王志剛 羅 美 苗 璐 呂麗媛 陳信義 田劭丹

北京中醫(yī)藥大學(xué)東直門醫(yī)院血液腫瘤科，北京 100700

胰腺癌惡性程度極高，嚴(yán)重威脅人民健康[1]。中醫(yī)藥在提高胰腺癌患者客觀療效等方面發(fā)揮重要作用，可有效降低其他抗腫瘤藥物毒副作用發(fā)生率[2-4]。但是，中醫(yī)藥治療胰腺癌證型繁雜，缺乏相對(duì)統(tǒng)一的證候分類及處方用藥標(biāo)準(zhǔn)。本研究擬通過數(shù)據(jù)挖掘，總結(jié)中醫(yī)藥辨治胰腺癌核心思想及用藥規(guī)律，為規(guī)范胰腺癌辨證分型及選方用藥提供參考。

1 資料與方法

1.1 資料來源

檢索中國知網(wǎng)、萬方數(shù)據(jù)庫、維普和中國生物醫(yī)學(xué)文獻(xiàn)數(shù)據(jù)庫自建庫至2021 年5 月關(guān)于中藥治療胰腺癌的相關(guān)文獻(xiàn)，并依據(jù)證型、治則治法、方藥等歸納，通過中醫(yī)傳承計(jì)算平臺(tái)V3.0 分析中醫(yī)藥辨治胰腺癌用藥規(guī)律。

1.2 納入與排除標(biāo)準(zhǔn)

1.2.1 納入標(biāo)準(zhǔn) ①方藥針對(duì)胰腺癌，用量及隨證加減不計(jì)；②藥味完全，治則治法明確，療效確實(shí)；③文獻(xiàn)可為病例報(bào)告、專家經(jīng)驗(yàn)、隨機(jī)對(duì)照試驗(yàn)等。

1.2.2 排除標(biāo)準(zhǔn) ①重復(fù)文獻(xiàn)及學(xué)位、會(huì)議論文；②外用方或體外、動(dòng)物實(shí)驗(yàn)；③無全文，數(shù)據(jù)不可靠、質(zhì)量低；④數(shù)據(jù)相同、中英文重復(fù)（選取質(zhì)量高、數(shù)據(jù)詳盡文獻(xiàn)）。

1.3 數(shù)據(jù)規(guī)范

依據(jù)中醫(yī)傳承計(jì)算平臺(tái)模板對(duì)數(shù)據(jù)規(guī)范。中藥規(guī)范如下：①同藥異名者，參考2020 版《中華人民共和國藥典》[5]、《中藥大辭典》（第2 版）[6]；②刪除炮制方法及地名，若對(duì)中藥功效影響較大則不予刪除，未注明炮制方法者按生品規(guī)范。

1.4 數(shù)據(jù)分析

數(shù)據(jù)分析包括癥狀、舌脈、證候、治則治法的頻數(shù)統(tǒng)計(jì)，藥物頻次、功效、性味歸經(jīng)統(tǒng)計(jì)，藥物組合及關(guān)聯(lián)規(guī)則分析、聚類分析等。

2 結(jié)果

共納入56 首處方，178 味中藥，劑型包括草藥、顆粒。

2.1 基本診療分析

患者主要癥狀為腹痛、納差、腹脹、乏力、消瘦（圖1），舌脈以舌紅、苔黃膩、脈弦細(xì)為主（圖2），證候以毒瘀、脾虛、氣虛、濕熱、肝郁常見（圖3），治則治法以健脾益氣、清熱祛濕為主，其次為疏肝理氣、解毒散結(jié)、活血化瘀（圖3）。

圖1 癥狀統(tǒng)計(jì)

圖2 舌脈統(tǒng)計(jì)

圖3 證候及治則治法統(tǒng)計(jì)

2.2 藥物分析

2.2.1 藥物使用頻次 藥物使用總頻次770 次，使用頻次≥16 次的有茯苓、白術(shù)、黃芪、半夏、白花蛇舌草、白芍、薏苡仁、炙甘草、雞內(nèi)金（表1）。

表1 藥物使用頻次統(tǒng)計(jì)

2.2.2 藥物四氣、五味、歸經(jīng)及功效 所使用的178 味藥物中，以寒性、苦味中藥最多（圖4～5）；歸經(jīng)以脾經(jīng)、肝經(jīng)居多（圖6）；藥物功效以補(bǔ)虛、利水滲濕、清熱、理氣、活血化瘀居多（圖7）。

圖4 藥物四氣雷達(dá)圖

圖5 藥物五味雷達(dá)圖

圖6 藥物歸經(jīng)雷達(dá)圖

圖7 藥物功效統(tǒng)計(jì)圖

2.3 方劑分析

2.3.1 藥物組合及關(guān)聯(lián)規(guī)則 共得到9 組使用頻次≥11 次的藥物組合（表2）及10 個(gè)置信度≥70%的關(guān)聯(lián)規(guī)則（表3）。通過網(wǎng)絡(luò)拓?fù)涔δ埽ㄖС侄?，置信度0.7），獲取藥物關(guān)聯(lián)規(guī)則網(wǎng)絡(luò)拓?fù)鋱D（圖8）。

表2 藥物組合統(tǒng)計(jì)表（支持度=11，置信度=0.7）

表3 藥物關(guān)聯(lián)規(guī)則統(tǒng)計(jì)（支持度=11，置信度=0.7）

圖8 藥物關(guān)系（支持度=5，置信度=0.7）

2.3.2 聚類分析 通過聚類分析將方劑分為4 組（圖9），獲得核心藥物組合4 組（表4）。

表4 核心藥物組合

圖9 方劑聚類分析

3 討論

3.1 藥物頻次及常用藥對(duì)分析

通過分析，常用中藥有茯苓、白術(shù)、黃芪、半夏、白花蛇舌草、白芍、薏苡仁等。常用藥物組合有茯苓-白術(shù)、茯苓-半夏、茯苓-黃芪、半夏-黨參、茯苓-太子參、茯苓-雞內(nèi)金、茯苓-白術(shù)-太子參、白術(shù)-太子參、茯苓-炙甘草。茯苓藥性平和，既可祛邪，又可扶正?，F(xiàn)代研究表明茯苓多糖和茯苓三萜等具有免疫調(diào)節(jié)及抗腫瘤作用，經(jīng)過化學(xué)修飾后的羧甲基多糖其抗腫瘤活性可能會(huì)更強(qiáng)[7]。白術(shù)甘苦性溫，可健脾燥濕，被譽(yù)為“脾臟補(bǔ)氣健脾第一要藥”?，F(xiàn)代研究表明白術(shù)水煎液能促進(jìn)胃排空及小腸推進(jìn)，還可調(diào)節(jié)腸道微生態(tài)；白術(shù)揮發(fā)油、白術(shù)多糖可增強(qiáng)細(xì)胞免疫，提高胰腺癌患者免疫功能；白術(shù)內(nèi)酯則有明顯的抗動(dòng)物胃腸道腫瘤細(xì)胞作用[8-9]。此外，白術(shù)水煎劑、流浸劑均有明顯而持久的利尿作用，對(duì)改善胰腺癌腹水有重要意義，其利尿機(jī)制與抑制腎小管重吸收機(jī)制有關(guān)[10]。黃芪補(bǔ)氣養(yǎng)血，行滯通痹，黃芪甲苷、黃芪多糖等對(duì)多種惡性腫瘤均有一定治療作用[11-12]。半夏燥濕化痰，消痞散結(jié)。研究表明半夏多種成分均表現(xiàn)出對(duì)腫瘤細(xì)胞的抑制作用，部分提取物還可通過改善免疫微環(huán)境發(fā)揮抗腫瘤作用[13-14]。白花蛇舌草清熱解毒，活血止痛，現(xiàn)代研究表明白花蛇舌草中某些蒽醌類、黃酮類、萜類及甾體類化合物可通過調(diào)節(jié)免疫功能、抑制血管和淋巴管生成、誘導(dǎo)腫瘤細(xì)胞凋亡、調(diào)控相關(guān)信號(hào)通路、抗氧化等途徑發(fā)揮抗腫瘤作用[15]。白芍苦、酸，微寒，歸肝、脾經(jīng)，可柔肝止痛，養(yǎng)血調(diào)經(jīng)，平抑肝陽?，F(xiàn)代研究表明高濃度白芍總苷可能通過調(diào)控細(xì)胞自噬來抑制腫瘤細(xì)胞增殖[16]。薏苡仁既能健脾補(bǔ)中，又可滲除脾濕?，F(xiàn)代研究表明其可通過干擾腫瘤細(xì)胞周期誘導(dǎo)其凋亡、抑制血管內(nèi)皮生長因子蛋白陽性表達(dá)和血管形成、調(diào)節(jié)細(xì)胞因子水平和NK 細(xì)胞、T 淋巴細(xì)胞活性、提高機(jī)體免疫功能等發(fā)揮抗腫瘤作用[17]。9 組常用組合中，茯苓最常見，健脾、祛濕中藥相互配伍，共奏健脾益氣、祛濕化痰之效。

脾胃虛損是胰腺癌發(fā)病之本，患者始終伴有乏力、納差、腹脹、便溏等脾虛濕滯癥狀[18]。因此，治療應(yīng)以健脾為第一法則，選用黃芪等補(bǔ)氣藥物，先使患者脾氣健運(yùn)，水液通調(diào)[19]。脾胃功能恢復(fù)正常，才能在此基礎(chǔ)上適時(shí)祛邪，確保后續(xù)其他抗腫瘤治療[20-21]。《醫(yī)學(xué)求是·治霍亂贅言》載“脾燥則升”。脾體干燥清爽，水濕運(yùn)化正常，則濕濁自可消退，氣血運(yùn)化亦可隨之正常，故治療中常使用茯苓、白術(shù)、薏苡仁等健脾祛濕類中藥。

隨著病情進(jìn)展，脾虛濕滯的同時(shí)，肝郁氣滯、痰凝血瘀隨之發(fā)生[22]。《素問·至真要大論》言：“逸者行之。”《素問·陰陽應(yīng)象大論》亦載：“血實(shí)宜決之。”故健脾祛濕的同時(shí)，也要兼顧柔肝疏肝、活血化瘀，從而延緩病情，提高療效[23]。因此，常用中藥中包含有白芍、半夏、白花蛇舌草等藥物。肝氣條達(dá)，則氣血運(yùn)行暢通，膽汁疏利無阻，脹痛、納差、黃疸等癥狀均可隨之緩解。

3.2 藥物組合分析

組合1 為茯苓、白術(shù)、半夏、薏苡仁、白花蛇舌草、麥芽。茯苓、白術(shù)、薏苡仁、麥芽補(bǔ)益脾氣，和胃化濕；半夏燥濕化痰，消痞散結(jié)；白花蛇舌草解毒散結(jié)抗腫瘤。組合以健脾祛濕為主，適用于脾虛濕滯者，加減用之，可達(dá)健脾祛濕、化痰散結(jié)之效。

組合2 除茯苓、白術(shù)、黃芪等健脾益氣祛濕外，還配伍赤芍、延胡索等，延胡索“能行血中氣滯，氣中血滯，專治一身上下諸痛”，配伍赤芍行氣活血止痛。在健脾祛濕基礎(chǔ)上，主以疏肝行氣散結(jié)，活血化瘀止痛，適用于氣滯血瘀者。加減用之，可達(dá)疏肝行氣、活血化瘀之功。

組合3 為郁金、金錢草、半枝蓮、白芍、茯苓、炙甘草。郁金、金錢草清熱利濕退黃；半枝蓮清熱解毒，其黃酮類、二萜類化學(xué)成分具有抗腫瘤作用[24]；配伍白芍、茯苓等健脾祛濕，柔肝散結(jié)。本組藥物主歸肝、膽兩經(jīng)，適用于肝膽濕熱者，加減用之，可達(dá)清熱利濕、利膽退黃之效。此外，本組寒涼之品較多，清熱利膽的同時(shí)還要注重固護(hù)脾胃。

組合4 為黨參、茯苓、白術(shù)、大血藤、太子參、雞內(nèi)金，多為健脾益氣、活血止痛之品，適用于晚期正虛邪戀者。該證型患者臨床主要癥狀各有側(cè)重，故聚類分析顯示用藥較為分散。

4 組核心藥物組合除包含健脾祛濕藥外，還分別配伍化痰散結(jié)藥、活血行氣藥、利膽退黃藥和活血止痛藥，以發(fā)揮“健脾祛濕，化痰散結(jié)”“疏肝行氣，活血化瘀”“清熱利濕，利膽退黃”“益氣活血”之效。據(jù)此，可將胰腺癌證型規(guī)范為脾虛濕滯型、氣滯血瘀型、肝膽濕熱型、正虛邪戀型。

綜上，本研究通過中藥防治胰腺癌用藥規(guī)律挖掘，提示中醫(yī)藥治療胰腺癌辨證施治的同時(shí)應(yīng)尤其重視健脾祛濕，并將其貫穿治療始終，其療效尚需通過臨床廣泛應(yīng)用進(jìn)一步加以驗(yàn)證。此外，基于本研究，亦應(yīng)開展健脾祛濕類中藥抗胰腺癌機(jī)制研究，以進(jìn)一步明確其作用靶點(diǎn)。