王園園 黃罡

我國肝細(xì)胞癌(HCC)患者中80%～90%合并有不同程度的肝硬化，已確診肝硬化的患者年肝癌風(fēng)險是0.2%～5%[1-2]。與非肝硬化肝癌患者相比，合并肝硬化的原發(fā)性肝癌患者數(shù)量多，常伴不同程度的肝功能損害，圍手術(shù)期的并發(fā)癥和死亡風(fēng)險可能更高[3-4]。因此，對于此類患者，建立和完善肝切除術(shù)(HR)預(yù)后評估體系，將有助于選擇出能最佳獲益的患者，降低術(shù)后肝衰竭(PHLF)發(fā)生風(fēng)險。目前，諸多研究對此提出不同的預(yù)后模型，本文現(xiàn)對已開發(fā)的評分預(yù)測模型的意義和前景進(jìn)行探討。

一、建立預(yù)測模型的必要性

時至今日，肝癌的治療策略分為兩大類：手術(shù)治療和非手術(shù)治療。后者包含TACE、經(jīng)皮射頻消融術(shù)、靶向治療、免疫治療等[5]。其中，HR仍然是目前能使患者可能獲得腫瘤根治的首選治療措施。手術(shù)安全性的核心在于肝臟儲備功能的評估[6]。對于存在肝硬化的原發(fā)性肝癌患者，實施HR后PHLF的發(fā)生率和死亡率分別為1.2%～32%和3%～14%[7-8]。現(xiàn)行的肝臟儲備功能臨床評分系統(tǒng)及其衍生系統(tǒng)若干，如：Child-Pugh評分，終末期肝病模型(MELD)評分，殘余肝臟體積測定，肝功能定量試驗(利多卡因代謝試驗、吲哚菁綠試驗)和肝纖維化血清指標(biāo)參數(shù)等。但單純的任何一種方法都存在不足，國內(nèi)外學(xué)者嘗試將多種評估方法聯(lián)合使用，建立和完善個體化決策體系，將對提高此類患者手術(shù)安全性和腫瘤學(xué)獲益具有重要價值[9-10]。

二、預(yù)測模型的建立和驗證

首先，判定手術(shù)預(yù)后的基礎(chǔ)建立在對腫瘤的分期和手術(shù)適應(yīng)證的準(zhǔn)確把握上。肝硬化是影響肝切除術(shù)預(yù)后的重要因素之一[11-12]?，F(xiàn)行的多種肝癌臨床分期標(biāo)準(zhǔn)，如：TNM分期、BCLC標(biāo)準(zhǔn)，JIS分期、FRENCH分期等對肝硬化肝癌的分期和診療共識并不能充分指導(dǎo)臨床實踐。比如，在當(dāng)代肝膽外科背景下，如果完全按照BCLC分期，將會使合并肝硬化的部分BCLC B/C期肝癌患者失去手術(shù)機(jī)會，雖然其預(yù)后仍存在爭議[13-14]。一項納入343例HCC患者接受肝切除術(shù)后的臨床資料研究發(fā)現(xiàn)，對于BCLC A/B期，合并肝硬化與不合并肝硬化的HCC患者接受HR后PHLF發(fā)生率和死亡率相似[10]，其他研究也得出類似結(jié)論[3]。

對肝臟儲備功能的精準(zhǔn)評估是保障肝切除術(shù)長期預(yù)后的核心，尤其對于合并肝硬化者。但肝硬化程度常與臨床量化指標(biāo)并不完全對應(yīng)，部分患者可能實際上肝功能損害程度較重，但卻未有明顯的凝血功能障礙、難治性腹水或肝性腦病等跡象。因此，個體性差異為臨床精準(zhǔn)評估肝臟功能帶來挑戰(zhàn)[15]。目前，肝臟儲備功能的評價系統(tǒng)多種多樣。已有的研究中，針對肝硬化肝癌的HR預(yù)后評估可基本可分為兩大類：單一標(biāo)準(zhǔn)模型和復(fù)合標(biāo)準(zhǔn)模型。

三、單一標(biāo)準(zhǔn)模型(mono-parametric model)

(一) Child-Pugh評分 Child-Pugh評分是1964年建立，1973年得以完善的評分體系，微臨床上評估肝臟儲備功能中最經(jīng)典方法之一。將白蛋白、腹腔積液、膽紅素值、凝血酶原時間、肝性腦病五項評估指標(biāo)量化分級為A、B、C級，所定義的級別與術(shù)后肝衰竭風(fēng)險具有一定的相關(guān)性，但也存在不足[16]。研究顯示，視為Child-Pugh A級的患者，其肝臟儲備功能差異仍較大，表明該評分體系對PHLF的精準(zhǔn)預(yù)測有待完善[7, 17]。同理，即使定義為B級的部分患者在經(jīng)驗豐富的中心也能取得良好的短期手術(shù)預(yù)后[18]。研究認(rèn)為，其主要不足在于評估過程存在主觀性，對患者的分層精度較低，預(yù)后偏差較大[19]。

(二)終末期肝病模型(MELD) MELD模型于2000年建立，用于評估肝硬化患者病情的嚴(yán)重程度，主要的評價指標(biāo)包括血清肌酐、血清總膽紅素、國際標(biāo)準(zhǔn)化比值、肝硬化病因[20-21]。大量統(tǒng)計數(shù)據(jù)驗證后認(rèn)為，該模型計算客觀、可量化指標(biāo)多，對失代償期肝病死亡率方面預(yù)測價值較好，對無腎功能改變者的預(yù)測存在較大偏差[21]。但有研究指出，近5年隨著病毒性肝硬化減少，非病毒性肝硬化增加(如：酒精性肝硬化、非酒精性脂肪性肝炎肝硬化)，因此該標(biāo)準(zhǔn)對于非病毒性肝硬化患者的評估價值不甚滿意[22]。

(三)ALBI評分模型(ALBI) ALBI模型是基于白蛋白和血清膽紅素指標(biāo)的量化評分模型， 2015年，Johnson等[23]開發(fā)建立。許多研究肯定了其對肝硬化程度，對OS、DFS等長期預(yù)后的評估具有良好價值[15, 24-25]。主要的不足是算法復(fù)雜，不利于臨床推廣。因此，有學(xué)者將其運算步驟簡化，或在此基礎(chǔ)上衍生出其他模型[15, 26]。2020年，Kariyama等[26]開發(fā)建立的簡化白蛋白-膽紅素(EZ-ALBI)模型，經(jīng)驗證發(fā)現(xiàn)其與原始模型具有良好的一致性，被視為是預(yù)測術(shù)后短期并發(fā)癥和長期預(yù)后的敏感指標(biāo)[27]。但目前對其潛在影響因素的評估仍不清楚，也尚缺乏更多的循證支持。

(四)凝血酶原國際標(biāo)準(zhǔn)化比值與血清白蛋白比值(PTAR)評分 2018年，Haruki等[28]建立了PTAR系統(tǒng)，納入白蛋白、國際標(biāo)準(zhǔn)化比值， 該體系的評估價值高于Child-Pugh、MELD和ALBI，甚至比目前公認(rèn)的吲哚菁綠試驗更準(zhǔn)確[28]。但在肝切除術(shù)方面，尤其對合并肝硬化背景的肝癌，目前相關(guān)的驗證研究不多。PTAR模型是影響肝切除術(shù)后OS的獨立預(yù)后因素，PTAR越高，預(yù)后越差[29]。

(五)剩余肝臟體積測量(FLR) 研究證實，剩余肝臟體積是PHLF的獨立危險因素，通過借助薄層CT或者M(jìn)R掃描圖像進(jìn)行三維重建.再借助三維可視化手術(shù)軟件進(jìn)行虛擬切除來完成FLR的精準(zhǔn)測量[30]。目前普遍認(rèn)為FLR/SLV(標(biāo)準(zhǔn)肝臟體積)比值可作為手術(shù)安全性的重要指標(biāo)，對于合并有肝硬化的患者，F(xiàn)LR/SLV>40%是進(jìn)行手術(shù)切除治療的基本要求[31]。但肝臟形態(tài)體積和功能并不完全吻合，故FLR往往個體化差異較大，特別對處于臨界FLR的這部分患者，是否可以確保手術(shù)安全，目前暫未達(dá)成明確共識。此外，三維評估需要一定的經(jīng)濟(jì)成本和技術(shù)支持，也讓這種術(shù)前評估方法未能在臨床廣泛推廣。

(六)吲哚菁綠試驗(Indocyanine Green Test, ICG) ICG被廣泛用于術(shù)前手術(shù)評估，它是一種感光性、水溶性分子，在通過肝細(xì)胞時幾乎完全由肝細(xì)胞攝取后分泌至膽汁，再通過膽道迅速排出，在此過程中不參與體內(nèi)的包括腸肝循環(huán)在內(nèi)的任何化學(xué)反應(yīng)，ICG排泄的速度和肝細(xì)胞功能相關(guān)[31]。常用的量化參數(shù)包括ICG-R15(ICG 15 min保留率)、ICG-PDR(ICG血漿消失率)、ICG-K(ICG消失率常數(shù))，指南中推薦將ICG-R15作為進(jìn)行肝儲備功能的術(shù)前評估的主要參數(shù)，正常人的ICG-R15約為10%，當(dāng)其>40%應(yīng)被視為禁忌證[32]。

研究顯示，ICG能盡早反映肝功能損害和隱匿性肝臟病變，在準(zhǔn)確性方面優(yōu)于Child-Pugh和MELD評分體系，但不能用于預(yù)測肝切除術(shù)的長期預(yù)后。人為操作、醫(yī)患配合程度都會對結(jié)果造成一定影響。另外有研究指出，對于不合并肝硬化者，ICG試驗不能對其是否發(fā)生PHLF提供預(yù)測價值[33]。

四、復(fù)合標(biāo)準(zhǔn)模型(multi-parametric model)

隨著手術(shù)設(shè)備、技術(shù)、理念等各方面的提高，建立精確的患者分層有利于提高圍手術(shù)期風(fēng)險管理水平，學(xué)者們嘗試將多種評估體系聯(lián)合起來建立個性化治療決策模型。新版歐洲肝臟協(xié)會(EASL)指南鼓勵建立針對肝硬化肝癌患者的肝切除術(shù)相關(guān)的復(fù)合預(yù)測模型，強烈推薦對于肝硬化肝癌的術(shù)前評估應(yīng)包含肝功能、門靜脈高壓癥、肝切除范圍、剩余肝臟體積、體力狀態(tài)、合并癥情況[34]。

Prodeau等[10]納入血小板計數(shù)、殘余肝臟比例、腹腔鏡手術(shù)方式這三項標(biāo)準(zhǔn)建立術(shù)前PHLF預(yù)測模型，再加入術(shù)中失血量、是否中轉(zhuǎn)開腹手術(shù)這兩項標(biāo)準(zhǔn)建立術(shù)后PHLF預(yù)測模型，通過專門的運算法則制作ROC曲線，結(jié)果顯示，術(shù)前模型預(yù)測PHLF A級和B/C級的ROC曲線下的面積(AUC)分別為0.75、0.73，術(shù)后模型預(yù)測 A級和B/C級PHLF的AUC分別為0.75、0.73，提示對合并肝硬化肝癌患者術(shù)前、術(shù)后PHLF的發(fā)生具有預(yù)測價值。值得注意的是，這是目前為數(shù)不多的將腹腔鏡因素作為評估變量的模型之一。

Citterio等[35]對543例接受肝切除術(shù)HCC患者進(jìn)行回顧性分析，通過建立一個納入門靜脈高壓癥、MELD評分、肝切除范圍的評價體系對PHLF發(fā)生進(jìn)行預(yù)測，經(jīng)驗證的AUC結(jié)果為0.78，整體誤差率為0.06，呈現(xiàn)出了良好的預(yù)測價值。

有研究將PTAR、MELD、Child-Pugh評分系統(tǒng)聯(lián)合，以驗證對肝硬化患者肝衰竭的預(yù)測價值，結(jié)果得出，單一評價體系的Child-Pugh、PTAR的AUC分別為0.691、0.755，而兩個模型聯(lián)合后的AUC為0.805，可見，復(fù)合預(yù)測模型具有更準(zhǔn)確的預(yù)測價值，同理，驗證發(fā)現(xiàn)PTAR-MELD復(fù)合模型也具有更好的預(yù)測價值[36]。

Zou等[37]回顧性分析了229例HBV相關(guān)的肝癌患者，建立了一個聯(lián)合ALBI評分和標(biāo)準(zhǔn)化殘肝體積(sFLR)的預(yù)測模型。結(jié)果顯示，單一體系的ALBI評分和sFLR對PHLF發(fā)生的預(yù)測效能的AUC分別為0.738，0.758，而將兩個體系結(jié)合的預(yù)測模型的AUC為0.884，可見，復(fù)合模型的預(yù)測精準(zhǔn)性得到提高。類似的研究也得出一致的結(jié)論，Mai等[38]進(jìn)行了類似的模型建立，采用天冬氨酸轉(zhuǎn)氨酶-血小板比率指數(shù)(APRI)與sFLR聯(lián)合的預(yù)測模型，結(jié)果顯示，該復(fù)合體系對PHLF預(yù)測的AUC為0.816，亦顯示出復(fù)合模型的預(yù)測優(yōu)勢。

總之，眾多研究似乎對復(fù)合體系的建立表現(xiàn)出一致的肯定態(tài)度，但對納入哪些參數(shù)體系尚無共識。目前無論是單一評價體系還是復(fù)合體系均不能達(dá)到精準(zhǔn)的患者分層，要建立完整的、全面的個性化決策體系，未來還需大樣本、前瞻性、多中心、動態(tài)性研究證據(jù)的完善和補充。