李建 成警花 田杰 李囿萱 廖德仲 徐靜

根據(jù)最新全球癌癥統(tǒng)計(jì)數(shù)據(jù)顯示，在所有癌癥中原發(fā)性肝癌(primary liver cancer，PLC)發(fā)病率(4.7%)排名第六，死亡率(8.3%)排在第三，而在中國其發(fā)病率及死亡率更是排在第五和第二[1-2]。盡管PLC目前已有多種治療手段，但其5年凈存活率仍僅有5%～30%，因此而造成的疾病負(fù)擔(dān)仍在繼續(xù)加重[3-5]。乙型肝炎病毒(hepatitis B virus，HBV)感染、丙型肝炎病毒(hepatitis C virus，HCV)感染、肝硬化等是該病常見的致病因素[6]。近年來隨著生活質(zhì)量的提高，肥胖和糖尿病等非感染性PLC增加，但在亞洲這些慢性乙肝流行的地區(qū)，特別是中國，HBV感染仍是PLC的最主要致病因素[7-9]。而不同致病因素導(dǎo)致的PLC臨床特點(diǎn)有所差異，為此，本研究將對HBV-PLC與NBNC-PLC的臨床特征進(jìn)行對比分析，并探討差異部分背后的原因，以期為HBV-PLC、NBNC-PLC的臨床診治及相關(guān)研究提供參考。

資料與方法

一、研究對象

選取從2018年3月至2021年3月在貴州中醫(yī)藥大學(xué)第二附屬醫(yī)院腫瘤內(nèi)科住院的47例PLC患者，其中HBV-PLC 28例、NBNC-PLC19例。

二、納入、排除及分組標(biāo)準(zhǔn)

納入標(biāo)準(zhǔn)：①參照《原發(fā)性肝癌診療規(guī)范(2019年版)》[10]診斷標(biāo)準(zhǔn)，確診為PLC；②近3個月未接受過系統(tǒng)抗腫瘤治療。排除標(biāo)準(zhǔn)：①合并其他原發(fā)性腫瘤的患者；②合并HCV感染的患者。分組標(biāo)準(zhǔn)：入院血清HBsAg陽性和(或)HBV-DNA陽性患者納入HBV-PLC組，HBsAg陰性和HBV -DNA陰性患者納入 NBNC-PLC組。

三、數(shù)據(jù)收集

為避免治療帶來影響，所有臨床數(shù)據(jù)收集于患者入院第一天給予治療前；部分患者影像學(xué)及病理資料欠缺(具體見統(tǒng)計(jì)結(jié)果)，1名患者缺失血生化檢查，余數(shù)據(jù)均完整。

四、統(tǒng)計(jì)學(xué)分析

結(jié) 果

一、兩組性別、發(fā)病年齡、腫瘤分期以及影像學(xué)、病理資料比較

兩組性別無統(tǒng)計(jì)學(xué)差異，而HBV-PLC患者[(60.97±12.18)歲]發(fā)病年齡比NBNC-PLC患者[(69.28±11.73)歲]年輕約10歲，差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P<0.05)。影像學(xué)上兩組在腫瘤個數(shù)、門靜脈癌栓形成、腫瘤大體病理分型以及淋巴轉(zhuǎn)移方面無統(tǒng)計(jì)學(xué)差異(P>0.05)，但在腫瘤病灶位置上，HBV-PLC明顯好發(fā)于肝右葉(79.2%)，NBNC-PLC傾向于肝左葉(50%)(P<0.05)，且HBV-PLC比NBNC-PLC更容易發(fā)生遠(yuǎn)處轉(zhuǎn)移(P<0.05)。組織病理分型上HBV-PLC傾向于HCC(92.9%)，而NBNC-PLC傾向于CC(58.3%)(P<0.05)，但在分化程度上兩組無統(tǒng)計(jì)學(xué)差異(P>0.05)。在TNM、BCLC分期上兩組沒有統(tǒng)計(jì)學(xué)差異(P>0.05)。見表1。

表1 兩組患者一般資料比較

二、血生化指標(biāo)

兩組在TP、Alb、GLO、ALP、CHE、LDH上無顯著差異(P>0.05)，但HBV-PLC中AST、ALT、TBil、DBil、IBil、TBA、γ-GT更高，且Child-Pugh分級也更高，差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P<0.05)，HBV-PLC血生化指標(biāo)相對較差。見表2。

三、腫瘤標(biāo)志物

腫瘤標(biāo)志物上兩組的CEA、CA125、CA199、CA724沒有統(tǒng)計(jì)學(xué)差異(P>0.05)，而HBV-PLC血清AFP明顯高于NBNC-PLC(P<0.05)。見表3。

四、凝血功能

凝血功能方面，HBV-PLC患者PT、INR、TT要更長，而PTA、FIB則相對較低(P<0.05)，APTT上兩者無統(tǒng)計(jì)學(xué)差異(P>0.05)。HBV-PLC患者的凝血功能更差。見表4。

討 論

本研究患者中HBV-PLC組29名(61.7%)，NBNC-PLC組18名(38.3%)，說明在中國HBV是PLC的一個主要致病因素，也反映我國HBV感染形勢仍然十分嚴(yán)峻。相關(guān)研究表明，截至2017年中國HBV感染率仍有6.89%，西部地區(qū)更是達(dá)到8.92%[11]。

本研究發(fā)現(xiàn)PLC男性發(fā)病率(87.2%)遠(yuǎn)高于女性(12.8%)，但HBV-PLC與NBNC-PLC在性別上卻無統(tǒng)計(jì)學(xué)差異。而在發(fā)病年齡上，HBV-PLC患者則比NBNC-PLC患者年輕約10歲，這與既往報道相似[12]。原因可能是HBV引起的肝炎有助于炎癥-壞死-再生過程，或者是HBV的DNA可以直接插入肝細(xì)胞基因序列引起癌變，使得癌變的進(jìn)程縮短[13-14]。

表2 兩組患者血生化指標(biāo)比較

表3 腫瘤標(biāo)志物比較

表4 凝血功能比較

本研究發(fā)現(xiàn)HBV-PLC更容易發(fā)生遠(yuǎn)處轉(zhuǎn)移。這可能與HBV上調(diào)Twist1表達(dá)，促進(jìn)上皮細(xì)胞-間充質(zhì)轉(zhuǎn)化，以及轉(zhuǎn)化生長因子-β能激活乙肝病毒X蛋白(hepatitis B virus x protein，HBx)相關(guān)長鏈非編碼RNA通過誘導(dǎo)自噬促進(jìn)細(xì)胞侵襲和遷移有關(guān)[15-16]。而在腫瘤病灶位置上HBV-PLC明顯好發(fā)于肝右葉，NBNC-PLC傾向于肝左葉，其余部位兩者發(fā)生的概率都很小。既往很少關(guān)于PLC病因與病灶位置關(guān)系的報道，但段文斌等[17]發(fā)現(xiàn)CC、HCC分別好發(fā)于肝左葉和肝右葉。恰巧本研究中(表1)HBV-PLC、NBNC-PLC患者分別主要為HCC和CC，所以可能是不同病因?qū)е铝薖LC不同的病理類型，從而在病灶位置也產(chǎn)生了差異，但具體機(jī)制尚不清楚。對HBV-PLC傾向于HCC型，NBNC-PLC比較傾向于CC型而言，可能是為HBV宿主范圍狹窄，傾向于感染肝細(xì)胞，很少侵襲膽管細(xì)胞，導(dǎo)致了HBV-PLC多為HCC，而CC與糖尿病等非病毒感染的代謝性疾病相關(guān)，故NBNC-PLC比較傾向于CC型[18-19]。

既往研究表明，血生化指標(biāo)越差PLC預(yù)后越不好[20]。本研究發(fā)現(xiàn)HBV-PLC中AST、ALT、TBil、DBil、IBil、TBA、γ-GT以及Child-Pugh分級都高于NBNC-PLC，表明其肝功能更差。轉(zhuǎn)氨酶是肝細(xì)胞損傷的重要標(biāo)志物，而HBV的感染會引起肝細(xì)胞損傷、死亡這就導(dǎo)致HBV-PLC患者轉(zhuǎn)氨酶更高。與本研究相似，既往發(fā)現(xiàn)HBV感染PLC患者膽紅素更高[21]。這是因?yàn)镮Bil首先要在肝細(xì)胞內(nèi)與葡糖醛酸結(jié)合, 才能形成DBil，最終分泌入膽汁排泄[22]，而當(dāng)肝細(xì)胞感染HBV被破壞之后，處理IBil能力減弱，且肝細(xì)胞損傷后肝細(xì)胞腫脹會壓迫小膽管，造成DBil排泄障礙，最終導(dǎo)致HBV-PLC患者膽紅素更高。同樣作為膽固醇在肝臟代謝的最終產(chǎn)物膽汁酸，也會因此造成代謝障礙，使血清TBA升高。然而對HBV-PLC中GGT更高的原因尚不明確，不過最近研究發(fā)現(xiàn)γ-GT對HBV-HCC有一定診斷價值，證明HBV與PLC中血清γ-GT有一定的聯(lián)系[23]。以上各種血生化指標(biāo)表明HBV-PLC肝功能更差，這也導(dǎo)致了HBV-PLC患者Child-Pugh級別更高。

AFP主要由胎兒肝細(xì)胞及卵黃囊合成，在成人血清中含量極低[24]。臨床上AFP主要用于PLC的診斷及療效監(jiān)測。不過近些年發(fā)現(xiàn)它還能調(diào)控PTEN、caspase-3等促進(jìn)腫瘤的發(fā)生發(fā)展[25-26]。本研究中HBV-PLC患者的血清AFP遠(yuǎn)高于NBNC-PLC。也許是因?yàn)閜53基因能通過調(diào)控序列特異性DNA結(jié)合蛋白抑制AFP表達(dá)，而HBx能與DNA結(jié)合降低p53對AFP表達(dá)的抑制[27-28]。

肝臟是多種凝血因子的合成場所，當(dāng)肝臟病變時凝血功能一般會發(fā)生異常。本研究中HBV-PLC患者PT、INR、TT要更長，而PTA、FIB則相對較低，而兩組APTT無統(tǒng)計(jì)學(xué)差異。這反映HBV-PLC患者凝血功能更差，特別是外源性凝血途徑上。既往相關(guān)研究也發(fā)現(xiàn)HBV-PLC患者FIB含量降低，PT、TT等不同程度的延長[29-30]。首先HBV感染損傷肝細(xì)胞會影響凝血因子合成，這是主要原因，其次可能HBx也會干擾凝血因子合成。

綜上所述，HBV-PLC多為HCC，有發(fā)病較年輕、病灶好發(fā)于肝右葉、易發(fā)生遠(yuǎn)處轉(zhuǎn)移、血清AFP高，且肝功能、凝血功能差的特點(diǎn)；而NBNC-PLC多為CC，發(fā)病年紀(jì)更大、病灶好發(fā)于肝左葉，不易發(fā)生遠(yuǎn)處轉(zhuǎn)移、血清AFP低，肝功能及凝血較好。提示對于60歲左右(甚至更年輕)的HBV感染患者，應(yīng)盡早予抗HBV治療，能有效預(yù)防PLC，且當(dāng)肝右葉以及肝功能、凝血功能異常時，更要及時篩查警惕HCC發(fā)生。同時HBV-PLC患者也應(yīng)積極抗HBV，這或許能減少遠(yuǎn)處轉(zhuǎn)移以及改善患者凝血和肝功能，且既往研究[31]表明還能改善其預(yù)后，即使是HBV-DNA以及轉(zhuǎn)氨酶正常者。此外，臨床上對HBV-PLC患者應(yīng)注重保護(hù)肝功能，以及預(yù)防出血。而70歲左右伴有糖尿病等代謝性疾病的人群，要警惕CC的發(fā)生，特別當(dāng)影像學(xué)發(fā)現(xiàn)肝左葉有異常時。由于肝左葉PLC患者術(shù)后復(fù)發(fā)風(fēng)險更高，故左肝術(shù)后的PLC患者要積極監(jiān)測預(yù)防復(fù)發(fā)[32]。

本研究納入樣本較少，且來自單個研究中心，部分病例缺乏影像學(xué)及病理學(xué)等臨床資料，如有條件應(yīng)進(jìn)一步進(jìn)行更高質(zhì)量的多中心、大樣本研究予以驗(yàn)證。