王愛民 梅雪 郭紅英 袁偉 張宇一 錢志平 王介非 劉玉

慢加急性肝衰竭(acute-on-chronic liver failure，ACLF)是指在慢性肝病基礎(chǔ)上，由各種誘因引起的。以急性黃疸加深、凝血功能障礙為肝衰竭表現(xiàn)的綜合征，可合并包括消化道出血、肝性腦病、腹水、感染、肝腎綜合征等并發(fā)癥。在我國(guó)ACLF患者的病因主要是乙型肝炎病毒(hepatitis B virus，HBV)感染，其中在肝硬化基礎(chǔ)上的ACLF患者常常合并門靜脈高壓食管胃底靜脈曲張破裂出血(esophageal gastric variceal bleeding, EGVB)，是導(dǎo)致其死亡的主要原因之一。研究哪種評(píng)分對(duì)HBV相關(guān)慢加急性肝衰竭并發(fā)EGVB的預(yù)測(cè)更準(zhǔn)確，對(duì)患者進(jìn)行早期預(yù)警和指導(dǎo)治療均意義重大。本研究回顧性分析HBV相關(guān)慢加急性肝衰竭合并EGVB患者的短期預(yù)后，進(jìn)一步探討LSPS、ALBI、MELD及CTP評(píng)分系統(tǒng)的預(yù)測(cè)價(jià)值。

資料與方法

一、研究對(duì)象

選取上海市公共衛(wèi)生臨床中心2018年12月18日至2021年9月6日收住入院的HBV相關(guān)慢加急性肝衰竭患者。診斷標(biāo)準(zhǔn)符合《肝衰竭診治指南(2018年版)》[1]。入組標(biāo)準(zhǔn)：符合 HBV相關(guān)慢加急性肝衰竭診斷標(biāo)準(zhǔn)，經(jīng)內(nèi)鏡檢查證實(shí)為 EGVB。排除標(biāo)準(zhǔn)：①年齡<18 歲或>75 歲；②合并其他肝炎病毒感染、酒精、藥物、中毒等其他原因?qū)е碌母嗡ソ?；③伴有彌漫性血管?nèi)凝血；④心腦梗死非穩(wěn)定期；⑤伴有腎臟基礎(chǔ)疾病引起的腎功能不全；⑥妊娠晚期；⑦由于其他疾病而需要長(zhǎng)期抗凝治療的患者；⑧肝癌或其他惡性腫瘤發(fā)生肝臟轉(zhuǎn)移；⑨既往曾行經(jīng)頸靜脈肝內(nèi)門體分流術(shù)、脾臟切除術(shù)或聯(lián)合賁門周圍血管離斷術(shù)者；⑩病例資料缺失者。

二、研究方法

回顧性分析52例患者的人口學(xué)特征、臨床特征、實(shí)驗(yàn)室指標(biāo)、影像學(xué)檢查等，并記錄患者隨訪期間的治療措施以及入組后的生存時(shí)間，隨訪截止時(shí)間為2021年9月6日。所有納入患者均在內(nèi)科治療的基礎(chǔ)上，出血后立即予以禁食、補(bǔ)充血容量、血管活性藥物、預(yù)防性使用抗生素等治療，排除禁忌后行內(nèi)鏡治療。

三、預(yù)后評(píng)分系統(tǒng)

計(jì)算LSPS、ALBI、MELD及CTP評(píng)分并分級(jí)。LSPS=肝硬度值×脾臟直徑/血小板計(jì)數(shù)(109/L)[2]；ALBI=-0.085 ×[Alb(g/L)]+ 0.66 × lg[TBil(mg/dl)]，依據(jù)ALBI評(píng)分可將其分為3級(jí)，1級(jí)：≤-2.6，2 級(jí)：>-2.6且≤-1.39，3 級(jí):>-1.39[3]；MELD=9.57 × ln[Cr(mg/dl)]+ 3.78 × ln[TBil(mg/dl)]+ 11.2 × ln[INR]+ 6.43 × (酒精性、膽汁淤積性為 0，其余為1)[4]；根據(jù)患者在出血前1周內(nèi)TBil、Alb、INR的水平以及有無(wú)腹腔積液及肝性腦病的相關(guān)嚴(yán)重程度，進(jìn)行CTP評(píng)分并分級(jí)[5]。

四、統(tǒng)計(jì)學(xué)方法

采用 SPSS26.0統(tǒng)計(jì)學(xué)軟件進(jìn)行分析。非正態(tài)分布的計(jì)量數(shù)據(jù)采用M(P25，P75)表示，組間比較采用非參數(shù)檢驗(yàn)；正態(tài)分布的計(jì)量數(shù)據(jù)以均數(shù)±標(biāo)準(zhǔn)差表示，組間比較采用t檢驗(yàn)；計(jì)數(shù)資料以例數(shù)(百分比)表示，組間比較采用卡方檢驗(yàn)。采用ROC曲線下面積(AUC)評(píng)估4種評(píng)分系統(tǒng)的預(yù)測(cè)效能。P<0.05為差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義。

結(jié) 果

一、死亡組和存活組基本特征、實(shí)驗(yàn)室指標(biāo)比較

隨訪期間，28 d死亡患者17例(32.69%)，存活35例(67.31%)。90 d死亡22例(42.31%)，存活30例(57.69%)。入組患者男性46例(88.46%)。28 d死亡組TBil、門靜脈內(nèi)徑、脾直徑、肝性腦病、肝腎綜合征、感染等指標(biāo)高于存活組，且差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(均P<0.05)；其他指標(biāo)兩組差異無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(均P>0.05)。見表1。

二、28 d死亡組和存活組評(píng)分的比較

死亡組ALBI、MELD、CTP評(píng)分高于存活組，ALBI和CTP分級(jí)低于存活組(P<0.05)，LSPS評(píng)分兩組差異無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P>0.05)。見表2。

表1 28 d死亡組與存活組臨床資料比較

表2 存活組和死亡組評(píng)分比較

三、4種評(píng)分系統(tǒng)對(duì)28 d和90 d死亡風(fēng)險(xiǎn)的預(yù)測(cè)效能比較

28 d死亡風(fēng)險(xiǎn)的ROC曲線分析顯示，LSPS評(píng)分、ALBI評(píng)分、MELD評(píng)分及CTP評(píng)分ROC 曲線下面積分別為0.533(95%CI: 0.368～0.698)，0.620(95%CI: 0.457～0.782)，0.664(95%CI: 0.505～0.823)，0.848(95%CI: 0.731～0.964)，CTP評(píng)分對(duì)HBV相關(guān)慢加急性肝衰竭并發(fā)EGVB患者28 d的預(yù)測(cè)效能最好。

90 d死亡風(fēng)險(xiǎn)的ROC曲線分析顯示，LSPS評(píng)分、ALBI評(píng)分、MELD評(píng)分及CTP評(píng)分ROC 曲線下面積分別為0.633(95%CI: 0.478～0.789)，0.586(95%CI: 0.426～0.747)，0.656(95%CI: 0.500～0.812)，0.805(95%CI: 0.678～0.931)，CTP評(píng)分對(duì)HBV相關(guān)慢加急性肝衰竭并發(fā)EGVB患者90 d的預(yù)測(cè)效能較高。

討 論

我國(guó)最為常見的肝衰竭類型系HBV相關(guān)ACLF，是在慢性乙型肝炎或乙型肝炎相關(guān)肝硬化的基礎(chǔ)上短期內(nèi)急性加重引起的。美國(guó)一項(xiàng)研究顯示，失代償期肝硬化患者中，1/4發(fā)生ACLF，其中1/4的ACLF患者在28 d內(nèi)死亡[6]。肝衰竭合并食管胃靜脈曲張破裂出血病情更加兇險(xiǎn)，1年內(nèi)的再出血率高達(dá)70%[7]。Guo等[8]研究顯示，ACLF并發(fā)出血事件時(shí)血小板減少、纖維蛋白原降低。代琴棋等[9]研究顯示，ACLF合并上消化道出血時(shí)并發(fā)癥(包括肝性腦病、肝腎綜合征)的發(fā)生率、胃底靜脈曲張、纖維蛋白原降解產(chǎn)物、門靜脈寬度等指標(biāo)差異顯著。本研究顯示與存活組比較，死亡組TBil、門靜脈內(nèi)徑、脾直徑、并發(fā)癥的發(fā)生率、ALBI、MELD及CTP評(píng)分明顯偏高，與既往研究一致。

隨著影像檢查的開展，LSPS評(píng)分作為一種無(wú)創(chuàng)手段評(píng)估食管胃底靜脈曲張程度和門靜脈高壓。文獻(xiàn)報(bào)道，LSPS評(píng)分是一種無(wú)創(chuàng)并準(zhǔn)確的判斷慢性肝病患者食管靜脈曲張的指標(biāo)[10-11]。但本研究顯示LSPS評(píng)分無(wú)法預(yù)測(cè)HBV相關(guān)ACLF并發(fā)EGVB患者28 d和90 d死亡風(fēng)險(xiǎn)，可能與納入的病例數(shù)偏少有關(guān)。

ALBI評(píng)分是一種新型肝功能評(píng)估模型，研究發(fā)現(xiàn)其與多種慢性肝病的預(yù)后相關(guān)[12-13]。Liu等[14]研究顯示ALBI評(píng)分可較好地預(yù)測(cè)ACLF患者28 d病死率，而MELD評(píng)分預(yù)測(cè)性較差。Li等[15]研究顯示ALBI評(píng)分、MELD評(píng)分均可準(zhǔn)確預(yù)測(cè)HBV-ACLF 30 d和90 d的病死率。Lei[16]的研究顯示，ALBI分級(jí)是評(píng)估HBV相關(guān)終末期肝病患者嚴(yán)重程度的一種簡(jiǎn)單適用的方法，與CTP和MELD評(píng)分呈現(xiàn)平行趨勢(shì)。Xavier等[17]研究顯示，肝硬化合并上消化道出血患者，ALBI評(píng)分可準(zhǔn)確預(yù)測(cè)住院和30 d病死率，而CTP和MELD評(píng)分不能預(yù)測(cè)。Zou等[18]研究顯示，ALBI、CTP和MELD評(píng)分均能很好預(yù)測(cè)肝硬化急性胃腸出血住院病死率。Voicu等[19]回顧性分析367例肝硬化靜脈曲張出血患者發(fā)現(xiàn) MELD評(píng)分是病死率唯一預(yù)測(cè)因子。美國(guó)15個(gè)中心的一項(xiàng)靜脈曲張出血的肝硬化隊(duì)列研究顯示，CTP評(píng)分在預(yù)測(cè)6周病死率方面效能優(yōu)于MELD評(píng)分[5]。Yang等[20]一項(xiàng)系統(tǒng)回顧和薈萃分析顯示在確定急性靜脈曲張出血的患者在醫(yī)院的高死亡風(fēng)險(xiǎn)方面，CTP優(yōu)于其他風(fēng)險(xiǎn)評(píng)分。本研究顯示，CTP評(píng)分的預(yù)測(cè)效能優(yōu)于LSPS、ALBI和MELD評(píng)分。

本研究系單中心、小樣本、回顧性研究。今后進(jìn)一步開展包括基因組學(xué)、蛋白質(zhì)組學(xué)、代謝組學(xué)等多組學(xué)研究以及聯(lián)合并發(fā)癥的評(píng)分系統(tǒng)，有可能提高該類患者早期死亡風(fēng)險(xiǎn)預(yù)測(cè)的準(zhǔn)確性。

綜上所述，HBV-ACLF并發(fā)EGVB患者，CTP評(píng)分預(yù)測(cè)短期預(yù)后效能最佳。臨床需早期評(píng)估患者預(yù)后，積極探索該類患者的臨床特征，早期給予卡維地洛改善短期預(yù)后[21]，條件允許早期行胃鏡檢查或干預(yù)，盡早建議患者行肝移植挽救生命。