馮逸凡， 伍曙薇， 李雨洋， 李 敏

宮頸癌是女性惡性腫瘤發(fā)病率排名第四的癌癥，僅次于乳腺癌、結(jié)直腸癌及肺癌,同時(shí)也是最常見的女性生殖系統(tǒng)惡性腫瘤[1]。據(jù)統(tǒng)計(jì)，2018年全球新增病例570 000例，死亡311 000例[2]。盡管人乳頭瘤病毒(HPV，human papillomavirus)疫苗的問(wèn)世可有效阻斷宮頸疾病的發(fā)生及進(jìn)展，但在部分國(guó)家，宮頸癌的發(fā)病率還在緩慢上升[3]。我國(guó)近些年來(lái)宮頸癌的發(fā)病率和死亡率還在逐年升高，尤其在年輕女性中[3]。劇統(tǒng)計(jì)，2015年我國(guó)宮頸癌發(fā)病人數(shù)共計(jì)約11萬(wàn)，死亡病例高達(dá)3萬(wàn)[4]。這可能與HPV疫苗較高的經(jīng)濟(jì)負(fù)擔(dān)及低普及性有關(guān)。國(guó)際婦產(chǎn)科協(xié)會(huì)(FIGO)分期系統(tǒng)是目前最常用的基于臨床檢查制定的分期系統(tǒng)[5]。但是，F(xiàn)IGO 并不涉及年齡、病理參數(shù)及治療等。該研究旨在探討宮頸癌預(yù)后高危因素，并建立列線圖以預(yù)測(cè)宮頸癌患者的生存情況。

1 材料與方法

1.1 病例的來(lái)源與選擇標(biāo)準(zhǔn)收集2010年1月至2020年7月在安徽醫(yī)科大學(xué)第一附屬醫(yī)院住院宮頸癌患者的資料。納入標(biāo)準(zhǔn)：① 術(shù)后病理證實(shí)宮頸癌；② 年齡、病理特征(組織學(xué)類型、浸潤(rùn)深度、細(xì)胞分化、頸管累及、脈管浸潤(rùn)、分期)及放化療資料完整；③ 所有患者均行全子宮切除及盆腔淋巴結(jié)清掃術(shù)式。排除標(biāo)準(zhǔn)：① 合并其他腫瘤病史；② 術(shù)前行輔助治療。

1.2 分組方法年齡以50歲為界限，≥50歲為一組，<50歲為一組；頸管累及、脈管浸潤(rùn)各分成兩組，包括陽(yáng)性組和陰性組；組織學(xué)類型包括鱗癌、腺癌及其他類型；細(xì)胞分化程度以低分化為一組，中/高分化為一組；腫塊<4 cm為一組，≥4 cm為一組；宮頸間質(zhì)浸潤(rùn)深度則以浸潤(rùn)深度<1/2全層為一組，≥1/2全層為一組；分期包括Ⅰ期、Ⅱ期、Ⅲ C1期；放療包括放療組和無(wú)放療組；化療組包括化療組和無(wú)化療組。

1.3 隨訪本研究針對(duì)納入研究的患者進(jìn)行隨訪，隨訪方式包括門診隨訪、電話回訪等，記錄患者的生存狀態(tài)(是否存活)。對(duì)每個(gè)病例的隨訪開始日期即確診日期，截至日期至2020年12月31日，失訪患者不納入本次研究。

1.4 統(tǒng)計(jì)學(xué)處理分類變量采用頻數(shù)和百分比計(jì)數(shù)。分類變量的組間比較使用χ2檢驗(yàn)。采用Log-rank檢驗(yàn)對(duì)病例的總生存(overall survival, OS)進(jìn)行單因素分析并繪制生存曲線。再采用COX比例風(fēng)險(xiǎn)模型進(jìn)行多因素預(yù)后分析?；诙嘁蛩亟Y(jié)果建立列線圖。通過(guò)一致性指數(shù)(C指數(shù))和受試者工作特征曲線(receiver operating characteristic curve, ROC)及受試者工作特征曲線下面積(area under curve, AUC)來(lái)評(píng)估列線圖預(yù)測(cè)生存性能。C指數(shù)的最大值為1.0，表示模型是完美的，而0.5表示模型正確預(yù)測(cè)結(jié)果的概率是隨機(jī)的，即C指數(shù)越接近1.0，模型的預(yù)測(cè)能力越高。AUC值為0.5表示列線圖無(wú)預(yù)測(cè)作用，AUC值為1表示列線圖可以完全區(qū)分不同生存率的患者。AUC數(shù)值在0.5 ～ 1之間越高，列線圖的分辨率越高。此外，使用1年、3年和5年OS的列線圖校準(zhǔn)曲線來(lái)評(píng)估預(yù)測(cè)生存期和觀察生存期之間的一致性，當(dāng)校正曲線應(yīng)用于完全校正的模型時(shí)，將落在圖的45°對(duì)角線上。所有的統(tǒng)計(jì)分析及做圖均使用Graphpad Prism 8.0 和 R version 3.6.2 (http://www.R-project ct.org/)。以P<0.05為檢驗(yàn)標(biāo)準(zhǔn)。

2 結(jié)果

2.1 隨訪結(jié)果及患者參數(shù)本研究共隨訪到456例患者結(jié)局，失訪57例，失訪率11.00%。456例患者中年齡最小22歲，最大74歲，其中以年齡<50歲病例為主，共281例。組織學(xué)類型中，鱗癌占比最大(83.33%)。浸潤(rùn)深度多超過(guò)1/2全層、組織分化以中/高分化為主、腫塊大小以<4 cm占比較多。頸管累及和淋巴脈管間隙浸潤(rùn)的病例數(shù)相對(duì)較少，分別占比8.55%及35.09%。Ⅰ期、Ⅱ期、Ⅲ C1期患者分別有341、27、88例。治療方式中，多數(shù)患者接受了放療(65.57%)及化療(54.39%)。見表1。

2.2 宮頸癌患者預(yù)后因素分析單因素分析結(jié)果如表1所示，組織學(xué)類型、浸潤(rùn)深度、細(xì)胞分化、腫塊大小、分期、放療均為宮頸癌患者的總生存的相關(guān)因素，生存曲線見圖1。經(jīng)COX比例風(fēng)險(xiǎn)模型多因素分析結(jié)果顯示，腺癌、低分化、腫塊大小≥4 cm、高分期、無(wú)放療均為宮頸癌總生存的獨(dú)立危險(xiǎn)因素。見表2。

圖1 宮頸癌患者Kaplan-Meier生存曲線A：組織學(xué)類型；B：浸潤(rùn)深度；C：細(xì)胞分化；D：腫塊大??；E：分期；F：放療

表1 宮頸癌各參數(shù)分布及預(yù)后單因素分析結(jié)果[n (%)]

表2 子宮頸癌預(yù)后多因素分析

2.3 宮頸癌總生存列線圖如圖2所示，基于COX比例風(fēng)險(xiǎn)模型多因素分析結(jié)果，納入放療、分期、細(xì)胞分化、腫塊大小、組織學(xué)類型5個(gè)危險(xiǎn)因素建立宮頸癌總生存列線圖。放療對(duì)列線圖的貢獻(xiàn)最大，其次為腫塊大小、分期、細(xì)胞分化和組織學(xué)類型。宮頸癌總生存列線圖C指數(shù)為0.83。此外，圖3顯示預(yù)后模型1、3、5年校準(zhǔn)曲線與實(shí)際觀測(cè)結(jié)果擬合性較好，平均誤差分別為0.011、0.021、0.040。ROC曲線見圖3，預(yù)后模型的1、3、5年的AUC值分別為0.836(95%CI：0.688～0.987)、0.847(95%CI：0.772～0.929)、0.824(95%CI：0.720～0.912)，均超過(guò)0.8，進(jìn)一步確認(rèn)了模型的可靠性。

圖2 宮頸癌總生存預(yù)后列線圖

圖3 列線圖校準(zhǔn)曲線及ROC曲線A：列線圖1年總生存校準(zhǔn)曲線；B：列線圖3年總生存校準(zhǔn)曲線；C：列線圖5年總生存校準(zhǔn)曲線；D：列線圖1、3、5年總生存ROC曲線

3 討論

在宮頸癌中，腺癌發(fā)病率與鱗癌發(fā)病率相比較低，但近些年，腺癌的發(fā)病率在中國(guó)呈逐漸上升的趨勢(shì)[6-7]。目前關(guān)于腺癌患者與鱗癌患者生存結(jié)局存在差異仍有爭(zhēng)議，盡管多數(shù)學(xué)者認(rèn)為腺癌患者的預(yù)后較差，但也有研究[8]表明腺癌與鱗癌患者的生存結(jié)局無(wú)明顯差異。盡管本研究結(jié)果已初步表明腺癌患者的死亡風(fēng)險(xiǎn)為鱗癌患者的2.725倍。但值得注意的是，本研究對(duì)象僅包括Ⅰ期、Ⅱ期及盆腔淋巴結(jié)轉(zhuǎn)移的Ⅲ C1期，這導(dǎo)致結(jié)果可能存在一定的局限性。一項(xiàng)大規(guī)模的回顧性分析研究顯示，局部轉(zhuǎn)移的宮頸癌腺癌患者預(yù)后較差，而在遠(yuǎn)處轉(zhuǎn)移的宮頸癌患者中鱗癌與腺癌未發(fā)現(xiàn)顯著的生存差異[9]。所以筆者認(rèn)為，早期宮頸癌患者腺癌預(yù)后更差，而這與手術(shù)、放療及化療等人工干預(yù)方式及卵巢轉(zhuǎn)移、血管侵犯等危險(xiǎn)因素有關(guān)[9]。但在ⅢA、ⅢB及Ⅳ期宮頸癌患者中，腺癌與鱗癌的預(yù)后是否存在差異仍值得關(guān)注。

目前，F(xiàn)IGO分期是評(píng)價(jià)宮頸癌預(yù)后的金標(biāo)準(zhǔn)。但FIGO分期在應(yīng)用過(guò)程中也存在一定的局限性，一是FIGO分期依據(jù)解剖學(xué)上的進(jìn)展將患者納入分期中，對(duì)于年齡、種族等人口流行病學(xué)因素及人工干預(yù)如手術(shù)、放化療等資料均無(wú)涉及，導(dǎo)致其預(yù)測(cè)不夠準(zhǔn)確。2018年，宮頸癌FIGO分期將盆腔或腹主動(dòng)脈旁淋巴結(jié)轉(zhuǎn)移的患者歸類為ⅢC1/2期[5]。本研究中多因素分析結(jié)果顯示ⅢC1期患者的死亡風(fēng)險(xiǎn)是Ⅰ期患者的2.852倍，但相比于Ⅱ期患者與Ⅰ期患者的HR值(4.379)，ⅢC1期患者未體現(xiàn)出更差的預(yù)后。因此，當(dāng)考慮到手術(shù)、放療等因素后，淋巴結(jié)轉(zhuǎn)移的預(yù)后是否較Ⅰ期及Ⅱ期患者更差有待進(jìn)一步研究。二是具有相同解剖擴(kuò)散但生存結(jié)局不同的患者被納入同一分期，導(dǎo)致同一分期的患者生存結(jié)局存在異質(zhì)性，即FIGO分期不具備精準(zhǔn)的個(gè)體化預(yù)測(cè)能力[10]。

近年來(lái)，利用列線圖建立癌癥預(yù)測(cè)模型得到了廣泛的接受，因?yàn)榱芯€圖可將大量復(fù)雜的因素簡(jiǎn)化成簡(jiǎn)單的數(shù)字預(yù)測(cè)模型來(lái)預(yù)測(cè)事件發(fā)生的可能性并且能較好地預(yù)測(cè)不同個(gè)體間的生存差異[11]。例如使用列線圖預(yù)測(cè)結(jié)腸癌患者的生存結(jié)局或是預(yù)測(cè)直腸癌患者術(shù)后發(fā)生吻合口瘺的風(fēng)險(xiǎn)等[12-13]。在本研究中，組織學(xué)類型、分化程度、腫塊大小、分期、放療均為宮頸癌總生存的獨(dú)立預(yù)測(cè)因素并被納入列線圖的建立。有研究者認(rèn)為列線圖的C指數(shù)在0.65～0.75之間是可接受的[14]，而本研究列線圖的C指數(shù)明顯高于這個(gè)區(qū)間，這表明本研究的列線圖的預(yù)測(cè)能力較高。此外，通過(guò)校準(zhǔn)曲線可判斷列線圖是否存在預(yù)測(cè)失誤或過(guò)度擬合，當(dāng)曲線與45°線有較好的擬合時(shí)，則認(rèn)為預(yù)測(cè)模型具有較好的校準(zhǔn)能力[15]。而本研究的列線圖的校準(zhǔn)曲線與45°線的有較好的擬合性并且較高的AUC值反映出模型較好的預(yù)測(cè)精準(zhǔn)性。

綜上所述，基于多因素分析結(jié)果得到的5個(gè)宮頸癌預(yù)后因素，包括組織學(xué)類型、細(xì)胞分化、腫塊大小、分期、放療。并基于多因素分析結(jié)果建立了具有較好的預(yù)測(cè)能力及預(yù)測(cè)精準(zhǔn)性的列線圖。宮頸癌預(yù)后總生存列線圖的建立有助于婦科腫瘤醫(yī)師對(duì)患者預(yù)后作出更準(zhǔn)確的評(píng)估，并指導(dǎo)臨床個(gè)體化治療。