組及對(duì)照組之間的差異。非正態(tài)參數(shù)采用中位數(shù)和4分位數(shù)表示,使用Kruskal-Wallis檢驗(yàn)(Bonferroni校正)檢測(cè)不同組間數(shù)據(jù)的差異。IR組和單純痤瘡組間的糖尿病家族史的差異采用卡方檢驗(yàn)進(jìn)行比較。對(duì)IR組和單純痤瘡組間有統(tǒng)計(jì)學(xué)差異的參數(shù)進(jìn)行多因素分析,對(duì)IR的獨(dú)立相關(guān)因素、TG/HDL-C比值和TyG指數(shù)構(gòu)建ROC曲線,計(jì)算曲線下面積(AUC)、最佳臨界值以及相應(yīng)的敏感度和特異度,評(píng)故其診斷價(jià)值。本研究使用SPSS24.0版本(SPSS, IBM, USA)進(jìn)行統(tǒng)計(jì)分析,以P<0.05為差異具有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義。

        2 結(jié)果

        2.1 3組受試者的臨床特征

        各組間年齡和身高差異無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(表1)。IR組痤瘡患者的平均體重、BMI、腰圍顯著高于單純痤瘡組和健康對(duì)照組。IR組的痤瘡總體評(píng)分顯著發(fā)高于單純痤瘡組,尤其是胸部/上背部的皮損顯著加重。此外,并發(fā)IR的痤瘡患者糖尿病家族史(56.9%)也顯著高于單純痤瘡組(27.7%)。

        表1 3組受試者的的臨床參數(shù) (±s)

        表1 3組受試者的的臨床參數(shù) (±s)

        注:與單純痤瘡組比較,* P <0.05;與對(duì)照組比較,#P<0.05

        參 數(shù) IR組(n=65)單純痤瘡組(n=130)對(duì)照組(n=50) P 值年齡(y) 23.71±3.37 24.13±2.89 24.94±2.78 NS身高(m) 1.63±0.05 1.63±0.51 1.63±0.50 NS體重(kg) 59.05±10.08*# 53.68±5.43 55.59±7.01 <0.001 BMI (kg/m2) 22.12±3.58*# 20.11±1.81 20.96±2.66 <0.001腰圍(cm) 77.15±10.23*# 71.07±5.70 72.42±8.14 <0.001痤瘡嚴(yán)重程度總分 21.89±8.27* 19.32±7.86 - 0.036前額 1 (1, 2) 1 (1, 2) - NS右頰 3 (1, 3) 2 (1, 3) - NS左頰 3 (2, 3) 2 (1, 3) - NS鼻部 0 (0, 1) 0 (0, 1) - NS下頜 2 (1, 3) 2 (1, 3) - NS胸部/上背部 2 (1, 3) * 1 (0, 2) - 0.013糖尿病患病率(%) 56.9 27.7 - <0.001

        2.2 3組受試者的生化特征

        IR組的TG、TG/HDL-C比值、TyG指數(shù)和垂體泌乳素顯著高于其他兩組(表2)。3組間HDL-C、雌二醇及總睪酮差異無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)意義,痤瘡并發(fā)IR組和單純痤瘡組的的雄烯二酮水平均顯著高于健康對(duì)照組,但兩組間無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)差異。單純痤瘡組的硫酸脫氫表雄酮水平顯著高于健康對(duì)照組,但與IR組相比差異無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)意義。

        表2 3組受試者的代謝及內(nèi)分泌參數(shù) (±s)

        表2 3組受試者的代謝及內(nèi)分泌參數(shù) (±s)

        注:與單純痤瘡組比較,* P < 0.05;與對(duì)照組比較,#P < 0.05

        參 數(shù) IR組(n =65)單純痤瘡組(n =130)對(duì)照組(n =50) P 值5.24±0.46 *# 4.94±0.43 4.98±0.57 0.002胰島素(mIU/L) 15.35±6.51*# 6.69±2.39 5.65±1.87 <0.001 HOMI-IR 3.41±1.26*# 1.47±0.53 1.26±0.50 <0.001 TG(mmol/L) 1.12±0.52*# 0.81±0.32 0.86±0.33 <0.001 HDL-C (mmol/L) 1.36±0.26 1.43±0.29 1.45±0.31 NS TG/HDL-C 0.89±0.53*# 0.61±0.33 0.65±0.36 <0.001 TyG指數(shù) 8.37±0.41*# 7.99±0.37 8.06±0.37 <0.001垂體泌乳素(ng/ml) 18.73±11.69*# 15.16±11.70 11.72±5.48 0.003雌二醇(pmol/L) 143.06±64.64 155.06±69.14 136.77±51.37 NS總睪酮(nmol/L) 0.84±0.27 0.84±0.29 0.76±0.16 NS雄烯二酮(nmol/L) 9.60±5.17# 9.57±3.68# 5.89±2.47 <0.001硫酸脫氫表雄酮(μmol/L) 7.34±2.91 8.10±2.73# 6.37±2.35 0.001

        2.3 多因素分析和ROC分析

        對(duì)IR組和痤瘡組間具有統(tǒng)計(jì)學(xué)差異的參數(shù)進(jìn)行了多因素分析,結(jié)果見表3。其中,腰圍和TG是IR的獨(dú)立相關(guān)因素。對(duì)腰圍、TG、TG/HDL-C比值和TyG指數(shù)進(jìn)行了ROC分析(圖1),其曲線下面積分別為0.69,0.72,0.70和0.75。最佳臨界值分別為74.5 cm(靈敏度為53.8%,特異度為76.2%),0.87 mmol/L(靈敏度為66.2%,特異度為67.7%),0.49(靈敏度為84.6%,特異度為47.7%)和8.17(靈敏度為69.2%,特異度為70%)。

        表3 青年女性痤瘡患者中IR的多因素分析

        圖1 腰圍、TG、TG/HDL-C比值和TyG指數(shù)在痤瘡患者中診斷IR的ROC分析

        2.4 PCOS與IR組臨床和生化特征的關(guān)系

        如表4所示,痤瘡并發(fā)IR的65例患者中,23例同時(shí)并發(fā)PCOS,與僅并發(fā)IR的42例痤瘡患者相比,總睪酮水平顯著升高(P<0.005),其他臨床及檢驗(yàn)指標(biāo)差異均無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)意義。

        表4 并發(fā)IR和PCOS與僅并發(fā)IR的痤瘡患者臨床及生化參數(shù) (±s)

        表4 并發(fā)IR和PCOS與僅并發(fā)IR的痤瘡患者臨床及生化參數(shù) (±s)

        參 數(shù) 痤瘡僅并發(fā)IR(n =42)痤瘡并發(fā)IR和PCOS(n =23) P值年齡(y) 23.91±3.39 23.57±3.36 NS身高(m) 1.64±0.05 1.63± 0.50 NS體重(kg) 59.62±9.82 58.81±10.33 NS BMI (kg/m2) 22.18±3.58 22.19±3.66 NS腰圍(cm) 77.45±9.97 77.95±10.46 NS痤瘡嚴(yán)重程度總分 22.38±7.95 2.56±9.82 NS前額 1 (1, 2) 1 (1, 2) NS右頰 3 (1, 3) 3 (1, 3) NS左頰 3 (2, 3) 3 (1, 3) NS鼻部 0 (0, 1) 0 (0, 1) NS下頜 2 (1, 3) 2 (1, 3) NS胸部/上背部 2 (1, 3) 2 (1, 3) NS血糖(mmol/L) 5.27±0.43 5.18±0.49 NS胰島素(mIU/L) 14.43±4.26 16.06±6.37 NS HOMI-IR 3.41±1.26 3.67±1.41 NS TG (mmol/L) 1.20±0.58 1.04±0.43 NS HDL-C (mmol/L) 1.37±0.29 1.34±0.25 NS TG/HDL-C 0.94±0.58 0.83±0.47 NS TyG指數(shù) 8.43±0.44 8.29±0.35 NS垂體泌乳素(ng/ml) 17.96±11.17 23.16±14.34 NS雌二醇(pmol/L) 139.09±58.85 147.89±68.87 NS總睪酮(nmol/L) 0.78±0.19 0.97±0.35 0.005雄烯二酮(nmol/L) 9.07±5.40 11.54±4.75 NS硫酸脫氫表雄酮(μmol/L) 7.05±2.73 7.79±3.22 NS

        3 討論

        越來越多的研究表明,IR與痤瘡之間存在著緊密關(guān)聯(lián),但目前關(guān)于痤瘡患者并發(fā)IR的臨床特征報(bào)道較少。本研究臨床結(jié)果顯示并發(fā)IR的女性痤瘡患者痤瘡嚴(yán)重程度顯著升高,尤其是前胸/上背部皮損顯著加重,胸背部的臨床表現(xiàn)既往少見報(bào)道。痤瘡是一種皮膚-內(nèi)分泌調(diào)節(jié)性疾病,表皮角質(zhì)形成細(xì)胞上存在胰島素/IGF-1受體,高水平的胰島素可通過刺激毛囊皮脂腺基底部角質(zhì)形成細(xì)胞的增生參與痤瘡發(fā)病[11]。此外,研究表明在痤瘡和IR的發(fā)病過程中有一些共同的信號(hào)通路,例如雷帕霉素復(fù)合體的作用靶點(diǎn)(mechanistic target of rapamycin complex,mTORC)。mTORC-1 是細(xì)胞生長(zhǎng)、合成、代謝的重要調(diào)控因子,可介導(dǎo)其下游S6激酶-1的激活,促進(jìn)胰島素受體底物-1磷酸化而參與IR的發(fā)病[12]。Monfrecola等[13]研究發(fā)現(xiàn)痤瘡患者皮損中mTORC基因表達(dá)顯著增加,S6激酶-1表達(dá)量上調(diào);另一方面,對(duì)mTORC-1有抑制作用的脂聯(lián)素在痤瘡患者中低表達(dá),也使mTORC1/ S6激酶-1信號(hào)通路進(jìn)一步增強(qiáng)[14]。Agamia等[15]發(fā)現(xiàn)與健康對(duì)照相比,痤瘡患者背部皮損的細(xì)胞質(zhì)和細(xì)胞核內(nèi)mTOR基因表達(dá)均顯著增加,促使了痤瘡的發(fā)病。上述研究在一定程度上解釋了IR與痤瘡在發(fā)病機(jī)制上的關(guān)聯(lián),但由于相關(guān)研究較匱乏,尚不能解釋為何并發(fā)IR的痤瘡患者背部皮損較其他部位嚴(yán)重,推測(cè)可能與局部毛囊皮脂腺單位對(duì)胰島素/IGF-1等調(diào)節(jié)因子的敏感性增加,反應(yīng)增強(qiáng),但這需要進(jìn)一步的研究來闡明。除了痤瘡皮損顯著加重,IR組的患者體重、BMI、腰圍和糖尿病家族史流行程度也顯著高于單純痤瘡患者,這一結(jié)果與目前醫(yī)學(xué)界關(guān)于IR的共識(shí)一致[16]。在臨床工作中,如果遇到中心型肥胖,前胸或上背部皮損格外嚴(yán)重的青年女性痤瘡患者,應(yīng)詳細(xì)詢問其糖尿病家族史,警惕IR的可能。

        在生化檢測(cè)方面,本研究發(fā)現(xiàn)IR組的TG、TG/HDL-C比值和TyG指數(shù)均顯著高于單純痤瘡組,而單純痤瘡患者與健康對(duì)照相比,并未出現(xiàn)顯著的糖和脂代謝異常。目前,少見并發(fā)IR的痤瘡患者與單純痤瘡患者相比較的臨床報(bào)道。2012年,Del Prete等[17]發(fā)現(xiàn)男性痤瘡患者的腰圍、空腹血糖濃度、OGTT試驗(yàn)(空腹和120 min血清胰島素濃度)、HOMA-IR和TG水平均顯著高于健康對(duì)照(P<0.05),也證實(shí)了痤瘡患者中的IR和糖、脂代謝異常的存在。IR是一種與高脂血癥尤其是高TG血癥密切相關(guān)的疾病,本研究發(fā)現(xiàn)在青年女性痤瘡患者中,TyG指數(shù)對(duì)IR具有較好的診斷價(jià)值(AUC=0.75)。最近一項(xiàng)研究也表明,在18歲以上的成年人中TyG指數(shù)可作為胰島素抵抗的一個(gè)有效的替代指標(biāo),以HOMI-IR診斷結(jié)果作為金標(biāo)準(zhǔn),其AUC值0.59~0.88[18]。由于空腹胰島素不是常規(guī)體檢項(xiàng)目,而日常檢查中通常包括空腹TG和血糖,故出現(xiàn)異常升高的TyG指數(shù)也能幫助患者及早發(fā)現(xiàn)IR的風(fēng)險(xiǎn)。

        此外,并發(fā)IR的痤瘡患者垂體泌乳素水平顯著高于單純痤瘡患者和健康對(duì)照組。垂體催乳素有多種生理功能,其對(duì)人體代謝的調(diào)節(jié)作用日漸受到關(guān)注。Daimon等[19]研究發(fā)現(xiàn)在生理范圍內(nèi),高催乳素血癥與HOMA-IR呈正相關(guān),這與筆者的研究結(jié)果較為一致。雖然既往曾有學(xué)者提出垂體泌乳素可能對(duì)糖尿病的發(fā)生有促進(jìn)作用,但越來越多的研究表明,垂體泌乳素水平的上調(diào)可能是機(jī)體維持代謝穩(wěn)態(tài)的一種機(jī)制。它廣泛作用作用于胰腺、脂肪等組織,在維持血糖、血脂代謝平衡方面發(fā)揮著積極作用[20],但這一觀點(diǎn)仍需更多研究證實(shí)。另一方面,IR曾被報(bào)道與雄激素有關(guān),但筆者并未在IR組和單純痤瘡組間發(fā)現(xiàn)雄激素的顯著差異,這可能與檢測(cè)群體和檢測(cè)手段的不同有關(guān),今后將繼續(xù)擴(kuò)大樣本量進(jìn)行研究。由于PCOS與痤瘡和IR的發(fā)病均有一定關(guān)聯(lián),對(duì)IR組中并發(fā)PCOS和不并發(fā)PCOS的患者進(jìn)行了比較,結(jié)果顯示并發(fā)IR和PCOS的痤瘡患者除了總睪酮水平較高外,其他臨床及檢驗(yàn)指標(biāo)與只并發(fā)IR的痤瘡患者并無(wú)顯著統(tǒng)計(jì)學(xué)差異。由此推測(cè)PCOS可能對(duì)IR組臨床和生化特征影響不大,但仍需進(jìn)一步研究加以驗(yàn)證。

        綜上所述,皮膚科醫(yī)師在臨床工作中如果遇到中心型肥胖,胸背部皮損較重,有糖尿病家族史,同時(shí)TG或TyG指數(shù)較高的青年女性痤瘡患者,要考慮并發(fā)IR的可能,需進(jìn)一步檢查明確診斷。IR是糖尿病前期的表現(xiàn),早期診斷、盡早干預(yù)對(duì)青年IR患者具有重要意義。

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