張波，盛騫瑩，張文清，趙怡，張凌怡，劉海燕，田佳，夏瑋，錢俊紅，王氫，章弘揚，胡坪

華東理工大學化學與分子工程學院，上海 200237

當今時代是信息化時代，也是多元文化并存的時代，如何幫助青年學生樹立正確的價值觀、道德觀，是我們廣大教師的責任。習近平總書記指出，“要用好課堂教學這個主渠道，思想政治理論課要堅持在改進中加強，提升思想政治教育親和力和針對性，滿足學生成長發(fā)展需求和期待，其他各門課程都要守好一段渠，種好責任田，使各類課程和思想政治理論課同向同行，形成協同效應[1]?！本S生素B12(Vitamin B12，以下簡寫為VB12)的發(fā)現、結構確立以及全合成的研究歷史跨越生理學、微生物學、分析化學、有機合成化學等多個領域，包含豐富的科學精神，其蘊含的思政元素能夠給學生帶來有益和深刻的啟迪。

1 VB12的研究歷史

1.1 VB12的發(fā)現

早在東漢末年，我國名醫(yī)華佗就曾用動物肝臟治療貧血，比西方早1700多年。元代《日用本草》也有記載“牛肝主治血虛萎黃，虛勞羸瘦”。

19世紀40年代末，英國倫敦的內科醫(yī)生阿迪生報道了一種惡性貧血病，患者表現出乏力、頭暈、腹脹、腹瀉及舌炎、手足麻木、行走困難等，備受痛苦折磨，往往在3-5年內死亡。據統(tǒng)計，當時每年大約有5萬名患者因惡性貧血去世。此后70多年間，惡性貧血的病因始終無法找到，病人處于絕望的境地。1926年，美國生理學家惠普爾報道，通過大量實驗發(fā)現吃生牛肝的狗貧血恢復最快，這篇報道對治療惡性貧血的研究者來說猶如一道黑夜里的閃電，哈佛醫(yī)學院的喬治·米諾特和威廉·莫菲受此啟發(fā)，讓病人食用新鮮牛肝，取得顯著療效[2]，但每天食用1斤左右的生牛肝實在難以下咽，于是他們聯手哈佛大學的化學家艾德文·科恩，從牛肝中提取出浸膏，療效提高50倍，病人不必每天吃大量生肝。由于對治療惡性貧血的突出貢獻，1934年惠普爾、米諾特、莫菲共同獲得諾貝爾生理或醫(yī)學獎。1948年，英美兩國的研究人員幾乎同時從牛肝濃縮物中分離出了一種紅色晶體，命名為VB12[3]，用VB12治療惡性貧血，療效比肝濃縮物提高一萬倍。

后來的研究表明，VB12能夠促進紅細胞的發(fā)育和成熟、維持神經髓鞘的代謝與功能、提高葉酸利用率，另外，VB12還參與脫氧核糖核酸(DNA)的合成，脂肪、碳水化合物及蛋白質的代謝，促進核酸與蛋白質的合成等，對維護人體健康有重要作用。VB12主要存在于肝臟、肉、蛋、奶等動物性食品中，人體自身無法合成，只能通過食物攝取。人體吸收VB12還需要通過胃壁細胞分泌的一種糖蛋白，胃黏膜受損、無胃酸或胃酸過少的人缺乏這種糖蛋白，易患惡性貧血。

1.2 VB12的結構測定

VB12被發(fā)現之后的數十年間，其化學結構一直未能被確定，極大限制了對它的研究。1956年，英國牛津大學的霍奇金利用X射線衍射法確定了VB12的晶體結構，1964年霍奇金及其同事因“在測定抗惡性貧血生化化合物VB12中的杰出貢獻”獲得諾貝爾化學獎。

VB12的分子量為1355.38，是維生素家庭中分子量最大、結構最復雜、唯一含金屬元素的成員，也是除聚合物外分子量最大的天然產物。VB12(圖1)是一個含有金屬鈷離子的類八面體大分子化合物，中心是平面鈷卟啉環(huán)，5,6-二甲基苯并咪唑(DMBI)以N-7原子與鈷離子相連成為VB12分子的低位配基，DMBI通過磷酸基與氨丙醇相連，氨丙醇則與吡咯環(huán)上的丙酸側鏈相連；此外，腺苷或甲基與鈷離子相連組成VB12分子的上位配基；母核中還有9個不對稱碳原子。咕啉環(huán)軸向上方的配基不同，形成了不同類型的VB12類物質。羥基與咕啉環(huán)中的鈷離子相連形成羥基鈷胺，同樣，脫氧腺苷、甲基、氰基與鈷離子相連分別生成腺苷鈷胺、甲基鈷胺和氰鈷胺等[4]。VB12的結構確定為其后的人工合成和深入研究奠定了基礎。

圖1 VB12的化學結構

1.3 VB12的合成

起初，VB12只能從牛肝中提取，所以價格昂貴，而且供不應求，這促使人們考慮人工合成VB12。VB12的合成堪稱有機合成史上的杰作，代表了當時有機合成的最高水平。VB12分子含有181個原子，空間結構呈魔氈狀，結構非常復雜，性質脆弱，在強酸、強堿、高溫作用下都會分解，給合成帶來很大難度。20世紀60年代初，哈佛大學的伍德沃德研究團隊和瑞士聯邦理工學院聯合探索VB12的全合成研究。研究人員采取先合成VB12的各個局部，然后拼接起來的方法，歷經11年，先后有來自14個國家的110多位研究人員參與了VB12的合成研究工作，在完成了1100多個獨立的化學反應之后，1972年，VB12的合成終于宣告完成。

在合成VB12的過程中，伍德沃德發(fā)現在加熱和光照下進行環(huán)合反應能夠得到不同的立體構型產物。他和學生兼助手霍夫曼深入研究這一現象，總結規(guī)律，提出了分子軌道對稱守恒理論，即反應物分子外層軌道對稱一致時，反應就易進行，稱為“對稱性允許”，反應物分子外層軌道對稱性不一致時，反應就不易進行，稱為“對稱性禁阻”。后來，分子軌道對稱守恒原理推廣到無機、催化、生化反應等許多重要領域，成為微觀化學反應動力學和量子化學應用的一個里程碑。由于分子軌道對稱守恒理論的提出，1981年霍夫曼和另一位日本科學家共同獲得諾貝爾化學獎。遺憾的是，此時伍德沃德已經去世兩年了。

之后又經過多年的研究，科學家們探索出VB12的生物合成途徑，現在VB12的工業(yè)生產主要通過生物發(fā)酵實現，我國生產VB12的企業(yè)有寧夏多維、河北玉星、華北制藥、河北華榮等，產品銷往世界各地。

2 VB12的研究歷史帶給我們的思政啟示

2.1 中醫(yī)藥是我國古代科學和文化的瑰寶

在人類與惡性貧血斗爭的漫長道路上，我國古代中醫(yī)藥典籍早已記載了治療方法。中醫(yī)藥是我國古代科學和文化的瑰寶，在治療疾病、保護健康方面起到重要積極的作用，至今仍是不可替代的。中醫(yī)藥典籍中的藥方是歷代名醫(yī)治病救人實踐智慧的結晶，直到今天我們仍能從中獲得寶貴的啟示。屠呦呦篩選抗瘧藥方時，受東晉名醫(yī)葛洪《肘后備急方》“青蒿一握，以水二升，漬絞取汁，盡服之”可治“久瘧”的啟發(fā)，提取青蒿素治療瘧疾，挽救了數百萬人的生命。面對新冠疫情的肆虐，我國醫(yī)務人員將《傷寒雜病論》等古典醫(yī)籍中的經典方劑融合，推出“三藥三方”，在疫病防治中發(fā)揮了重要作用，并被多個國家采用，為世界抗疫貢獻了中國力量。但是，傳統(tǒng)中藥缺乏藥理、有效成分等方面的研究，極大限制了中藥的推廣和應用。例如治療小兒乳滯疳積、脾胃虛弱的名藥“王氏保赤丸”，其說明書中“不良反應”“禁忌”“注意事項”均為“尚不明確”，這種情況在很多中藥制劑中都存在。如何將現代科技手段、分析方法與古老的中藥制劑結合，推動中藥現代化，讓古老的中藥學煥發(fā)出新的生命力，為人類健康做出更大貢獻，是青年一代的重任和使命。

2.2 科技進步是提高人類健康水平的重要因素

人類最終戰(zhàn)勝惡性貧血的關鍵是通過科學研究找到病魔的克星——VB12，證明了科學是挽救生命、攻克病魔的良方。在人類發(fā)展歷史中，每當重大疾病肆虐之初，人們往往束手無策，無數生命因疾病逝去，但是，最終人類利用科學得到戰(zhàn)勝病魔的利器。眾所周知，二戰(zhàn)后期青霉素的應用大大減少了士兵的傷亡人數，青霉素因其廣譜的抗菌性、副作用小，至今仍被廣泛應用。2019年底至今，出現了全球性的新冠疫情大流行，據世衛(wèi)組織最新統(tǒng)計，全球確認的新冠肺炎感染病例數超過1億6859萬，死亡人數達350萬，由于許多國家缺乏可靠的死亡記錄系統(tǒng)，真實死亡人數可能要高出兩到三倍。防控疫情的強力武器是疫苗，面對肆虐的疫情，各國科學家紛紛研制疫苗，至今多國已經研制出了疫苗并投入使用，疫苗接種率高的國家如英國、以色列，疫情得到明顯控制，再次證明了科技進步對人類健康有多么重要！通過以上生動的事例，能夠幫助學生樹立起對科學的濃厚興趣以及用科學造福人類的遠大理想。

2.3 持之以恒是重要的科學精神

人類研究VB12的歷史持續(xù)了一百多年，經歷了幾代人的不懈努力，終于從VB12的結構、功能、合成等諸多方面逐漸揭開其面紗。從阿迪生報道惡性貧血之后的七十幾年，人們一直在探索治療疾病的方法，但沒有取得進展，直到1926年，美國科學家發(fā)現狗食用生肝貧血恢復最快，同年該報道被用于臨床治療惡性貧血患者，療效顯著。但生肝為什么能夠治療惡性貧血，原因尚不得知，人們推測牛肝中存在一種“抗惡性貧血因子”。針對胃黏膜萎縮或胃切除的惡性貧血患者服用生肝無效的現象，1929年，美國科學家卡斯特通過實驗發(fā)現正常人的胃內物可以有效改善病人的貧血，他由此推斷，生肝中存在某種有效成分“外因子”，正常人的胃黏膜上存在用來吸收的“內因子”(后來被證實是胃壁細胞分泌的一種糖蛋白)，內外因子相結合，才能治愈惡性貧血[5]。內因子的發(fā)現解釋了VB12的吸收模式，而且也為惡性貧血的發(fā)病機理提供了關鍵線索。后來，美國生物學家瑪麗創(chuàng)建了利用乳酸菌測定肝臟提取物中有效因子含量的方法，基于此研究，美國默克公司的研究團隊在短短3個月內，分離出VB12。7年之后，VB12的結構被確定，人們開始著手合成VB12，1972年，VB12實驗室合成成功。由于人工合成VB12成本昂貴，人們轉向微生物發(fā)酵的方法制備。1993年，VB12的生物合成途徑被完整闡明，VB12已實現工業(yè)化生產。

VB12的研究歷程(圖2)清楚地向我們展示了人類是如何堅持不懈、一步步抽絲剝繭般地探索大自然的奧秘。正是幾代科學家持之以恒的努力，才使惡性貧血的發(fā)病原理和治療方法浮出水面，解除了無數病人的痛苦。尤其在合成環(huán)節(jié)，由于VB12結構極其復雜，且化學性質不穩(wěn)定，研究團隊歷時11年，完成一千多個獨立反應才獲得成功?？茖W的道路從來都不是平坦的，需要我們艱苦的付出，持之以恒的努力，才可能到達成功的彼岸。

圖2 VB12研究歷程

2.4 團隊合作、協同攻關是成功的重要保證

VB12的人工合成堪稱有機合成史上的一座輝煌的里程碑。20世紀60年代初，哈佛大學的沃德伍德團隊和瑞士聯邦理工學院的艾申莫瑟團隊合作研究VB12的人工合成，其關鍵是核心結構鈷啉核的合成，如圖3所示，鈷啉核可以通過片段1、片段2拼接而成。沃德伍德團隊負責片段1的合成，艾申莫瑟團隊負責片段2的合成，之后再將兩個片段匯聚合成以及完成尾鏈的合成[6]。

圖3 卟啉核的結構及合成

VB12的人工合成是一項極其艱苦的工作，先后有110多位科研人員參與其中，歷時11年，大家分工合作，協同攻關，克服很多困難，才得以完成有機合成史上這一經典之作。

當今社會分工越來越細，很多工作需要人們合作努力才能完成。無論國與國之間，還是人與人之間，合作是解決問題的良方。我們國家之所以能夠迅速控制住來勢洶洶的新冠疫情，重要的原因是政府及時下達了各項政策，阻斷疫情擴散渠道，各省市醫(yī)療隊趕赴支援疫區(qū)；人們積極響應政府號召，全國人民上下同心，社會各界全力以赴，團結合作，形成強大的力量，這才使疫情局面及時被扭轉。反觀很多國家，民心渙散，有令不行，甚至各自為政，導致疫情不斷蔓延擴大。自然界中雁群在天空中飛行呈“V”字型排列，這種飛行方式比單獨飛行能節(jié)省體能12%，可見良好的合作能夠產生1+1 ＞ 2的效果。青年學生要學會與人合作，在工作和生活中構建良好和睦的合作關系，這對其一生是大有裨益的。

2.5 創(chuàng)新是科學發(fā)展的動力

在VB12的合成過程中，沃德伍德發(fā)現在己三烯的關環(huán)反應中，光或熱條件能夠引發(fā)不同的立體結構產物。他抓住這一現象深入研究，在大量實驗現象的基礎上，總結出多類周環(huán)反應的規(guī)律，并且和其學生霍夫曼從理論角度對現象進行分析，1965年兩人共同提出了分子軌道對稱守恒原理，又稱Woodward-Hoffman規(guī)則。分子軌道對稱守恒理論把量子化學的分子軌道理論引入到化學反應體系，不但解釋了已知的周環(huán)反應現象，而且預言其后的許多反應產物，它不僅能指導有機反應的研究，也能夠應用于無機反應和催化反應等其他領域。分子軌道對稱守恒理論使人們對反應動力學和反應機理的認識深入到了物質微觀結構的層次，現已成為考查化學反應機理的主要理論方法，被譽為“人類認識化學反應過程的發(fā)展道路上的里程碑”[7]。

當傳統(tǒng)理論和方法無法應對新情況時，必須考慮用新的理論和手段去解決問題。創(chuàng)新是科學不斷向前發(fā)展的動力，也是人類文明前進的動力，一個國家長久興盛需要創(chuàng)新，期待青年學子用勤勞和智慧在創(chuàng)新的道路上留下扎實的足跡。

3 結語

筆者曾經在“緒論”一章的教學中講述了VB12的研究史，其精彩的內容深深吸引了學生。VB12的研究史是人類戰(zhàn)勝惡性貧血的漫長歷史，也是人類探索大自然奧秘的歷史。通過講授這段歷史，我們專業(yè)課程教師可以把其中豐富的思政元素以“春雨潤物細無聲”的方式融入學生們的心中。青年學生精力充沛、思想活躍，他們肩負國家的希望，是未來社會的建設者和主力軍。通過探討VB12研究史中的思政內容，可以幫助學生建立起把中醫(yī)藥發(fā)揚光大的信心，引導學生樹立合作、創(chuàng)新的意識，樹立用科學造福人類的遠大信念，培養(yǎng)腳踏實地、持之以恒的工作作風，盡師之責，努力把青年學生培養(yǎng)成為祖國的棟梁之才！