王四美 張?jiān)P 袁 芳 陳學(xué)芬 奚佳銘 劉志萍 陳育才

1.上海市兒童醫(yī)院神經(jīng)內(nèi)科，上海 200062；2.上海中醫(yī)藥大學(xué)公共健康學(xué)院流行病與衛(wèi)生統(tǒng)計(jì)學(xué)教研室，上海 201203

抽動(dòng)障礙（tic disorder，TD）是一類起病于兒童和青少年期的神經(jīng)發(fā)育障礙性疾病，可在一定程度上損害兒童的認(rèn)知功能和行為發(fā)育，影響患兒的身心健康和生活質(zhì)量，其致病原因和有效的臨床治療仍是國(guó)內(nèi)外關(guān)注的熱點(diǎn)問題。近年有研究報(bào)告TD 的發(fā)病可能與維生素D 的缺乏有關(guān)[1-3]。由于維生素D 的合成受到季節(jié)、緯度、空氣污染、遺傳、吸收代謝等因素的影響[4-5]，不同地區(qū)人群的維生素D 的基礎(chǔ)水平呈現(xiàn)差異性。本研究從成長(zhǎng)環(huán)境著手，分析上海地區(qū)TD 兒童血清25-羥基維生素D 的特點(diǎn)，為TD 的預(yù)防和治療途徑提供新的研究手段和證據(jù)。

1 對(duì)象與方法

1.1 研究對(duì)象

選擇2018 年5 月至2020 年5 月上海市兒童醫(yī)院（以下簡(jiǎn)稱“我院”）神經(jīng)內(nèi)科門診確診的TD 患兒2001 例，年齡5～14 歲，平均（9.1±2.7）歲。選擇我院同期體檢健康的正常兒童2670 名，年齡5～14 歲，平均（8.61±2.5）歲。

1.2 納入及排除標(biāo)準(zhǔn)

納入標(biāo)準(zhǔn)：①由我院神經(jīng)內(nèi)科醫(yī)師參考《精神神經(jīng)疾病診斷統(tǒng)計(jì)手冊(cè)》[6]中TD 診斷標(biāo)準(zhǔn)診斷；②家長(zhǎng)均簽署知情同意書。

排除標(biāo)準(zhǔn)：①影像學(xué)診斷的大腦結(jié)構(gòu)異常、發(fā)育障礙、心血管疾病、嚴(yán)重營(yíng)養(yǎng)不良、嚴(yán)重消化系統(tǒng)疾病等及其他嚴(yán)重內(nèi)科疾?。虎诮? 個(gè)月內(nèi)補(bǔ)充過維生素D。

1.3 研究方法及分組

25-羥基維生素D 檢測(cè)試劑、校準(zhǔn)品均由德國(guó)羅氏診斷公司提供。其中25-羥基維生素D 采用羅氏電化學(xué)發(fā)光分析儀CobaseE601 進(jìn)行檢測(cè)。采集TD 患兒和正常兒童的清晨空腹靜脈血3 ml，按轉(zhuǎn)速3000 r/min，離心半徑10 cm，離心10 min，取血清進(jìn)行采用電化學(xué)發(fā)光法檢測(cè)25-羥基維生素D。依據(jù)美國(guó)內(nèi)分泌協(xié)會(huì)及我國(guó)25-羥基維生素D 營(yíng)養(yǎng)狀況標(biāo)準(zhǔn)進(jìn)行缺乏程度的分級(jí)[7-8]：25-羥基維生素D≤37.5 nmol/L為缺乏；37.5 nmol/L＜25-羥基維生素D≤50 nmol/L 為不足；50 nmol/L＜25-羥基維生素D≤250 nmol/L 為充足；25-羥基維生素D＞250 nmol/L 為過量。

調(diào)查問卷：采用家庭環(huán)境影響因素調(diào)查表收集TD 患兒的基本信息，問卷內(nèi)容包括性別、年齡、家庭成員（核心家庭成員性格）、生活環(huán)境（市區(qū)/郊區(qū)）、每日戶外活動(dòng)時(shí)間、飲食習(xí)慣、學(xué)習(xí)壓力。均由兒童或兒童的監(jiān)護(hù)人完成。整理后指定質(zhì)檢員進(jìn)行復(fù)核，隨機(jī)抽取10%的問卷信息進(jìn)行電話調(diào)查，核實(shí)填報(bào)內(nèi)容的真實(shí)性。

由于TD 存在發(fā)病年齡特征[9-10]，故進(jìn)一步將TD患兒按照每2 歲（24 個(gè)月）一個(gè)組段，劃分為5 個(gè)亞組，包括5～6 歲組（655 例），7～8 歲組（237 例），9～10 歲組（610 例），11～12 歲組（342 例）和13～14 歲組（157 例）。

本研究已通過我院倫理委員會(huì)審批（2019R071-F03），征得患兒監(jiān)護(hù)人同意，自愿參與此次臨床試驗(yàn)并簽署知情同意書。

1.4 統(tǒng)計(jì)學(xué)方法

采用SPSS 21.0 對(duì)所得數(shù)據(jù)進(jìn)行統(tǒng)計(jì)學(xué)分析，計(jì)量資料采用均數(shù)±標(biāo)準(zhǔn)差（）表示；計(jì)數(shù)資料采用例數(shù)和百分率表示，等級(jí)資料比較采用秩和檢驗(yàn)，多組等級(jí)資料的兩兩比較采Bonferroni 校正法。以P ＜0.05 為差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義。

2 結(jié)果

2.1 TD 患兒與正常兒童25-羥基維生素D 缺乏程度比較

TD 患兒血清25-羥基維生素D 缺乏程度高于正常兒童，差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P ＜0.05）。見表1。

表1 TD 患兒與正常兒童25-羥基維生素D 缺乏程度比較[例（%）]

2.2 不同特征的TD 患兒血清25-羥基維生素D 缺乏程度比較

不同居住地、戶外活動(dòng)時(shí)間、核心家庭成員性格、飲食習(xí)慣、學(xué)習(xí)壓力的TD 患兒血清25-羥基維生素D 缺乏程度比較，差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P ＜0.05）。見表2。

表2 不同特征的TD 患兒血清25-羥基維生素D 水平等級(jí)比較[例（%）]

2.3 TD 患兒不同年齡組血清25-羥基維生素D 缺乏程度比較

9～10 歲組、11～12 歲組及13～14 歲組血清25-羥基維生素D 缺乏程度高于5～6 歲組和7～8 歲組，差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P ＜0.005）。見圖1。

圖1 抽動(dòng)障礙患兒不同年齡組血清25-羥基維生素D 缺乏程度比較

3 討論

3.1 TD 的概述和機(jī)制

TD 是一種起病于童年時(shí)期的慢性神經(jīng)精神障礙性疾病，影響人口的比例高達(dá)1%[11]?；加袊?yán)重TD 的兒童有時(shí)會(huì)經(jīng)歷身體疼痛、社交孤立、情緒紊亂，并有學(xué)業(yè)不佳的風(fēng)險(xiǎn)，嚴(yán)重影響其日常學(xué)習(xí)和生活。發(fā)病年齡4～8 歲最為多見，其中10～12 歲最為嚴(yán)重[11]。TD的病因可能是多種因素影響的結(jié)果[12-15]。當(dāng)前比較認(rèn)可的致病機(jī)制可能為大腦皮質(zhì)-紋狀體-丘腦-皮質(zhì)回路的解除抑制。抑制-興奮信號(hào)在該回路中的失衡，從而產(chǎn)生抽動(dòng)和相關(guān)癥狀。如紋狀體多巴胺的過度活躍或突觸后多巴胺受體的過度敏感可導(dǎo)致抽動(dòng)癥狀[16]、額頂葉內(nèi)關(guān)鍵網(wǎng)絡(luò)節(jié)點(diǎn)之間的前扣帶回激活信號(hào)減弱及信息流動(dòng)失調(diào)，導(dǎo)致神經(jīng)通路頻繁參與，從而產(chǎn)生抽動(dòng)癥狀[17]。

3.2 維生素D 與TD 的關(guān)系

維生素D 作為一種類固醇類化合物，來源于陽(yáng)光照射皮下7-脫氫膽固醇合成維生素D3或食物中的維生素D2，兩者均在肝臟中代謝為25-羥基維生素D，日照不足或攝入不足時(shí)均易引起維生素D 缺乏。近年研究者發(fā)現(xiàn)維生素D 缺乏的現(xiàn)象在全球范圍內(nèi)都較為常見[18]。維生素D 除了調(diào)節(jié)鈣磷代謝和促進(jìn)骨骼健康外，在神經(jīng)系統(tǒng)的發(fā)育及功能中也起重要作用，比如抗氧化、調(diào)節(jié)免疫、營(yíng)養(yǎng)神經(jīng)細(xì)胞因子、調(diào)節(jié)細(xì)胞增殖分化、促進(jìn)神經(jīng)元發(fā)育及調(diào)控神經(jīng)遞質(zhì)的合成等作用[19-21]。既往研究TD 患兒的血清25-羥基維生素D水平普遍處于缺乏狀態(tài)，明顯低于正常兒童[2,22]。其機(jī)制可能為維生素D 可以直接調(diào)節(jié)多巴胺生成限速酶酪氨酸羥化酶的表達(dá)，酪氨酸羥化酶是負(fù)責(zé)催化氨基酸L-酪氨酸轉(zhuǎn)變?yōu)槎喟偷拿福喟褪嵌喟桶返囊粋€(gè)前體，多巴胺亦是腎上腺素和去甲腎上腺素的前體。而黑質(zhì)、紋狀體等富含多巴胺的區(qū)域廣泛分布著維生素D 受體及維生素D 相關(guān)代謝酶1-α 羥化酶。因此，在病理狀態(tài)血清25-羥基維生素D 水平缺乏時(shí)，導(dǎo)致多巴胺生成限速酶酪氨酸羥化酶表達(dá)不足，進(jìn)而促進(jìn)紋狀體多巴胺的釋放，大腦皮質(zhì)-紋狀體-丘腦-皮質(zhì)回路被解除抑制，抑制-興奮信號(hào)在這些回路中失衡，從而導(dǎo)致TD 和相關(guān)癥狀[15,23]。

3.3 上海地區(qū)TD 患兒的25-羥基維生素D 特點(diǎn)

本研究分析了上海地區(qū)TD 患兒的25-羥基維生素D 水平與正常兒童之間的差異，樣本采集時(shí)間跨度為2 年，四個(gè)季節(jié)相對(duì)均勻，樣本量大，最大化避免偏倚。結(jié)果顯示，TD 患兒普遍存在25-羥基維生素D缺乏現(xiàn)象，由家庭調(diào)查問卷統(tǒng)計(jì)結(jié)果顯示，上海地區(qū)不同性別TD 患兒25-羥基維生素D 缺乏程度比較，差異無統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P ＞0.05）。不同居住地、戶外活動(dòng)時(shí)間的TD 患兒，25-羥基維生素D 缺乏程度比較，差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P ＜0.05）。這可能與上海本地生活特點(diǎn)有關(guān)，一是上海為現(xiàn)代化城市，人口密集，兒童戶外活動(dòng)時(shí)間及場(chǎng)地均偏少，以室內(nèi)培訓(xùn)教育和游樂場(chǎng)為主，導(dǎo)致兒童常年日光暴露較少而維生素D 生成不足。二是家長(zhǎng)對(duì)兒童常規(guī)補(bǔ)充維生素D 的意識(shí)不足，盡管2011 年美國(guó)內(nèi)分泌學(xué)會(huì)推薦1～18 歲兒童維生素D 日常補(bǔ)充量為600～1000 U/d[7]。但目前我國(guó)維生素D 的補(bǔ)充仍主要集中在3 歲以下兒童。3～12 歲兒童維生素D 補(bǔ)充率僅為16.6%，且隨著年齡的增加而維生素D 補(bǔ)充率顯著下降[24-25]。另外研究顯示，正常兒童25-羥基維生素D 缺乏和不足的總比例達(dá)到85.4%，明顯高于2010—2012 年中國(guó)營(yíng)養(yǎng)與健康調(diào)查結(jié)果[26]。由此可見維生素D 缺乏或者不足現(xiàn)象并不單純出現(xiàn)在TD 患者中，正常兒童中也普遍存在維生素D 缺乏或不足現(xiàn)象，只是TD 患者以缺乏更顯著，也可能是25-羥基維生素D 缺乏者更容易患TD，兩者之間的因果關(guān)系將值得進(jìn)一步探討研究。

通過研究不同年齡段TD 患兒的25-羥基維生素D缺乏程度，發(fā)現(xiàn)9 歲以上青少年缺乏程度比較顯著，這可能因?yàn)? 年級(jí)以上的青少年開始學(xué)習(xí)任務(wù)重，學(xué)習(xí)壓力大，戶外活動(dòng)更少，每天日照不足，和維生素D補(bǔ)充率降低有關(guān)[23,27]。既往有研究報(bào)道，TD 嚴(yán)重程度最大發(fā)生在10～12 歲，通過補(bǔ)充維生素D 滴劑能很好地改善TD 的癥狀[11,28]。該觀點(diǎn)存在爭(zhēng)議，也有研究報(bào)道維生素D 缺乏跟抽動(dòng)的嚴(yán)重程度無關(guān)，但會(huì)加重TD 患者合并注意缺陷障礙的風(fēng)險(xiǎn)和嚴(yán)重程度[29]。

綜上，上海地區(qū)TD 患兒普遍存在25-羥基維生素D 缺乏，不同特征TD 患兒缺乏程度不同，9 歲以上的青少年25-羥基維生素D 缺乏情況顯著。未來將進(jìn)一步研究25-羥基維生素D 缺乏程度與TD 的嚴(yán)重程度之間的相關(guān)性，進(jìn)一步求證維生素D 的治療效果。