靳永強 張妮妮 周文鳳 張 雷 郭 林 唐 靖

廣州醫(yī)科大學附屬第五醫(yī)院麻醉科，廣州市加快康復腹部外科重點實驗室，廣東廣州 510700

全麻患者術后復蘇質量直接關系著患者圍手術期體驗和預后康復。在眾多影響因素中氣管導管刺激和術后痛疼是麻醉管理的重點。氣管導管刺激和痛疼作為始動因子，可引發(fā)循環(huán)波動、腦血管意外、傷口裂開等一系列并發(fā)癥[1-3]。研究表明阿片類藥物和右美托咪定可有效緩解痛疼和或抑制氣管導管刺激，間斷注射小劑量丙泊酚等措施有助于穩(wěn)定術后煩躁等，但同時也可能帶來潛在精神毒性、術后痛覺過敏和減慢心率等問題[4-7]，丙泊酚也并不利于循環(huán)不穩(wěn)定患者。新型靜脈麻醉藥艾司氯胺酮是N-甲基-D-天冬氨酸受體非選擇性阻滯劑，其對患者循環(huán)呼吸影響較小。研究表明最低劑量0.015 mg/（kg·h）使用可有效抑制創(chuàng)傷后痛覺過敏且具備更微弱的精神副作用[8]，這可能是痛疼管理去/弱阿片化研究中的新熱點。艾司氯胺酮和右美托咪定聯(lián)合用藥對全麻復蘇期患者復蘇質量影響如何，目前文獻報道較少。有研究發(fā)現(xiàn)艾司氯胺酮聯(lián)合右美托咪定可有效鎮(zhèn)靜小兒增強CT 檢查，蘇醒迅速[9]。本研究通過對氣管插管術后蘇醒期患者靜脈持續(xù)泵注最低劑量艾司氯胺酮和右美托咪定，觀察評估了患者復蘇質量、循環(huán)穩(wěn)定性、復蘇期并發(fā)癥以及術后傷口痛和咽喉痛情況。

1 資料與方法

1.1 一般資料

選取2020年10月至2021年6月廣州醫(yī)科大學附屬第五醫(yī)院麻醉科擇期行氣管插管術后90 例患者作為研究對象，按照隨機數字表法分為對照組（n=45）和觀察組（n=45）。兩組的性別、年齡、體重指數（body mass index，BMI）、美國麻醉醫(yī)師協(xié)會（American Society of Anesthesiologists，ASA）分級、入麻醉復蘇室（postanesthesia care unit，PACU）總時間等一般資料比較，差異無統(tǒng)計學意義（P＞0.05）（表1），具有可比性。納入標準：①術前ASA 分級Ⅰ～Ⅱ級；②肝腎功能正常；③患者手術、麻醉順利，術中循環(huán)穩(wěn)定。排除標準：①對研究相關藥物過敏者；②有不良嗜好者；③有癲癇，精神疾病史；④有長期吸煙、慢支、肺氣腫，哮喘病史等；⑤中、重度貧血；⑥抑郁癥患者；⑦在哺乳期婦女；⑧術中發(fā)現(xiàn)闌尾濃腫，合并有腹腔感染者；⑨合并嚴重高血壓、心臟病、糖尿病病史。本研究經醫(yī)院倫理委員會批準，患者簽署知情同意書。

表1 兩組患者一般情況比較（±s）

表1 兩組患者一般情況比較（±s）

注 BMI：體重指數；ASA：美國麻醉醫(yī)師協(xié)會

組別例數年齡（歲）性別（例，男/女）BMI（kg/m2）ASA 分級（例，Ⅰ/Ⅱ級）手術時間（min）總輸液量（ml）術中出血量（ml）入PACU 總時間（min）對照組觀察組χ2/t 值P 值45 45 26/19 24/21 0.180 0.671 36.1±10.3 35.6±10.4 0.204 0.839 20.9±1.8 21.1±2.0 0.531 0.597 16/29 15/30 0.049 0.824 68.5±14.9 70.0±13.7 0.486 0.628 623.6±124.5 622.3±136.8 0.047 0.963 23.5±6.6 24.2±7.6 0.443 0.659 80.6±9.6 82.2±8.7 0.863 0.390

1.2 方法

1.2.1 麻醉方法 常規(guī)術前禁飲禁食6 h?；颊呷胧液箝_放靜脈輸液通道，心電（electrocardiograph，ECG）監(jiān)護、脈搏血氧飽和度（pulse oxygen saturation，SpO2）、血壓及NT 腦電監(jiān)測（Narcotrend Compact，MT MonitorTechnik GmbH &Co.KG）。麻醉采用丙泊酚（四川科倫藥業(yè)股份有限公司，批號：E21062311）血漿靶控TCI 3.0～4.0 μg/ml，瑞芬太尼（江蘇恩華藥業(yè)有限責任公司，批號：RT201204）血漿把控輸注（target controlled infusion，TCI）5.0～8.0 ng/ml 和順苯磺阿曲庫銨（江蘇恒瑞醫(yī)藥股份有限公司，批號：210507BL）0.2 mg/kg誘導；可視喉鏡氣管插管成功后連接多功能麻醉機（Primus Drager），以A/C 模式通氣（吸氧分數：40%、潮氣量7～8 ml/kg、呼吸頻率10～12 次/min、氧流量2 L/min）；術中丙泊酚+瑞芬太尼靶控，復合吸入七氟醚（上海恒瑞醫(yī)藥有限公司，批號：20070831）麻醉維持，間斷給與肌松藥；維持生命體征平穩(wěn)；術畢前30 min 停止給與肌松藥。術畢銜接實驗組合用藥，對照組患者調整瑞芬太尼TCI 為2.0 ng/ml，靜脈先10 min 內給于右美托咪定（揚子江藥業(yè)集團有限公司，批號：21022231）首劑量（0.5 μg/kg）后改持續(xù)泵注0.5 μg/（kg·h）；觀察組患者給與艾司氯胺酮（江蘇恒瑞醫(yī)藥有限公司，批號：210522BL）0.1 mg/kg 首劑量后持續(xù)泵注0.015 mg/（kg·h）和同樣給藥方案的右美托咪定。兩組患者帶氣管導管呼吸輔助、心電監(jiān)護迅速轉移至麻醉復蘇室。

1.2.2 復蘇管理 患者入復蘇室后持續(xù)血壓、心電監(jiān)護、腦電監(jiān)護、體溫保護，氣管導管連接有創(chuàng)呼吸機，SIMV 模式，參數與術中保持一致；負壓吸引口腔及氣道分泌物，拔除尿管。維護生命體征穩(wěn)定，待患者自然蘇醒。當滿足拔管指征后安全拔除氣管導管，保持呼吸順暢，面罩吸氧。監(jiān)護期若平均動脈壓（mean arterial pressure，MAP）和心率（heart rate，HR）波動超出術前基礎值20%，則給與對應心血管藥物對癥處理。兩組患者限制性輸液，保持靜脈順暢，持續(xù)試驗組合用藥1.5 h，實驗結束后留觀30 min 無異常后送回病房。入組患者退出標準：①麻醉復蘇中出現(xiàn)嚴重心血管抑制反應（即HR＜45 次/min，收縮壓＜80 mmHg）（1 mmHg=0.133 kPa）；②出現(xiàn)緊急氣道反應，如喉、氣管痙攣等；③出現(xiàn)明顯神經興奮癥狀反應，如手舞足蹈、譫妄、幻覺等。以上情況及時停止用藥，終止試驗，對癥處理后列入不良反應統(tǒng)計記錄，并做好術后追蹤隨訪。

1.3 觀察指標及評價標準

①記錄兩組患者的蘇醒情況，包括患者的拔管時間、蘇醒時間；②記錄患者給藥前（T0）、拔管時（T1）、給藥后0.5 h（T2）、給藥后1 h（T3）時的MAP 和HR；③記錄患者清醒后Ricker 鎮(zhèn)靜-躁動評分（sedative-agitation score，SAS）[10]，不能喚醒為1 分，非常鎮(zhèn)靜為2分，鎮(zhèn)靜為3 分，安靜合作為4 分，躁動為5 分，非常躁動為6 分，危險躁動為7 分；④記錄復蘇期藥物不良反應；⑤采用視覺模擬量表（visual analogue scale，VAS）[11]評估兩組患者離室時、術后6 h 的傷口痛程度和術后12 h的咽喉痛，0 分為無痛，10 分為劇痛。

1.4 統(tǒng)計學方法

采用SPSS 19.0 統(tǒng)計學軟件進行數據分析，計量資料用均數±標準差（±s）表示，兩組間比較采用t檢驗；計數資料用率表示，組內比較采用χ2檢驗，以P＜0.05 為差異有統(tǒng)計學意義。

2 結果

2.1 兩組患者蘇醒情況的比較

本研究90 例患者均完成復蘇期藥物臨床試驗，無脫落病例；所有患者復蘇期均未見藥物相關不良反應。兩組患者的蘇醒時間和拔管時間比較，差異無統(tǒng)計學意義（P＞0.05）（表2）。

表2 兩組患者復蘇情況的比較（min，±s）

表2 兩組患者復蘇情況的比較（min，±s）

組別例數蘇醒時間拔管時間對照組觀察組t 值P 值45 45 12.5±2.5 12.6±2.3 0.312 0.755 15.4±2.3 15.4±1.9 0.035 0.972

2.2 兩組患者復蘇期循環(huán)指標的比較

組內比較：兩組患者T1時MAP 高于T0，差異有統(tǒng)計學意義（P＜0.05）；對照組T2、T3時HR 低于T0，觀察組T3時HR 高于T0，差異有統(tǒng)計學意義（P＜0.05）。

組間比較：觀察組T2、T3時HR 高于對照組，差異有統(tǒng)計學意義（P＜0.05）；兩組的MAP 比較，差異無統(tǒng)計學意義（P＞0.05）（表3）。

表3 兩組患者復蘇期循環(huán)指標的比較（±s）

表3 兩組患者復蘇期循環(huán)指標的比較（±s）

注 與本組T0 時比較，aP＜0.05；MAP：平均動脈壓；HR：心率；1 mmHg=0.133 kPa

組別MAP（mmHg）T0T1T2T3 HR（次/min）T0T1T2T3對照組（n=45）觀察組（n=45）t 值P 值82.4±6.6 83.2±6.8 0.564 0.574 88.4±8.2a 90.4±7.3a 1.192 0.236 84.3±7.4 85.4±8.4 0.651 0.517 84.7±5.6 84.3±6.6 0.266 0.791 73.6±4.6 72.2±5.3 1.305 0.195 74.6±4.8 73.6±4.9 1.043 0.300 68.4±3.3a 74.2±5.1 6.425＜0.001 66.2±4.2a 74.8±5.4a 8.342＜0.001

2.3 兩組患者清醒后SAS 及VAS 評分的比較

兩組患者清醒后SAS 評分比較，差異無統(tǒng)計學意義（P＞0.05）。兩組患者在離室時、術后6 h 傷口VAS評分比較，差異無統(tǒng)計學意義（P＞0.05）；觀察組術后12 h 咽喉痛VAS 評分低于對照組，差異有統(tǒng)計學意義（P＜0.05）（表4）。

表4 兩組患者清醒后SAS 及VAS 評分的比較（分，±s）

表4 兩組患者清醒后SAS 及VAS 評分的比較（分，±s）

注 SAS：鎮(zhèn)靜-躁動評分；VAS：視覺模擬量表

組別清醒后SAS評分VAS 評分離室時傷口痛術后6 h傷口痛術后12 h 咽喉痛對照組（n=45）觀察組（n=45）t 值P 值3.3±0.6 3.2±0.8 0.600 0.550 2.4±0.5 2.4±0.5 0.212 0.833 2.2±0.7 2.3±0.6 0.815 0.418 2.4±0.6 2.0±0.6 2.602 0.011

3 討論

麻醉復蘇期管理是圍手術期最為重要的環(huán)節(jié)。術畢患者在復蘇過渡期機體要受到手術創(chuàng)傷、機體疾病和麻醉等多重影響，影響患者復蘇質量因素中氣管導管刺激和傷口痛疼是最為普遍和棘手的問題。為應對術后氣管導管刺激，可能在材料上大幅度減輕氣道刺激，但舒適化醫(yī)療仍亟待藥物的創(chuàng)新。丙泊酚、右美托咪定和阿片類藥物是目前解決導管刺激和痛疼最常用的藥物，但抑制呼吸循環(huán)、減慢HR、藥物濫用和撤藥后的痛覺過敏等是其副作用[12]。研究證實右美托咪定可以有效鎮(zhèn)靜和抗導管應激，但對術后傷口無鎮(zhèn)痛效應[13]，臨床常作為阿片藥物的輔藥使用。近年來對阿片藥物的研究表明，阿片藥物是一把雙刃劍，圍手術期阿片藥物的使用可能與術后不良事件發(fā)生率與死亡率增加有關，也可能導致腫瘤患者的術后復發(fā)或轉移[14]，故目前業(yè)界提倡圍手術期弱/去阿片化麻醉。

艾司氯胺酮是近年來新上市的靜脈麻醉藥，是氯胺酮的S-異構體，藥理作用是通過阻斷N-甲基-D-天冬氨酸受體傳導，產生鎮(zhèn)痛、鎮(zhèn)靜和遺忘作用。艾司氯胺酮對患者呼吸影響輕、輕度循環(huán)興奮作用，體內清除率高；與氯胺酮相比，“分離麻醉”中的精神副作用更少[15]，掌握合理用藥非常適合復蘇期管理。Snijdelaar 等[16]研究發(fā)現(xiàn)低劑量[0.1 mg/（kg·h）]艾司氯胺酮與安慰組相比并不增加其精神副作用；Bornemann等[8]研究發(fā)現(xiàn)最低劑量組[0.015 mg/（kg·h）]和低劑量組術后鎮(zhèn)痛效果相當，且與生理鹽水組相比術后譫妄發(fā)生率無顯著差別。以上研究[8，15-16]表明艾司氯胺酮精神副反應呈劑量依賴性，進一步可解讀為合適的劑量、穩(wěn)定的用藥可能不會產生臨床精神副作用。本研究參考了上述學者[8，15-16]的研究成果，以微創(chuàng)手術患者為研究對象，設置最低濃度艾司氯胺酮聯(lián)合右美托咪定為觀察組，低劑量瑞芬太尼聯(lián)合右美托咪定為對照組，結果兩組患者均未發(fā)現(xiàn)明顯臨床擬精神副作用。試驗結果是積極的，這為進一步討論觀察其的氣管耐受性、復蘇時間和鎮(zhèn)痛效果等方面提供了有利保障。

睡眠、全身麻醉、意識障礙等腦網絡干擾后神經認知功能的恢復具有重要的科學意義和臨床意義。目前臨床研究手段有限，尚無法深入研究意識和認知在重要網絡中斷后是如何被重組的，其機制不明。全身麻醉擾亂意識和認知，在神經網絡恢復過程中任何興奮和或抑制中樞神經系統(tǒng)的藥物都可能影響復蘇過程，臨床上可表現(xiàn)為蘇醒延遲、認知力下降、記憶力減弱、自控力不協(xié)調等。艾司氯胺酮可通過抑制丘腦和新皮質系統(tǒng)，阻斷痛覺沖動傳導；同時興奮腦干及邊緣系統(tǒng)，引起意識模糊而延緩復蘇。Choi 等[17]在一份健康志愿者研究中發(fā)現(xiàn)全麻術后平均蘇醒時間為（10.29±4.87）min，而本研究兩組患者的術后蘇醒時間為（12.5±2.3）min，造成這些差異的因素可能與手術、研究對象病理性體質、術中麻醉藥物殘留和試驗用藥等相關，本研究藥物組合并不具獨特性。但兩組患者的蘇醒時間和拔管時間比較，差異無統(tǒng)計學意義（P＞0.05），提示該劑量艾司氯胺酮組合用藥并無延緩蘇醒時間或者至少影響較小。

艾司氯胺酮有交感興奮作用，會導致血壓升高、HR 增加。本研究結果顯示，對照組T2、T3時HR 低于T0，觀察組T3時HR 高于T0，觀察組T2、T3時HR 高于對照組，差異有統(tǒng)計學意義（P＜0.05）。觀察組患者在復蘇期各個觀察點的MAP、HR 都較平穩(wěn)，而對照組在給藥后的30 min 和1 h，HR 普遍較低。右美托咪定持續(xù)用藥有致患者HR 減慢的文獻報道[18]，和阿片類藥物聯(lián)合用藥會使得減慢HR 更加明顯，這對竇緩、房室傳導阻滯和低循環(huán)血量等患者不利。本研究觀察組患者在給藥期間并沒有表現(xiàn)出減慢HR 作用，這可能歸結于多模式用藥的互補抵消效應，該方案尤其使得老年患者基礎心率較低或血流動力學不穩(wěn)定患者受益。兩組患者清醒后SAS 評分比較，差異無統(tǒng)計學意義（P＞0.05），且SAS 評分值在復蘇質量管理中是完全可接受的，進一步證實觀察組配藥方案同樣具備滿意的舒適度效果。

術后傷口痛和插管后咽喉痛是影響患者術后康復和麻醉體驗的重要因素。在多模式鎮(zhèn)痛和去阿片化策略中，艾司氯胺酮同樣具備強大的鎮(zhèn)痛效果，是目前阿片類藥物很好的替代。在本實驗中，兩組患者蘇醒后、離室時和術后6 h 傷口VAS 評分均表現(xiàn)出滿意的鎮(zhèn)痛效果，差異無統(tǒng)計學意義（P＞0.05）。瑞芬太尼可能誘發(fā)術后切口痛覺過敏，但在本研究中傷口痛疼評分并無明顯差別，這可能在于本研究對象創(chuàng)傷小、采用小劑量瑞芬太尼給藥以及右美托咪定聯(lián)合用藥有關。有統(tǒng)計氣管插管致術后咽喉痛發(fā)生率最高可達65%，盡管具有一定自限性，但也會影響患者術后舒適滿意度[19]。兩組患者術后12 h 咽喉痛VAS 評分，觀察組低于對照組，差異有統(tǒng)計學意義（P＜0.05），提示艾司氯胺酮和右美托咪定組合用藥也可以緩解術后患者咽喉痛。

綜上所述，最低劑量艾司氯胺酮聯(lián)合右美托咪定持續(xù)靜脈注射可以有效避免藥物擬精神副作用，不影響全麻術后患者復蘇時間和拔管時間，循環(huán)較穩(wěn)定，也可有效抑制術后傷口痛和咽喉痛。在麻醉復蘇期該給藥方案可作為阿片類藥物的替代值得臨床借鑒。但本研究也存在不足之處，藥物組合微量穩(wěn)態(tài)長時程（比如24～48 h）給藥可能更具說服力，同時研究對象也用盡量排除病理體質和手術的干擾，這需要聯(lián)合多學科和招募健康志愿者，以期獲得更具說服力的結果。