王園園 黃罡

我國肝細(xì)胞癌(HCC)患者中80%～90%合并有不同程度的肝硬化，已確診肝硬化的患者年肝癌風(fēng)險(xiǎn)是0.2%～5%[1-2]。與非肝硬化肝癌患者相比，合并肝硬化的原發(fā)性肝癌患者數(shù)量多，常伴不同程度的肝功能損害，圍手術(shù)期的并發(fā)癥和死亡風(fēng)險(xiǎn)可能更高[3-4]。因此，對(duì)于此類患者，建立和完善肝切除術(shù)(HR)預(yù)后評(píng)估體系，將有助于選擇出能最佳獲益的患者，降低術(shù)后肝衰竭(PHLF)發(fā)生風(fēng)險(xiǎn)。目前，諸多研究對(duì)此提出不同的預(yù)后模型，本文現(xiàn)對(duì)已開發(fā)的評(píng)分預(yù)測(cè)模型的意義和前景進(jìn)行探討。

一、建立預(yù)測(cè)模型的必要性

時(shí)至今日，肝癌的治療策略分為兩大類：手術(shù)治療和非手術(shù)治療。后者包含TACE、經(jīng)皮射頻消融術(shù)、靶向治療、免疫治療等[5]。其中，HR仍然是目前能使患者可能獲得腫瘤根治的首選治療措施。手術(shù)安全性的核心在于肝臟儲(chǔ)備功能的評(píng)估[6]。對(duì)于存在肝硬化的原發(fā)性肝癌患者，實(shí)施HR后PHLF的發(fā)生率和死亡率分別為1.2%～32%和3%～14%[7-8]?，F(xiàn)行的肝臟儲(chǔ)備功能臨床評(píng)分系統(tǒng)及其衍生系統(tǒng)若干，如：Child-Pugh評(píng)分，終末期肝病模型(MELD)評(píng)分，殘余肝臟體積測(cè)定，肝功能定量試驗(yàn)(利多卡因代謝試驗(yàn)、吲哚菁綠試驗(yàn))和肝纖維化血清指標(biāo)參數(shù)等。但單純的任何一種方法都存在不足，國內(nèi)外學(xué)者嘗試將多種評(píng)估方法聯(lián)合使用，建立和完善個(gè)體化決策體系，將對(duì)提高此類患者手術(shù)安全性和腫瘤學(xué)獲益具有重要價(jià)值[9-10]。

二、預(yù)測(cè)模型的建立和驗(yàn)證

首先，判定手術(shù)預(yù)后的基礎(chǔ)建立在對(duì)腫瘤的分期和手術(shù)適應(yīng)證的準(zhǔn)確把握上。肝硬化是影響肝切除術(shù)預(yù)后的重要因素之一[11-12]?，F(xiàn)行的多種肝癌臨床分期標(biāo)準(zhǔn)，如：TNM分期、BCLC標(biāo)準(zhǔn)，JIS分期、FRENCH分期等對(duì)肝硬化肝癌的分期和診療共識(shí)并不能充分指導(dǎo)臨床實(shí)踐。比如，在當(dāng)代肝膽外科背景下，如果完全按照BCLC分期，將會(huì)使合并肝硬化的部分BCLC B/C期肝癌患者失去手術(shù)機(jī)會(huì)，雖然其預(yù)后仍存在爭(zhēng)議[13-14]。一項(xiàng)納入343例HCC患者接受肝切除術(shù)后的臨床資料研究發(fā)現(xiàn)，對(duì)于BCLC A/B期，合并肝硬化與不合并肝硬化的HCC患者接受HR后PHLF發(fā)生率和死亡率相似[10]，其他研究也得出類似結(jié)論[3]。

對(duì)肝臟儲(chǔ)備功能的精準(zhǔn)評(píng)估是保障肝切除術(shù)長(zhǎng)期預(yù)后的核心，尤其對(duì)于合并肝硬化者。但肝硬化程度常與臨床量化指標(biāo)并不完全對(duì)應(yīng)，部分患者可能實(shí)際上肝功能損害程度較重，但卻未有明顯的凝血功能障礙、難治性腹水或肝性腦病等跡象。因此，個(gè)體性差異為臨床精準(zhǔn)評(píng)估肝臟功能帶來挑戰(zhàn)[15]。目前，肝臟儲(chǔ)備功能的評(píng)價(jià)系統(tǒng)多種多樣。已有的研究中，針對(duì)肝硬化肝癌的HR預(yù)后評(píng)估可基本可分為兩大類：?jiǎn)我粯?biāo)準(zhǔn)模型和復(fù)合標(biāo)準(zhǔn)模型。

三、單一標(biāo)準(zhǔn)模型(mono-parametric model)

(一) Child-Pugh評(píng)分 Child-Pugh評(píng)分是1964年建立，1973年得以完善的評(píng)分體系，微臨床上評(píng)估肝臟儲(chǔ)備功能中最經(jīng)典方法之一。將白蛋白、腹腔積液、膽紅素值、凝血酶原時(shí)間、肝性腦病五項(xiàng)評(píng)估指標(biāo)量化分級(jí)為A、B、C級(jí)，所定義的級(jí)別與術(shù)后肝衰竭風(fēng)險(xiǎn)具有一定的相關(guān)性，但也存在不足[16]。研究顯示，視為Child-Pugh A級(jí)的患者，其肝臟儲(chǔ)備功能差異仍較大，表明該評(píng)分體系對(duì)PHLF的精準(zhǔn)預(yù)測(cè)有待完善[7, 17]。同理，即使定義為B級(jí)的部分患者在經(jīng)驗(yàn)豐富的中心也能取得良好的短期手術(shù)預(yù)后[18]。研究認(rèn)為，其主要不足在于評(píng)估過程存在主觀性，對(duì)患者的分層精度較低，預(yù)后偏差較大[19]。

(二)終末期肝病模型(MELD) MELD模型于2000年建立，用于評(píng)估肝硬化患者病情的嚴(yán)重程度，主要的評(píng)價(jià)指標(biāo)包括血清肌酐、血清總膽紅素、國際標(biāo)準(zhǔn)化比值、肝硬化病因[20-21]。大量統(tǒng)計(jì)數(shù)據(jù)驗(yàn)證后認(rèn)為，該模型計(jì)算客觀、可量化指標(biāo)多，對(duì)失代償期肝病死亡率方面預(yù)測(cè)價(jià)值較好，對(duì)無腎功能改變者的預(yù)測(cè)存在較大偏差[21]。但有研究指出，近5年隨著病毒性肝硬化減少，非病毒性肝硬化增加(如：酒精性肝硬化、非酒精性脂肪性肝炎肝硬化)，因此該標(biāo)準(zhǔn)對(duì)于非病毒性肝硬化患者的評(píng)估價(jià)值不甚滿意[22]。

(三)ALBI評(píng)分模型(ALBI) ALBI模型是基于白蛋白和血清膽紅素指標(biāo)的量化評(píng)分模型， 2015年，Johnson等[23]開發(fā)建立。許多研究肯定了其對(duì)肝硬化程度，對(duì)OS、DFS等長(zhǎng)期預(yù)后的評(píng)估具有良好價(jià)值[15, 24-25]。主要的不足是算法復(fù)雜，不利于臨床推廣。因此，有學(xué)者將其運(yùn)算步驟簡(jiǎn)化，或在此基礎(chǔ)上衍生出其他模型[15, 26]。2020年，Kariyama等[26]開發(fā)建立的簡(jiǎn)化白蛋白-膽紅素(EZ-ALBI)模型，經(jīng)驗(yàn)證發(fā)現(xiàn)其與原始模型具有良好的一致性，被視為是預(yù)測(cè)術(shù)后短期并發(fā)癥和長(zhǎng)期預(yù)后的敏感指標(biāo)[27]。但目前對(duì)其潛在影響因素的評(píng)估仍不清楚，也尚缺乏更多的循證支持。

(四)凝血酶原國際標(biāo)準(zhǔn)化比值與血清白蛋白比值(PTAR)評(píng)分 2018年，Haruki等[28]建立了PTAR系統(tǒng)，納入白蛋白、國際標(biāo)準(zhǔn)化比值， 該體系的評(píng)估價(jià)值高于Child-Pugh、MELD和ALBI，甚至比目前公認(rèn)的吲哚菁綠試驗(yàn)更準(zhǔn)確[28]。但在肝切除術(shù)方面，尤其對(duì)合并肝硬化背景的肝癌，目前相關(guān)的驗(yàn)證研究不多。PTAR模型是影響肝切除術(shù)后OS的獨(dú)立預(yù)后因素，PTAR越高，預(yù)后越差[29]。

(五)剩余肝臟體積測(cè)量(FLR) 研究證實(shí)，剩余肝臟體積是PHLF的獨(dú)立危險(xiǎn)因素，通過借助薄層CT或者M(jìn)R掃描圖像進(jìn)行三維重建.再借助三維可視化手術(shù)軟件進(jìn)行虛擬切除來完成FLR的精準(zhǔn)測(cè)量[30]。目前普遍認(rèn)為FLR/SLV(標(biāo)準(zhǔn)肝臟體積)比值可作為手術(shù)安全性的重要指標(biāo)，對(duì)于合并有肝硬化的患者，F(xiàn)LR/SLV>40%是進(jìn)行手術(shù)切除治療的基本要求[31]。但肝臟形態(tài)體積和功能并不完全吻合，故FLR往往個(gè)體化差異較大，特別對(duì)處于臨界FLR的這部分患者，是否可以確保手術(shù)安全，目前暫未達(dá)成明確共識(shí)。此外，三維評(píng)估需要一定的經(jīng)濟(jì)成本和技術(shù)支持，也讓這種術(shù)前評(píng)估方法未能在臨床廣泛推廣。

(六)吲哚菁綠試驗(yàn)(Indocyanine Green Test, ICG) ICG被廣泛用于術(shù)前手術(shù)評(píng)估，它是一種感光性、水溶性分子，在通過肝細(xì)胞時(shí)幾乎完全由肝細(xì)胞攝取后分泌至膽汁，再通過膽道迅速排出，在此過程中不參與體內(nèi)的包括腸肝循環(huán)在內(nèi)的任何化學(xué)反應(yīng)，ICG排泄的速度和肝細(xì)胞功能相關(guān)[31]。常用的量化參數(shù)包括ICG-R15(ICG 15 min保留率)、ICG-PDR(ICG血漿消失率)、ICG-K(ICG消失率常數(shù))，指南中推薦將ICG-R15作為進(jìn)行肝儲(chǔ)備功能的術(shù)前評(píng)估的主要參數(shù)，正常人的ICG-R15約為10%，當(dāng)其>40%應(yīng)被視為禁忌證[32]。

研究顯示，ICG能盡早反映肝功能損害和隱匿性肝臟病變，在準(zhǔn)確性方面優(yōu)于Child-Pugh和MELD評(píng)分體系，但不能用于預(yù)測(cè)肝切除術(shù)的長(zhǎng)期預(yù)后。人為操作、醫(yī)患配合程度都會(huì)對(duì)結(jié)果造成一定影響。另外有研究指出，對(duì)于不合并肝硬化者，ICG試驗(yàn)不能對(duì)其是否發(fā)生PHLF提供預(yù)測(cè)價(jià)值[33]。

四、復(fù)合標(biāo)準(zhǔn)模型(multi-parametric model)

隨著手術(shù)設(shè)備、技術(shù)、理念等各方面的提高，建立精確的患者分層有利于提高圍手術(shù)期風(fēng)險(xiǎn)管理水平，學(xué)者們嘗試將多種評(píng)估體系聯(lián)合起來建立個(gè)性化治療決策模型。新版歐洲肝臟協(xié)會(huì)(EASL)指南鼓勵(lì)建立針對(duì)肝硬化肝癌患者的肝切除術(shù)相關(guān)的復(fù)合預(yù)測(cè)模型，強(qiáng)烈推薦對(duì)于肝硬化肝癌的術(shù)前評(píng)估應(yīng)包含肝功能、門靜脈高壓癥、肝切除范圍、剩余肝臟體積、體力狀態(tài)、合并癥情況[34]。

Prodeau等[10]納入血小板計(jì)數(shù)、殘余肝臟比例、腹腔鏡手術(shù)方式這三項(xiàng)標(biāo)準(zhǔn)建立術(shù)前PHLF預(yù)測(cè)模型，再加入術(shù)中失血量、是否中轉(zhuǎn)開腹手術(shù)這兩項(xiàng)標(biāo)準(zhǔn)建立術(shù)后PHLF預(yù)測(cè)模型，通過專門的運(yùn)算法則制作ROC曲線，結(jié)果顯示，術(shù)前模型預(yù)測(cè)PHLF A級(jí)和B/C級(jí)的ROC曲線下的面積(AUC)分別為0.75、0.73，術(shù)后模型預(yù)測(cè) A級(jí)和B/C級(jí)PHLF的AUC分別為0.75、0.73，提示對(duì)合并肝硬化肝癌患者術(shù)前、術(shù)后PHLF的發(fā)生具有預(yù)測(cè)價(jià)值。值得注意的是，這是目前為數(shù)不多的將腹腔鏡因素作為評(píng)估變量的模型之一。

Citterio等[35]對(duì)543例接受肝切除術(shù)HCC患者進(jìn)行回顧性分析，通過建立一個(gè)納入門靜脈高壓癥、MELD評(píng)分、肝切除范圍的評(píng)價(jià)體系對(duì)PHLF發(fā)生進(jìn)行預(yù)測(cè)，經(jīng)驗(yàn)證的AUC結(jié)果為0.78，整體誤差率為0.06，呈現(xiàn)出了良好的預(yù)測(cè)價(jià)值。

有研究將PTAR、MELD、Child-Pugh評(píng)分系統(tǒng)聯(lián)合，以驗(yàn)證對(duì)肝硬化患者肝衰竭的預(yù)測(cè)價(jià)值，結(jié)果得出，單一評(píng)價(jià)體系的Child-Pugh、PTAR的AUC分別為0.691、0.755，而兩個(gè)模型聯(lián)合后的AUC為0.805，可見，復(fù)合預(yù)測(cè)模型具有更準(zhǔn)確的預(yù)測(cè)價(jià)值，同理，驗(yàn)證發(fā)現(xiàn)PTAR-MELD復(fù)合模型也具有更好的預(yù)測(cè)價(jià)值[36]。

Zou等[37]回顧性分析了229例HBV相關(guān)的肝癌患者，建立了一個(gè)聯(lián)合ALBI評(píng)分和標(biāo)準(zhǔn)化殘肝體積(sFLR)的預(yù)測(cè)模型。結(jié)果顯示，單一體系的ALBI評(píng)分和sFLR對(duì)PHLF發(fā)生的預(yù)測(cè)效能的AUC分別為0.738，0.758，而將兩個(gè)體系結(jié)合的預(yù)測(cè)模型的AUC為0.884，可見，復(fù)合模型的預(yù)測(cè)精準(zhǔn)性得到提高。類似的研究也得出一致的結(jié)論，Mai等[38]進(jìn)行了類似的模型建立，采用天冬氨酸轉(zhuǎn)氨酶-血小板比率指數(shù)(APRI)與sFLR聯(lián)合的預(yù)測(cè)模型，結(jié)果顯示，該復(fù)合體系對(duì)PHLF預(yù)測(cè)的AUC為0.816，亦顯示出復(fù)合模型的預(yù)測(cè)優(yōu)勢(shì)。

總之，眾多研究似乎對(duì)復(fù)合體系的建立表現(xiàn)出一致的肯定態(tài)度，但對(duì)納入哪些參數(shù)體系尚無共識(shí)。目前無論是單一評(píng)價(jià)體系還是復(fù)合體系均不能達(dá)到精準(zhǔn)的患者分層，要建立完整的、全面的個(gè)性化決策體系，未來還需大樣本、前瞻性、多中心、動(dòng)態(tài)性研究證據(jù)的完善和補(bǔ)充。