肖凡妮，青玉鳳，張全波*

Janus激酶/信號轉(zhuǎn)導(dǎo)和轉(zhuǎn)錄激活子（JAK/STAT）信號通路是近年發(fā)現(xiàn)的一條重要的細(xì)胞內(nèi)信號轉(zhuǎn)導(dǎo)通路，參與生長因子和細(xì)胞因子跨膜信號轉(zhuǎn)導(dǎo)，對于啟動固有免疫、協(xié)調(diào)適應(yīng)性免疫至關(guān)重要［1］。目前，JAK/STAT信號通路在腫瘤、神經(jīng)系統(tǒng)、心血管系統(tǒng)等疾病中已被廣泛研究，其與風(fēng)濕免疫性疾病的關(guān)系也受到越來越多的關(guān)注。風(fēng)濕免疫性疾病是一類以關(guān)節(jié)、骨、肌肉異常為主要表現(xiàn)，可累及內(nèi)臟器官的異質(zhì)性疾病。目前改善病情抗風(fēng)濕藥（disease-modifying antirheumatic drugs，DMARDs）在臨床治療中應(yīng)用廣泛，但在用藥過程中容易出現(xiàn)胃腸道反應(yīng)、肝損害、腎損害等不良反應(yīng)，且對于部分中、重度患者療效欠佳，因此尋找新的治療藥物顯得至關(guān)重要。JAK/SATA信號通路作為一些風(fēng)濕免疫性疾病治療靶點(diǎn)是有效的，而托法替布是一種JAK抑制劑，可通過競爭性抑制JAK的ATP的結(jié)合位點(diǎn)阻斷下游STAT蛋白活化來抑制JAK/STAT信號通路激活，調(diào)節(jié)免疫反應(yīng)，減輕炎癥。有研究表明使用DMARDs及腫瘤壞死因子（TNF）抑制劑治療中重度活動性類風(fēng)濕關(guān)節(jié)炎的效果欠佳時，托法替布治療有效［2］。另一項(xiàng)關(guān)于銀屑病關(guān)節(jié)炎治療的研究也顯示，托法替布在降低疾病活動度方面較DMARDs及TNF抑制劑更有效［3］。在使用非甾體抗炎藥（nonsteroidal antiinflammatory drugs，NSAIDs）、白介素（IL）17抑制劑、TNF抑制劑治療強(qiáng)直性脊柱炎失敗或出現(xiàn)藥物不耐受時JAK抑制劑是一種有效且安全的選擇［4-6］。這些研究均顯示出JAK/STAT信號通路作為風(fēng)濕免疫性疾病治療靶點(diǎn)的潛力，因此，闡明JAK/STAT信號通路在風(fēng)濕免疫性疾病中的作用，對以該信號通路為靶點(diǎn)治療風(fēng)濕免疫性疾病尤為重要。本文對JAK/STAT信號通路作用機(jī)制及其在常見的風(fēng)濕免疫性疾病中的作用進(jìn)行綜述，旨在為風(fēng)濕免疫性疾病的臨床治療及預(yù)防提供新思路與方向。

1 JAK/STAT信號通路的組成及其信號轉(zhuǎn)導(dǎo)機(jī)制

JAK/STAT信號通路的發(fā)現(xiàn)源于對干擾素（IFN）α如何調(diào)控其基因表達(dá)的研究，隨后越來越多的研究表明多種細(xì)胞因子和生長因子通過JAK/STAT信號通路傳遞信號，包括IL-2、IL-3、IL-4、IL-5、IL-6、IL-7、粒細(xì)胞-巨噬細(xì)胞集落刺激因子（GM-CSF）、生長激素（GH）、表皮生長因子（EGF）、血小板衍生生長因子（PDGF）、IFN等［7］。JAK/STAT信號通路由3個部分組成：信號因子受體、JAK、STAT蛋白。

在哺乳動物中，JAKs家族由4個成員組成：JAK1、JAK2、JAK3 和 TYK2，分子量為 120～140 kDa［2］。每個 JAK蛋白包含7個同源結(jié)構(gòu)域，正是這些特定的結(jié)構(gòu)域使得JAKs家族既能磷酸化細(xì)胞因子受體，又能將具有Src同源結(jié)構(gòu)域2（Src homology domain 2，SH2）的信號分子磷酸化，從而將信號轉(zhuǎn)導(dǎo)到胞內(nèi)。

STAT蛋白是JAKs家族的下游靶標(biāo)，負(fù)責(zé)將傳遞到胞內(nèi)的信號轉(zhuǎn)導(dǎo)至細(xì)胞核，細(xì)胞因子啟動的大多數(shù)免疫應(yīng)答均依賴于STAT蛋白［8］。STAT蛋白由7個成員組成，即STAT1、STAT2、STAT3、STAT4、STAT5a、STAT5b和 STAT6， 分 子量為79～113 kDa，與JAK/STAT信息通路相關(guān)的多種細(xì)胞因子會激活特定的STAT蛋白（圖1）。

圖1 與JAK/STAT信號通路相關(guān)的多種細(xì)胞因子Figure 1 Multiple cytokines associated with the JAK/STAT signaling pathway

JAK/STAT信號通路基本信號轉(zhuǎn)導(dǎo)過程見圖2：首先，細(xì)胞因子與其受體結(jié)合后引起受體分子構(gòu)象改變（二聚化），使得JAKs與受體偶聯(lián)并使受體磷酸化；隨后，磷酸化的受體與周圍氨基酸形成對接位點(diǎn)，使具有SH2結(jié)構(gòu)域的STAT蛋白結(jié)合到對接位點(diǎn)上而被JAKs磷酸化，STAT蛋白被磷酸化后活化形成二聚體；最后，細(xì)胞質(zhì)中二聚化的STAT蛋白被轉(zhuǎn)移到細(xì)胞核中，并通過與細(xì)胞核內(nèi)特定的DNA元件結(jié)合來調(diào)控相關(guān)基因的轉(zhuǎn)錄和表達(dá)。

圖2 JAK/STAT信號通路信號轉(zhuǎn)導(dǎo)過程Figure 2 Signal transduction of JAK/STAT signaling pathway

JAK/STAT信號通路在多個水平上受到嚴(yán)格調(diào)控，如JAK去磷酸化，抑制蛋白如細(xì)胞因子信號抑制物（suppressor of cytokine signaling，SOCS）、活化STAT蛋白抑制劑（PIAS）的產(chǎn)生，JAK 同源結(jié)構(gòu)域（JAK homology domain，JH）之間相互作用通過自身抑制阻止信號通路異常激活。因此，JAK和STAT蛋白功能異?；蚣?xì)胞因子過度表達(dá)均會引起該信號通路失控而導(dǎo)致疾病發(fā)生［9］。

2 JAK/STAT信號通路在風(fēng)濕免疫性疾病中的作用

2.1 JAK/STAT信號通路與類風(fēng)濕關(guān)節(jié)炎 類風(fēng)濕關(guān)節(jié)炎是一種累積全身多關(guān)節(jié)，以慢性進(jìn)行性關(guān)節(jié)炎為主要表現(xiàn)的全身性自身免疫性疾?。?0］，主要病理變化為滑膜細(xì)胞增生、炎性細(xì)胞浸潤、血管翳形成并侵蝕軟骨和骨組織，滑膜的持續(xù)炎癥導(dǎo)致關(guān)節(jié)結(jié)構(gòu)的破壞、畸形和功能喪失。T淋巴細(xì)胞、B淋巴細(xì)胞、肥大細(xì)胞、中性粒細(xì)胞、巨噬細(xì)胞和抗原提呈細(xì)胞以及滑膜組織成纖維細(xì)胞的活化是類風(fēng)濕關(guān)節(jié)炎活動期的主要細(xì)胞標(biāo)志［11］。多種細(xì)胞因子包括TNF-α、IL-1、IL-6、IL-7、IL-15、IL-17、IL-18、IL-21、IL-23、IL-32、IL-33和GM-CSF在類風(fēng)濕關(guān)節(jié)炎的發(fā)病機(jī)制中發(fā)揮著重要作用［12］。T淋巴細(xì)胞的活化、自身免疫反應(yīng)的啟動及致炎性細(xì)胞因子、自身抗體、氧自由基大量增多導(dǎo)致了關(guān)節(jié)組織的炎性損傷、滑膜增生、骨和軟骨的結(jié)構(gòu)破壞。全身性多關(guān)節(jié)疼痛通常是類風(fēng)濕關(guān)節(jié)炎患者就診的主要原因，疼痛多發(fā)生在手、腕和足的小關(guān)節(jié)，有時也發(fā)生在肘、肩、頸、膝、踝或髖關(guān)節(jié)［13］。炎性疼痛與TNF-α、IL-1β、IL-6、IL-10、IL-17和GMCSF等的產(chǎn)生相關(guān)［14-15］，而這些炎性遞質(zhì)的信號轉(zhuǎn)導(dǎo)則需通過JAK/STAT信號通路，因此JAK/STAT信號通路的持續(xù)激活與關(guān)節(jié)組織炎性損傷、骨質(zhì)破壞密切相關(guān)。

有研究發(fā)現(xiàn)，在類風(fēng)濕關(guān)節(jié)炎患者中，JAK/STAT信號通路負(fù)調(diào)控因子（SOCS和PIAS）功能失調(diào)使得JAK/STAT信號通路持續(xù)激活，從而引起類風(fēng)濕關(guān)節(jié)炎患者體內(nèi)促炎細(xì)胞因子水平顯著升高，如TNF-α、IL-1β、IL-6、IL-7、IL-8、IL-12/IL-23、IL-15、IL-17、IL-18、IL-32和IFN-γ、生長因子等［10］，高水平的炎性遞質(zhì)引起患者全身多關(guān)節(jié)疼痛，嚴(yán)重影響患者的生活質(zhì)量和精神狀態(tài)。有臨床試驗(yàn)表明，分別給予類風(fēng)濕關(guān)節(jié)炎患者JAK抑制劑、TNF抑制劑與安慰劑1周后，JAK抑制劑治療組類風(fēng)濕關(guān)節(jié)炎患者的疼痛強(qiáng)度顯著低于安慰劑組［16］，因此可以認(rèn)為JAK抑制劑可能通過減輕炎性反應(yīng)及降低傷害感受器的疼痛敏感性而達(dá)到緩解疼痛的效果。

趨化因子12（CXCL12）與趨化因子受體4（CXCR4）結(jié)合可啟動JAK/STAT信號通路，誘導(dǎo)單核細(xì)胞遷移。高遷移率族蛋白B1（HMGB1）是一種高度保守的核蛋白，廣泛分布于哺乳動物細(xì)胞，可與CXCL12結(jié)合形成CXCL12/HMGB1復(fù)合物。CECCHINATO等［17］通過對比單純CXCL12誘導(dǎo)與CXCL12/HMGB1復(fù)合物誘導(dǎo)處于活動期類風(fēng)濕關(guān)節(jié)炎患者的單核細(xì)胞的遷移發(fā)現(xiàn)，CXCL12/HMGB1復(fù)合物可以增強(qiáng)CXCL12對單核細(xì)胞的活性，而用JAK2選擇性抑制劑處理活動期類風(fēng)濕關(guān)節(jié)炎患者的單核細(xì)胞后發(fā)現(xiàn)，該細(xì)胞失去了對CXCL12/HMGB1復(fù)合物的增強(qiáng)反應(yīng)，表明JAK/STAT信號通路對于CXCL12/HMGB1復(fù)合物增強(qiáng)誘導(dǎo)活動期類風(fēng)濕關(guān)節(jié)炎患者的單核細(xì)胞遷移是必要的。由此可以認(rèn)為，JAK/STAT信號通路參與類風(fēng)濕關(guān)節(jié)炎的發(fā)病機(jī)制可能與CXCL12/HMGB1復(fù)合物引起單核細(xì)胞遷移而引發(fā)炎性反應(yīng)有關(guān)，靶向復(fù)合物的形成及其活性可能是抑制細(xì)胞募集引起的炎癥的新途徑。

2.2 JAK/STAT信號通路與系統(tǒng)性紅斑狼瘡 系統(tǒng)性紅斑狼瘡是一種多系統(tǒng)、慢性自身免疫性疾病，其特征是存在針對自身抗原的抗體和廣泛的免疫失調(diào)［18］。細(xì)胞因子失調(diào)也是系統(tǒng)性紅斑狼瘡的標(biāo)志，參與其發(fā)病的許多關(guān)鍵細(xì)胞因子依賴于JAK活化進(jìn)行細(xì)胞內(nèi)信號轉(zhuǎn)導(dǎo)。有學(xué)者將一種基于轉(zhuǎn)錄組學(xué)數(shù)據(jù)和文獻(xiàn)檢索的貝葉斯基因網(wǎng)絡(luò)構(gòu)建方法應(yīng)用于系統(tǒng)性紅斑狼瘡，結(jié)果顯示JAK/STAT信號通路所介導(dǎo)的廣泛的免疫調(diào)節(jié)作用對系統(tǒng)性紅斑狼瘡至關(guān)重要，一些JAK/STAT信號通路相關(guān)基因（如JAK2、STAT1和STAT2）也可能是系統(tǒng)性紅斑狼瘡發(fā)病的核心［19］。一項(xiàng)使用JAK1/JAK2抑制劑治療系統(tǒng)性紅斑狼瘡的雙盲、隨機(jī)、安慰劑對照的Ⅱ期臨床試驗(yàn)發(fā)現(xiàn)，該抑制劑能顯著改善標(biāo)準(zhǔn)治療難以控制的活動性系統(tǒng)性紅斑狼瘡患者的體征和癥狀［18］。

JAK/STAT信號通路的異常表達(dá)也可能與系統(tǒng)性紅斑狼瘡的發(fā)病有關(guān)。有研究發(fā)現(xiàn)，PIAS在系統(tǒng)性紅斑狼瘡患者中表達(dá)降低［20］。在狼瘡性腎炎患者的腎活檢標(biāo)本中發(fā)現(xiàn)，在腎小球和腎小管中STAT1表達(dá)增加，體現(xiàn)了JAK/STAT信號通路與狼瘡性腎炎的發(fā)病相關(guān)。有研究結(jié)果顯示，酪氨酸激酶抑制劑AG-490能減少小鼠狼瘡腎炎模型中腎小球腎炎、間質(zhì)性腎炎、血管炎、唾液腺炎的發(fā)生，并且能降低腎細(xì)胞表面趨化因子、IFN-γ、血尿素氮、血肌酐和蛋白尿水平，減少腎小球細(xì)胞中IgG和補(bǔ)體C3的沉積［21］，提示AG-490作為JAK2/STAT1信號通路的抑制劑通過影響STAT1在腎小球和腎小管的表達(dá)而減少腎細(xì)胞表面的趨化因子、IFN-γ等達(dá)到抑制腎臟炎性反應(yīng)的效果，有利于改善腎功能。

2.3 JAK/STAT信號通路與痛風(fēng) 痛風(fēng)是由單鈉尿酸鹽（MSU）晶體誘發(fā)的炎癥性疾病。長期高尿酸血癥可引起關(guān)節(jié)及周圍軟組織尿酸鹽晶體沉積，進(jìn)而出現(xiàn)反復(fù)發(fā)作的急性關(guān)節(jié)和軟組織炎癥、痛風(fēng)石沉積、慢性關(guān)節(jié)炎和關(guān)節(jié)損害。痛風(fēng)性關(guān)節(jié)炎是機(jī)體對沉積的MSU晶體產(chǎn)生炎性反應(yīng)的結(jié)果。核苷酸結(jié)合寡聚化結(jié)構(gòu)域樣受體蛋白3（NOD-like receptor protein 3，NLRP3）炎癥小體激活及有生物活性的IL-1β釋放對于痛風(fēng)的急性發(fā)作至關(guān)重要［22］。有研究發(fā)現(xiàn)，Ⅰ型IFN受體通過JAK/STAT信號通路調(diào)節(jié)天冬氨酸蛋白水解酶Caspase-11的表達(dá)，Caspase-1活化依賴Caspase-11的表達(dá)［23］。Caspase-1是一種獨(dú)特的半胱氨酸蛋白酶，可作用于IL-1β前體進(jìn)而誘導(dǎo)IL-1β的產(chǎn)生，在固有免疫中發(fā)揮著重要作用，因而Caspase-1的活化與痛風(fēng)發(fā)病密不可分［24］，也可以理解為Ⅰ型IFN與其細(xì)胞表面受體結(jié)合來激活特定的JAK-STAT信號通路并調(diào)節(jié)Caspase-1的活化，誘導(dǎo)IL-1β的產(chǎn)生，從而引起急性痛風(fēng)性關(guān)節(jié)炎的發(fā)生。TEMMOKU等［25］為評估IL-6在MSU晶體引起的炎性反應(yīng)中的作用，分別用MSU晶體刺激有IL-6表達(dá)和無IL-6表達(dá)的人中性粒細(xì)胞，再測定NLRP3炎癥小體激活后裂解的Caspase-1或Caspase-1誘導(dǎo)產(chǎn)生的IL-1β，結(jié)果發(fā)現(xiàn)在缺乏IL-6的情況下，MSU晶體并不能誘導(dǎo)人中性粒細(xì)胞產(chǎn)生有效的IL-1，而經(jīng)IL-6致敏的中性粒細(xì)胞卻明顯產(chǎn)生IL-1，且用JAK/STAT抑制劑阻斷IL-6受體信號轉(zhuǎn)導(dǎo)可以阻止IL-6致敏中性粒細(xì)胞中Caspase-1裂解或IL-1的產(chǎn)生。以上研究結(jié)果表明，細(xì)胞因子IL-6通過JAK/STAT信號通路參與MSU晶體誘導(dǎo)的NLRP3炎癥小體激活和隨后固有免疫細(xì)胞產(chǎn)生IL-1，其在MSU晶體誘導(dǎo)的滑膜炎癥中具有至關(guān)重要的作用。

2.4 JAK/STAT信號通路與其他風(fēng)濕免疫性疾病 越來越多的研究發(fā)現(xiàn)，某些促炎性細(xì)胞因子可能在正常骨重建和骨質(zhì)疏松癥的發(fā)病中發(fā)揮著關(guān)鍵作用。最初IL-6被認(rèn)為是一種促進(jìn)破骨細(xì)胞生成從而促進(jìn)骨吸收因子，后來的研究發(fā)現(xiàn)在骨轉(zhuǎn)換增加的情況下，IL-6可以影響骨形成［26］。IL-1是一種骨吸收的強(qiáng)效刺激物，可促進(jìn)破骨細(xì)胞生成并且與絕經(jīng)后骨的加速丟失相關(guān)［27］，而IL-6、IL-1的產(chǎn)生與JAK/STAT信號通路的活化相關(guān)。成纖維細(xì)胞生長因子23（FGF23）是由成骨細(xì)胞和骨細(xì)胞產(chǎn)生的一種促進(jìn)磷酸鹽排泄的細(xì)胞因子。一項(xiàng)探究FGF23在骨質(zhì)疏松癥進(jìn)展中調(diào)控機(jī)制的研究發(fā)現(xiàn)，F(xiàn)GF23基因敲除大鼠可發(fā)生骨質(zhì)疏松，并且可能與JAK2/STAT3信號通路相關(guān)，活化的JAK2 和STAT3通過調(diào)節(jié)成骨細(xì)胞中合成代謝的信號而在骨骼生長中發(fā)揮關(guān)鍵作用［28］。多囊蛋白-1（PC1）被認(rèn)為是參與骨重建的主要的機(jī)械感應(yīng)分子，主要通過JAK2/STAT3信號通路在感知機(jī)械刺激時介導(dǎo)人成骨細(xì)胞中的Runx2基因轉(zhuǎn)錄并誘導(dǎo)成骨細(xì)胞分化，經(jīng)過機(jī)械拉伸的原代成骨細(xì)胞中多囊蛋白表達(dá)增多，細(xì)胞質(zhì)內(nèi)JAK2磷酸化增加，同時機(jī)械刺激也觸發(fā)了PC1介導(dǎo)的STAT3磷酸化和核轉(zhuǎn)位［29］?？傊?，JAK2/STAT3信號通路是相關(guān)因子影響骨代謝的途徑。

強(qiáng)直性脊柱炎是一種慢性、進(jìn)行性炎癥性疾病，以骶髂關(guān)節(jié)炎和脊柱炎癥為特征，伴有骨侵蝕、新骨形成和脊柱強(qiáng)直，并可出現(xiàn)眼、心臟、肺和腸道等關(guān)節(jié)外癥狀。有研究表明，輔助性T 細(xì)胞17（T helper cell 17，Th17）相關(guān)基因的過度表達(dá)與強(qiáng)直性脊柱炎相關(guān)，并確定了IL-23的主要作用，在IL-23存在的情況下，Th17細(xì)胞擴(kuò)增，從而導(dǎo)致IL-17及其他促炎細(xì)胞因子水平升高［30］。既往研究也發(fā)現(xiàn)，與對照組相比，強(qiáng)直性脊柱炎患者血清IL-17和IL-23水平升高，滑液中IL-23濃度升高，其中JAK/STAT信號通路中參與IL-23信號轉(zhuǎn)導(dǎo)的STAT3也被發(fā)現(xiàn)與強(qiáng)直性脊柱炎相關(guān)［31］，而且許多與強(qiáng)直性脊柱炎發(fā)病有關(guān)的細(xì)胞因子均會通過JAK途徑發(fā)出信號［32］。因此，JAK信號通路參與強(qiáng)直性脊柱炎發(fā)病機(jī)制中促炎信號的轉(zhuǎn)導(dǎo)。一項(xiàng)隨機(jī)、雙盲、安慰劑對照的Ⅱ期臨床試驗(yàn)結(jié)果發(fā)現(xiàn)，口服選擇性JAK1抑制劑非戈替尼治療活動性強(qiáng)直性脊柱炎患者是安全且有效的［5］。

干燥綜合征是一種常見的系統(tǒng)性自身免疫性疾病，女性與男性患病比為9∶1，80%的患者會出現(xiàn)口眼干燥、疲勞和關(guān)節(jié)疼痛的癥狀，超過半數(shù)患者的唾液腺和血液中可檢測到IFN相關(guān)基因（Ⅰ型或Ⅱ型）的表達(dá)增加，而Ⅰ型和Ⅱ型IFN又會誘導(dǎo)B淋巴細(xì)胞活化因子在原發(fā)性干燥綜合征患者的血清和唾液腺中升高，從而起到促進(jìn)B淋巴細(xì)胞成熟、增殖和存活的作用，引起固有和適應(yīng)性免疫系統(tǒng)的激活與自身抗體的分泌。這些自身抗體會構(gòu)成免疫復(fù)合物，維持并放大IFN-α的產(chǎn)生，引起免疫系統(tǒng)活化，進(jìn)而導(dǎo)致組織損傷［33］，這表明Ⅰ型IFN（IFNα和IFNβ）和Ⅱ型IFN（IFNγ）在干燥綜合征發(fā)病機(jī)制中具有核心作用。IFN與其受體的結(jié)合可激活JAK/STAT信號通路。IFN與細(xì)胞表面相應(yīng)受體結(jié)合后，JAK活化導(dǎo)致其磷酸化，從而引起STAT蛋白募集、二聚化和核轉(zhuǎn)位。在細(xì)胞核內(nèi)STAT蛋白與DNA元件中的IFN活化位點(diǎn)結(jié)合會激活I(lǐng)FN刺激基因的轉(zhuǎn)錄，引起IFN相關(guān)基因表達(dá)增加［34］。

系統(tǒng)性硬化癥是一種以皮膚和內(nèi)臟器官纖維化為特征的自身免疫性疾病。系統(tǒng)性硬化癥患者血清IL-4水平升高。IL-4是2型輔助性T淋巴細(xì)胞（Th2）的細(xì)胞因子，主要參與炎性反應(yīng)并促進(jìn)纖維化的發(fā)生，其他Th2細(xì)胞因子IL-13、轉(zhuǎn)化生長因子（TGF）-β會協(xié)同加強(qiáng)這一效應(yīng)，介導(dǎo)T淋巴細(xì)胞和纖維細(xì)胞之間的相互作用［35-36］。另一項(xiàng)關(guān)于JAK/STAT信號通路參與系統(tǒng)性硬化癥病理過程的研究發(fā)現(xiàn)，系統(tǒng)性硬化癥患者的外周T淋巴細(xì)胞和單核細(xì)胞中磷酸化STAT1或STAT3較健康受試者增多，且在系統(tǒng)性硬化癥患者的皮膚切片中也發(fā)現(xiàn)了磷酸化STAT3細(xì)胞［37］，表明IL-4通過JAK/STAT信號通路引起STAT蛋白的活化，從而影響細(xì)胞內(nèi)基因的表達(dá)，促使系統(tǒng)性硬化癥纖維化的發(fā)生，因此JAK抑制劑可能是治療系統(tǒng)性硬化癥的一種新的選擇。

3 小結(jié)與展望

風(fēng)濕免疫性疾病種類多且發(fā)病機(jī)制十分復(fù)雜，許多參與免疫炎癥性疾病發(fā)病機(jī)制的細(xì)胞因子通過JAK/STAT信號通路將胞外信號轉(zhuǎn)導(dǎo)到胞內(nèi)，該信號通路作為細(xì)胞因子參與風(fēng)濕免疫性疾病發(fā)病的樞紐，與風(fēng)濕免疫性疾病的發(fā)生、發(fā)展密切相關(guān)，且治療靶點(diǎn)豐富，具有巨大的臨床應(yīng)用潛力［12］。JAK抑制劑已被證明是治療類風(fēng)濕性關(guān)節(jié)炎的有效辦法，目前也有大量研究探討JAK抑制劑在其他免疫性疾?。òㄣy屑病、系統(tǒng)性紅斑狼瘡、炎性肺病、自身炎癥性疾?。┲械淖饔?，越來越多的JAK抑制劑，如托法替布、巴瑞替尼、奧拉替尼、盧索替尼被用于風(fēng)濕免疫性疾病的治療，但是，在風(fēng)濕免疫性疾病的發(fā)病機(jī)制中關(guān)于JAK/STAT信號通路的認(rèn)識剛起步，其具體發(fā)揮著怎樣的作用還需要進(jìn)一步研究和探索。因此，有必要深入研究JAK/STAT信號通路在各種風(fēng)濕免疫性疾病發(fā)病中的具體作用機(jī)制，探討以JAK/STAT信號通路為靶點(diǎn)的治療方案，推動風(fēng)濕免疫性疾病靶向治療的發(fā)展。

作者貢獻(xiàn)：肖凡妮負(fù)責(zé)論文整體構(gòu)思與設(shè)計、文獻(xiàn)檢索及整理并撰寫論文初稿；青玉鳳提出研究思路，設(shè)計研究方案，對初稿進(jìn)行修訂；張全波負(fù)責(zé)論文的質(zhì)量控制及審校，對論文整體負(fù)責(zé)。

本文無利益沖突。