錢聰 謝青

新型冠狀病毒肺炎于2019年12月開始在全球流行，2020年2月被世界衛(wèi)生組織命名為COVID-19，截止2022年4月17日，全世界已有超過5億確診病例，死亡病例超過600萬[1]。在接種COVID-19疫苗后，進(jìn)展為重癥或死亡的風(fēng)險(xiǎn)顯著降低，但是由于新型冠狀病毒肺炎(COVID-19)的非住院患者仍占多數(shù)，因此口服抗病毒藥物治療是目前迫切需要的。兩種口服抗病毒藥物Molnupiravir和Nirmatrelvir-ritonavir已經(jīng)陸續(xù)在臨床上開始使用。這些藥物在隨機(jī)對(duì)照試驗(yàn)(RCT)中展現(xiàn)出了非常好的療效。但是在真實(shí)世界中使用這些藥物仍然具有挑戰(zhàn)性。

一、口服抗病毒藥物

(一) Molnupiravir 2021年11月4日，英國臨時(shí)批準(zhǔn)Molnupiravir用于治療滿足特定條件的成人輕型和普通型COVID-19患者。2周后，歐洲藥品管理局(EMA)發(fā)布了關(guān)于Molnupirvir使用的建議，并開始評(píng)估Molnupirvir在歐盟的上市許可申請(表1)。2021年12月23日，美國食品和藥物管理局(FDA)授予了Molnupirvir的緊急使用許可。在一項(xiàng)關(guān)鍵RCT (MOVe-OUT)研究中的針對(duì)775例患者的中期療效分析中顯示，截止第29天(主要終點(diǎn))，Molnupirvir治療組患者的全因死亡或住院率為7.3%(28/385)，安慰劑組為14.1%(53/377)，兩者有顯著差異(P=0.001)，絕對(duì)風(fēng)險(xiǎn)降低6.8%(95%CI2.4～11.3%)，因此外部數(shù)據(jù)監(jiān)測委員會(huì)建議由于已經(jīng)達(dá)到主要終點(diǎn)的療效而停止入組。在完成對(duì)該試驗(yàn)的全部研究人群(n=1433)評(píng)估后，結(jié)果顯示截止第29天(主要終點(diǎn))，Molnupiravir治療組全因死亡或住院率顯著低于安慰劑組[6.8%(48/709) vs 9.7%(68/699)]，絕對(duì)風(fēng)險(xiǎn)降低3.0%(95%CI0.1～5.9%)，相對(duì)風(fēng)險(xiǎn)降低30%[2]。這項(xiàng)研究結(jié)果意味著對(duì)35例患者的治療就可以減少1例住院或死亡病例。

表1 Molnupiravir和Nirmatrelvir-ritonavir(Paxlovid)的主要特點(diǎn)

當(dāng)然也有人擔(dān)心，Molnupirvir是否會(huì)加速SARS-CoV-2突變的出現(xiàn)，因?yàn)檫@種前藥物會(huì)導(dǎo)致多個(gè)病毒突變，從而削弱病毒的適應(yīng)度，并最終導(dǎo)致病毒滅絕。一項(xiàng)研究結(jié)果顯示，Molnupiravir的原始代謝產(chǎn)物，N-羥基胞苷(N-hydroxycytidine，NHC)，在動(dòng)物細(xì)胞中會(huì)導(dǎo)致宿主基因突變[3]。理論上來說，NHC有導(dǎo)致先天性缺陷的風(fēng)險(xiǎn)，或會(huì)對(duì)宿主DNA產(chǎn)生長期影響，但據(jù)英國政府報(bào)道，在實(shí)際臨床應(yīng)用中它的遺傳毒性和致突變性風(fēng)險(xiǎn)很低[4]。

(二) Nirmatrelvir-ritonavir(Paxlovid) 第二種口服抗病毒藥物，Nirmatrelvir (PF-07321332，輝瑞公司開發(fā))，是一種3C樣蛋白酶抑制劑，通過抑制SARS-Cov-2病毒復(fù)制發(fā)揮抗病毒作用。Nirmatrelvir 需要和低劑量的Ritonavir配伍使用。美國食品藥品監(jiān)督管理局(FDA)于2021年12月22日批準(zhǔn)了Nirmatrelvir的緊急使用授權(quán)，而英國藥品和保健產(chǎn)品監(jiān)管局(MHRA)在9 d后批準(zhǔn)了該藥的有條件授權(quán)。EMA正在對(duì)Nirmatrelvir進(jìn)行評(píng)估，根據(jù)關(guān)鍵的3期隨機(jī)對(duì)照試驗(yàn)(EPIC-HR)的中期結(jié)果發(fā)布了有關(guān)其使用的建議。同樣在EPIC-HR臨床試驗(yàn)中對(duì)1219例患者療效的中期分析發(fā)現(xiàn)，與對(duì)照組相比該藥物療效顯著，數(shù)據(jù)監(jiān)督委員會(huì)建議停止繼續(xù)入組病例，研究結(jié)果顯示，Nirmatrelvir-Rritonavir可以降低5%～6%的住院率或死亡率[5]。這表明每19例患者治療后就可以減少1例住院或死亡病例。

Nirmatrelvir-ritonavir作為一種蛋白酶抑制劑，沒有導(dǎo)致宿主基因突變的風(fēng)險(xiǎn)。適用人群為發(fā)病5 d以內(nèi)的輕型和普通型且伴有進(jìn)展為重型高風(fēng)險(xiǎn)因素的成年人和青少年，雖然該藥物只需要短期使用5 d，但是Ritonavir(每12小時(shí)服用100 mg)會(huì)和多種藥物相互作用(例如哌替啶、雷諾嗪等)，因此醫(yī)生在開具處方的時(shí)候需要格外謹(jǐn)慎[6]。

值得注意的是，雖然(EPIC-HR)這項(xiàng)臨床試驗(yàn)中入組的均是未接種疫苗的成年人，但在美國，無論疫苗接種狀況如何，青少年和成人患者均暫時(shí)批準(zhǔn)可以使用該藥物。而在英國，無論是否接種過疫苗，只有成年人可以接受該藥物治療。

另外一項(xiàng)3期臨床試驗(yàn)(NCT05011513)納入了包括進(jìn)展為重癥COVID-19風(fēng)險(xiǎn)且接受全程疫苗的成年人和未接種疫苗的住院或死亡低風(fēng)險(xiǎn)的成年人,研究結(jié)果顯示，抗病毒治療組中僅有0.6%的患者需要住院治療，而對(duì)照組中有2.4%的患者需要住院治療，相差高達(dá)1.8%，目前該試驗(yàn)仍在進(jìn)行中[7]。

二、在可及性有限的情況下口服抗病毒藥物使用的實(shí)際問題和倫理問題

Molnupiravir和Nirmatrelvir-ritonavir最初根據(jù)臨時(shí)授權(quán)計(jì)劃在許多國家包括英國和美國上市，所以要獲得全面上市許可可能還要幾個(gè)月。衛(wèi)生管理部門需要做出的第一個(gè)決定是Molnupiravir和Nirmatrelvir-ritonavir是否可以在臨床研究中使用，或者是否可以在沒有任何前瞻性研究數(shù)據(jù)的情況下使用。這個(gè)決定是非常重要的，因?yàn)榕R床試驗(yàn)需要倫理委員會(huì)和管理機(jī)構(gòu)的審批同意，且研究者得到所有受試者知情同意后，才能用藥，并需要詳細(xì)記錄臨床研究的入組標(biāo)準(zhǔn)以及結(jié)果的檢測方法。

(一) 實(shí)際問題 Molnupiravir和Nirmatrelvir-ritonavir最主要的優(yōu)點(diǎn)就是為COVID-19感染社區(qū)藥物的治療提供了一種選擇。然而，這種分配模式在很多國家都難以實(shí)現(xiàn)，因?yàn)檫@些藥物只得到了短期授權(quán)使用且被當(dāng)?shù)匦l(wèi)生部門所管控，因此不能通過普通藥品市場渠道獲得。此外由于能提供藥品的數(shù)量有限，也無法滿足社區(qū)的藥品需求量。我們假設(shè)醫(yī)生可以在科研項(xiàng)目外開具M(jìn)olnupiravir和Nirmatrelvir-ritonavir的處方，且在開具處方后可以將藥物分配到各個(gè)治療中心甚至到療養(yǎng)院，但是由于開始服用抗病毒藥物后，就需要定期隨訪來確定停止服用藥物的時(shí)間，而大部分確診感染COVID-19的患者不會(huì)有醫(yī)生進(jìn)行電話或者上門隨訪，因此這也是臨床上碰到的實(shí)踐問題之一。

(二) 倫理問題 假設(shè)兩種抗病毒藥物都被批準(zhǔn)使用，藥物分配公平問題又會(huì)出現(xiàn)，由于是根據(jù)預(yù)期療效給患者開具對(duì)應(yīng)處方，因此醫(yī)生對(duì)所有臨床表現(xiàn)類似的患者都需要仔細(xì)斟酌。換而言之，抗病毒藥物應(yīng)該優(yōu)先考慮給更有可能從藥物中獲益的COVID-19患者使用。因此這個(gè)優(yōu)先次序應(yīng)該基于一種評(píng)分系統(tǒng)，評(píng)分更高的患者應(yīng)該更早予以抗病毒藥物治療，就類似已經(jīng)用于是否能用單克隆抗體治療COVID-19患者的評(píng)分系統(tǒng)[8]。

因?yàn)樵缙谒幤窋?shù)量受限，衛(wèi)生部門有必要建立相關(guān)政策來制定抗病毒藥物的使用適應(yīng)證。該政策需要滿足5個(gè)倫理原則來保證公平，包括：透明性(政策應(yīng)當(dāng)對(duì)利益相關(guān)者透明公開)、相關(guān)性(政策必須和患者群體相關(guān))、可申訴性(患者必須有機(jī)會(huì)申訴醫(yī)生的決定)、可執(zhí)行性(衛(wèi)生管理部門必須保證政策可以實(shí)施)和公平性(臨床表現(xiàn)相似的患者應(yīng)該采用類似的治療方案)[9]。英國國家衛(wèi)生服務(wù)體系已經(jīng)確定了molnupiravir的處方要求，只有重癥風(fēng)險(xiǎn)最高的人才被納入最適合治療的COVID-19患者,其中重癥風(fēng)險(xiǎn)包括：唐氏綜合征、影響大腦或神經(jīng)的罕見病(包括多發(fā)性硬化、運(yùn)動(dòng)神經(jīng)元疾病、亨廷頓病、重癥肌無力),鐮狀細(xì)胞病,某些類型的惡性腫瘤,艾滋病,嚴(yán)重肝臟疾病(例如肝硬化),慢性腎臟病5期,近期行器官移植、骨髓移植或干細(xì)胞移植、近6個(gè)月曾行化療[20]。

可申訴性需要溝通反饋，醫(yī)生必須告知患者口服抗病毒藥物可以使用(患者同意前提下)或者為什么不能使用這些藥物。因?yàn)檫@些抗病毒藥物需要在出現(xiàn)COVID-19相關(guān)癥狀的5 d內(nèi)使用，所以必須快速處理患者提出的申訴且應(yīng)在短期內(nèi)做出決定并予以答復(fù)，這對(duì)于衛(wèi)生系統(tǒng)來說是一個(gè)挑戰(zhàn)。

關(guān)于公平性，衛(wèi)生管理機(jī)構(gòu)需要根據(jù)制定的政策將數(shù)量有限的抗病毒藥物分配到各個(gè)醫(yī)療點(diǎn)，而醫(yī)生需要明確了解哪些患者需要優(yōu)先使用這些藥物。由于藥品數(shù)量有限，衛(wèi)生管理部門必須幫助處方醫(yī)生制定文件，來嚴(yán)格規(guī)定藥物優(yōu)先使用的適應(yīng)證和禁忌證。比如有2項(xiàng)危險(xiǎn)因素的患者(如肥胖和糖尿病)是否比1項(xiàng)危險(xiǎn)因素的患者(如年齡>60歲)有優(yōu)先使用權(quán)？有高風(fēng)險(xiǎn)進(jìn)展為嚴(yán)重COVID-19的患者是否有優(yōu)先使用權(quán)？有免疫功能缺陷的患者是否有優(yōu)先使用權(quán)？如上所述，迫切需要一項(xiàng)有證據(jù)基礎(chǔ)的完整評(píng)分系統(tǒng)指導(dǎo)臨床治療決策。此外， Molnupiravir和Nirmatrelvir-ritonavir兩種藥物的療效和安全性也不盡相同，對(duì)于不同患者是否應(yīng)該根據(jù)患者的風(fēng)險(xiǎn)程度采用不同的治療方案，也值得深思。

三、SARS-CoV-2口服抗病毒藥物和曾接種過疫苗的突破性感染患者

使用口服抗病毒藥物的目標(biāo)人群目前備受爭議。如果療效是首當(dāng)其沖考慮的，未接種疫苗的患者應(yīng)該比接種疫苗的患者優(yōu)先使用這些藥物。如果藥物短缺，未接種疫苗的患者優(yōu)先使用口服抗病毒藥物似乎合情合理，因?yàn)榻臃N疫苗的患者進(jìn)展為重癥COVID-19的風(fēng)險(xiǎn)相對(duì)更低[10]。但是這個(gè)方案被某些生物倫理學(xué)家駁回了，他們認(rèn)為拒絕給已經(jīng)接種疫苗的突破性感染COVID-19的患者使用抗病毒藥物不能保證公平性。但是這些生物倫理學(xué)家忽略了其中存在的兩個(gè)問題，第一，當(dāng)藥物短缺是常態(tài)時(shí)，應(yīng)該首先考慮藥物的預(yù)期療效，而因?yàn)閮煞N抗病毒藥物僅在未接種疫苗的患者中測試過，因此有理由優(yōu)先給未接種疫苗的患者使用。在接種疫苗的突破性感染患者中，抗病毒藥物的療效應(yīng)該由雙盲隨機(jī)對(duì)照試驗(yàn)去驗(yàn)證。第二，研究顯示在少數(shù)民族地區(qū)、教育水平落后的地區(qū)和貧窮地區(qū)，“疫苗猶豫”更普遍存在[11]，這些地區(qū)中可能會(huì)有少部分未接種疫苗的群體不想采納公共衛(wèi)生部門的建議，但是大部分人可能沒收到建議，甚至無法理解這些建議。

因?yàn)橐呀臃NCOVID-19疫苗的突破性感染患者使用口服抗病毒藥物的效果沒有在未接種疫苗的患者中使用這些藥物的療效好，這些藥物在全部人群中的效益風(fēng)險(xiǎn)可能會(huì)降低。因而從成本效益角度來看，需要對(duì)更多的患者予以治療來減少住院或死亡。

四、SARS-CoV-2-Omicron(Omicron)變異株：一個(gè)新興的重要關(guān)鍵因素

一項(xiàng)英國隊(duì)列研究顯示和Delta變異株相比，SARS-CoV-2-Omicron變異株的住院風(fēng)險(xiǎn)降低59%，死亡風(fēng)險(xiǎn)降低69%[12]。但是Omicron變異株的出現(xiàn)有可能會(huì)改變Molnupiravir和Nirmatrelvir-ritonavir的臨床療效，因此目前迫切需要了解這些藥物在變異株中的真正臨床療效。一些體外試驗(yàn)研究已經(jīng)證實(shí)了Nirmatrelvir是SARS-CoV-2-Omicron變異株的強(qiáng)效3C樣蛋白酶抑制劑，揭示了該藥物對(duì)此變異株也有潛在的療效作用[13]。美國已經(jīng)推薦四種藥物治療非住院的有進(jìn)展風(fēng)險(xiǎn)的輕型和普通型COVID-19患者，推薦順序依次為：Nirmatrelvir-ritonavir，單克隆抗體Sotrovimab，瑞德西韋[15]和Molnupiravir(僅當(dāng)其他藥物無法使用時(shí))[14]。所有這些藥物都在SARS-CoV-2-Omicron(Omicron)變異株治療中展現(xiàn)出體外活性[13]。

五、總結(jié)與展望

在不久的將來，大部分接受SARS-Cov-2口服抗病毒藥物治療的COVID-19患者將不處于臨床研究方案中。盡管我們希望將這兩種藥物納入COVID-19感染患者的治療指南中，但是該指南并不能解決上述所討論的問題。如果希望將口服抗病毒藥物用于患者，應(yīng)該制定相應(yīng)的政策來保證這些藥物的規(guī)范使用。由于優(yōu)先使用口服藥物治療群體的復(fù)雜性，衛(wèi)生部門應(yīng)該盡快起草相應(yīng)的政策，并且隨著時(shí)間的推移，衛(wèi)生部門應(yīng)該根據(jù)這兩種藥物的使用情況去不斷更新完善該政策，其中需要包括對(duì)SARS-CoV-2-Omicron變異株的治療等。衛(wèi)生系統(tǒng)管理者和處方醫(yī)生必須明確使用抗病毒藥物治療的適應(yīng)證和禁忌證，并對(duì)滿足適應(yīng)證的患者及時(shí)給予開具藥物處方。此外，向社會(huì)宣傳告知這兩種抗病毒藥物的療效也將成為戰(zhàn)勝疫情的基本方法之一。

與此同時(shí)，科研試驗(yàn)應(yīng)該結(jié)合COVID-19感染患者的數(shù)量(包括臨床確診及核酸檢測陽性)來了解不同SARS-CoV-2變異株的影響，并且以此來確定Molnupiravir和Nirmatrelvir-ritonavir的處方需求量。任何阻礙符合適應(yīng)證患者合理使用這些藥物的問題因素都應(yīng)仔細(xì)查明并解決。若要將Molnupiravir和Nirmatrelvir-ritonavir的療效在真實(shí)世界中得到體現(xiàn)，衛(wèi)生系統(tǒng)必須合理且正確地使用這些藥物。

為了恰當(dāng)解決這些口服抗病毒藥物處方的倫理問題，衛(wèi)生系統(tǒng)需要制定評(píng)分標(biāo)準(zhǔn)，來保證符合適應(yīng)證的患者都可以使用這些抗病毒藥物。