吳久純，李甜，李曉東，卓越，張玉嬌，劉敬禹*

本研究?jī)r(jià)值：

以人工智能（AI）為基礎(chǔ)，聯(lián)合CT掃描，摒棄以往AI閱片與人工閱片對(duì)比篩查肺結(jié)節(jié)的檢出率或是鑒別診斷肺結(jié)節(jié)良惡性準(zhǔn)確性的常規(guī)研究方向，多因素綜合分析肺結(jié)節(jié)增長(zhǎng)的影響因素，參考增長(zhǎng)因素對(duì)肺結(jié)節(jié)進(jìn)行有效管理。

本研究局限性：

（1）由于AI技術(shù)新穎，應(yīng)用時(shí)間相對(duì)較短，且結(jié)節(jié)生長(zhǎng)需要較長(zhǎng)時(shí)間，尤其是純磨玻璃結(jié)節(jié)（pGGN），本研究隨訪時(shí)間相對(duì)偏短。（2）大部分肺結(jié)節(jié)無(wú)病理診斷結(jié)果，無(wú)法進(jìn)一步探討結(jié)節(jié)增長(zhǎng)影響因素與病理之間的具體關(guān)系。

早期肺癌在CT影像學(xué)上多表現(xiàn)為肺結(jié)節(jié)，肺結(jié)節(jié)的檢出率因不同的影像學(xué)檢查方式而有所不同［1］，隨著低劑量CT（low does CT，LDCT）在肺癌篩查中的普及和高分辨率CT（high resolution CT，HRCT）的廣泛應(yīng)用，肺結(jié)節(jié)的陽(yáng)性檢出率顯著提高［2］。《肺結(jié)節(jié)診治中國(guó)專(zhuān)家共識(shí)（2018年版）》［3］引入了肺結(jié)節(jié)分級(jí)診療的概念，即根據(jù)肺結(jié)節(jié)的直徑、實(shí)性成分、單發(fā)或多發(fā)等多個(gè)因素綜合評(píng)估后，結(jié)合患者的高危因素制訂個(gè)性化分級(jí)治療方案。直徑＞5 mm、缺乏特異性表現(xiàn)的結(jié)節(jié)，尤其是磨玻璃結(jié)節(jié)（ground glass nodules，GGN），通過(guò)手術(shù)病理證實(shí)絕大多數(shù)為肺癌或有惡變的潛在危險(xiǎn)［4］，因其長(zhǎng)期持續(xù)存在、呈惰性生長(zhǎng)的性質(zhì)，大多需要定期隨訪。目前，由于肺結(jié)節(jié)患者眾多，傳統(tǒng)的計(jì)算機(jī)輔助檢測(cè)及診斷系統(tǒng)（computer aided detection and diagnosis system，CAD）很難對(duì)肺結(jié)節(jié)進(jìn)行準(zhǔn)確分割、精準(zhǔn)對(duì)比且操作復(fù)雜［5］；醫(yī)師對(duì)肺結(jié)節(jié)的直徑、體積及實(shí)性占比的隨訪受人為因素影響較大；大量的隨訪人群使影像科及呼吸內(nèi)科醫(yī)師工作量增大，亟須人工智能（artificial intelligence，AI）輔助隨訪，動(dòng)態(tài)觀察不同時(shí)間點(diǎn)的CT圖像變化。馬景旭等［6］、劉娜等［7］及曹孟昆等［8］研究均提出AI在鑒別診斷肺結(jié)節(jié)的性質(zhì)方面具有重要價(jià)值，尹泚等［9］指出AI對(duì)肺結(jié)節(jié)的檢出率近100%，對(duì)肺結(jié)節(jié)良、惡性鑒別的靈敏度高于人工閱片（95.83% VS 87.36%），但特異度低于人工閱片（25.00%VS 72.17%）。然而目前關(guān)于應(yīng)用AI隨訪的研究較少，故本研究探討了AI隨訪肺結(jié)節(jié)增長(zhǎng)的影響因素及臨床應(yīng)用價(jià)值，以期為肺結(jié)節(jié)有效隨訪提供參考依據(jù)。

1 對(duì)象與方法

1.1 研究對(duì)象 回顧性選取2019年4月就診于錦州醫(yī)科大學(xué)附屬第三醫(yī)院的175例肺結(jié)節(jié)患者作為研究對(duì)象，納入標(biāo)準(zhǔn)：（1）符合《肺結(jié)節(jié)診治中國(guó)專(zhuān)家共識(shí)（2018年版）》中相關(guān)診斷標(biāo)準(zhǔn)［3］，即直徑≤3 cm的局灶性、類(lèi)圓形、密度增高的實(shí)性或亞實(shí)性肺部陰影；（2）AI篩查結(jié)果為中、高危。排除標(biāo)準(zhǔn)：（1）肺結(jié)節(jié)＜5 mm或AI篩查結(jié)果為低危；（2）肺結(jié)核病史，肺癌病史；（3）彌漫性GGN，疑似間質(zhì)性肺疾病、纖維性改變或毛細(xì)支氣管炎；（4）影像學(xué)資料不完整。

1.2 分組 肺結(jié)節(jié)常根據(jù)密度分為實(shí)性結(jié)節(jié)和亞實(shí)性結(jié)節(jié)，亞實(shí)性結(jié)節(jié)包括混合磨玻璃結(jié)節(jié)（mixed groundglass nodules，mGGN）、純磨玻璃結(jié)節(jié)（pure groundglass nodules，pGGN）［10］，根據(jù)AI分類(lèi)分為實(shí)性結(jié)節(jié)組和GGN組（包括mGGN和pGGN）。當(dāng)患者有多個(gè)肺結(jié)節(jié)時(shí)，登記體積最大的肺結(jié)節(jié)影像學(xué)信息以及其單、多發(fā)情況。

1.3 研究方法

1.3.1 胸部CT掃描方法 采用東芝128層CT掃描系統(tǒng)完成LDCT檢查，掃描參數(shù)參考《低劑量螺旋CT肺癌篩查專(zhuān)家共識(shí)》［11］：管電壓120 kVp，管電流≤40 mA，掃描層厚5 mm，重建圖像層厚為1 mm。肺窗：窗寬1 500 HU，窗位-600 HU；縱隔窗：窗寬350 HU，窗位40 HU。

1.3.2 AI系統(tǒng)CT圖像分析 將患者醫(yī)學(xué)數(shù)字成像和通信（DICOM）影像學(xué)資料導(dǎo)入InferRead CT Lung R 9.0肺癌智能篩查系統(tǒng)中，將患者臨床資料〔年齡、性別、吸煙史（指一生中連續(xù)或累積吸煙6個(gè)月及以上）、癌癥家族史（在家族中有兩個(gè)及以上親屬患過(guò)癌癥）〕、影像學(xué)信息〔肺結(jié)節(jié)單、多發(fā)情況，平均直徑、體積、實(shí)性占比、部位、惡性概率（中危及高危）、有無(wú)表面征象（出現(xiàn)以下任一一種即為有表面征象：血管集束征、分葉征、毛刺征及空泡征等）、平均CT值、偏度、峰度〕加入AI隨訪系統(tǒng)，醫(yī)師根據(jù)相關(guān)指南［3］設(shè)置隨訪時(shí)間，定時(shí)進(jìn)行電話隨訪，觀察結(jié)節(jié)增長(zhǎng)的時(shí)間間隔〔從首次進(jìn)行CT掃描、AI篩查后起，至檢測(cè)出肺結(jié)節(jié)增大（直徑增加≥2 mm或體積增長(zhǎng)≥20%或?qū)嵭哉急仍黾印?%）所用的時(shí)間〕，隨訪終點(diǎn)為結(jié)節(jié)增大，本研究隨訪截止日期為2021-10-31。

1.4 統(tǒng)計(jì)學(xué)方法 使用SPSS 25.0統(tǒng)計(jì)學(xué)軟件進(jìn)行數(shù)據(jù)分析，符合正態(tài)分布的計(jì)量資料以（±s）表示，組間比較采用兩獨(dú)立樣本t檢驗(yàn)；不符合正態(tài)分布的計(jì)量資料以M（P25，P75）表示，組間比較采用非參數(shù)檢驗(yàn)。計(jì)數(shù)資料以相對(duì)數(shù)表示，組間比較采用χ2檢驗(yàn)。使用Kaplan-Meier（K-M）法分析隨訪期間肺結(jié)節(jié)的增長(zhǎng)情況，對(duì)數(shù)秩檢驗(yàn)（Log-rank test）比較兩組肺結(jié)節(jié)增長(zhǎng)變化情況；肺結(jié)節(jié)增長(zhǎng)的影響因素分析采用單因素Cox比例風(fēng)險(xiǎn)回歸分析和多因素Cox比例風(fēng)險(xiǎn)回歸分析。以P＜0.05為差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義。

2 結(jié)果

2.1 一般資料比較 最終納入175例肺結(jié)節(jié)患者，其中實(shí)性結(jié)節(jié)組82例、GGN組93例。兩組年齡，性別，吸煙史，癌癥家族史，結(jié)節(jié)單、多發(fā)情況，結(jié)節(jié)平均直徑，結(jié)節(jié)體積，結(jié)節(jié)部位，惡性概率，表面征象，偏度，峰度比較，差異無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P＞0.05）；實(shí)性結(jié)節(jié)組的實(shí)性占比、平均CT值高于GGN組，差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P＜0.001），見(jiàn)表1。

表1 兩組肺結(jié)節(jié)患者臨床資料和影像學(xué)信息比較Table 1 Comparison of clinical data and imaging findings between patients with solid and ground-glass pulmonary nodules

2.2 隨訪期間兩組肺結(jié)節(jié)增長(zhǎng)變化情況 隨訪期間共有34例患者實(shí)性結(jié)節(jié)增長(zhǎng)，39例患者GGN增長(zhǎng)。K-M法結(jié)果顯示，實(shí)性結(jié)節(jié)1年內(nèi)和2年內(nèi)增長(zhǎng)累積百分比分別為14.6%（12/82）和35.4%（29/82），GGN 1年內(nèi)和2年內(nèi)增長(zhǎng)累積百分比分別為16.1%（15/93）和39.8%（37/93），兩組隨訪期間結(jié)節(jié)增長(zhǎng)累積百分比比較，差異無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（χ2=0.072，P=0.788），見(jiàn)圖1。

圖1 兩組肺結(jié)節(jié)的時(shí)間-增長(zhǎng)百分比曲線Figure 1 Time-increase ratio curves of pulmonary nodules in the two groups

2.3 兩組肺結(jié)節(jié)增長(zhǎng)的影響因素分析 以肺結(jié)節(jié)增長(zhǎng)為因變量，14個(gè)相關(guān)因素為自變量（賦值見(jiàn)表2）進(jìn)行單因素Cox比例風(fēng)險(xiǎn)回歸分析，結(jié)果顯示癌癥家族史、結(jié)節(jié)平均直徑、結(jié)節(jié)體積、惡性概率及表面征象是實(shí)性結(jié)節(jié)增長(zhǎng)的影響因素（P＜0.05），見(jiàn)表3。結(jié)節(jié)平均直徑、結(jié)節(jié)體積、實(shí)性占比、惡性概率、表面征象、平均CT值及偏度是GGN增長(zhǎng)的影響因素（P＜0.05），見(jiàn)表4。

表2 肺結(jié)節(jié)增長(zhǎng)影響因素的Cox比例風(fēng)險(xiǎn)回歸分析變量賦值表Table 2 Cox proportional risk regression analysis variable assignment table of influencing factors of pulmonary nodule growth

表3 實(shí)性結(jié)節(jié)增長(zhǎng)影響因素的單因素與多因素Cox比例風(fēng)險(xiǎn)回歸分析結(jié)果Table 3 Univariate and multivariate Cox proportional risk regression analyses of factors associated with the growth of solid pulmonary nodules

表4 GGN增長(zhǎng)影響因素的單因素與多因素Cox比例風(fēng)險(xiǎn)回歸分析結(jié)果Table 4 Univariate and multivariate Cox proportional risk regression analyses of associated with the growth of ground-glass pulmonary nodules

以單因素Cox比例風(fēng)險(xiǎn)回歸分析中P＜0.10的變量為自變量（賦值同上）進(jìn)行多因素Cox比例風(fēng)險(xiǎn)回歸分析，結(jié)果顯示結(jié)節(jié)平均直徑、結(jié)節(jié)體積、惡性概率、表面征象是實(shí)性結(jié)節(jié)和GGN增長(zhǎng)的影響因素（P＜0.05），實(shí)性占比及平均CT值是GGN增長(zhǎng)的影響因素（P＜0.05），見(jiàn)表 3～4。

3 討論

目前，為了盡早發(fā)現(xiàn)早期肺癌，各個(gè)醫(yī)院大力開(kāi)展了HRCT、LDCT、螺旋CT及多學(xué)科會(huì)診等多種診療模式篩查肺結(jié)節(jié)，但仍存在漏診、誤診及過(guò)度醫(yī)療等問(wèn)題［12］。AI作為一種新型科學(xué)技術(shù)手段已廣泛應(yīng)用于各個(gè)行業(yè)，尤其在醫(yī)療方面，在乳腺疾病、眼部疾病及風(fēng)濕性疾病等多個(gè)系統(tǒng)疾病均有涉及［13-15］。針對(duì)肺癌，AI早期開(kāi)展項(xiàng)目主要應(yīng)用于肺結(jié)節(jié)的檢測(cè)、篩查以及良惡性的評(píng)估，而對(duì)于AI隨訪管理肺結(jié)節(jié)方面的研究尚未深入，故本研究探討了AI隨訪肺結(jié)節(jié)增長(zhǎng)的影響因素及臨床應(yīng)用價(jià)值，以期為肺結(jié)節(jié)有效隨訪提供理論依據(jù)。

本研究中運(yùn)用的AI隨訪系統(tǒng)是以全國(guó)多家大型三甲醫(yī)院胸部影像學(xué)資料及數(shù)十萬(wàn)訓(xùn)練數(shù)據(jù)集為基礎(chǔ)形成的強(qiáng)大數(shù)據(jù)庫(kù)［16］，可即時(shí)存儲(chǔ)大量患者臨床資料及影像學(xué)信息，輸入患者及醫(yī)師聯(lián)系方式，設(shè)置隨訪時(shí)間后，AI隨訪系統(tǒng)會(huì)定期發(fā)短信告知患者來(lái)院復(fù)診、提醒醫(yī)師聯(lián)系本周隨訪患者，簡(jiǎn)化了手寫(xiě)、整理紙質(zhì)版資料的煩瑣過(guò)程，有利于防止重要信息遺失。相關(guān)研究表明，肺結(jié)節(jié)體積的生長(zhǎng)速度明顯大于直徑的生長(zhǎng)速度［17］，表明體積比直徑更能反映肺結(jié)節(jié)的生長(zhǎng)，具有更高的靈敏度和準(zhǔn)確性，故本研究將肺結(jié)節(jié)直徑增加≥2 mm或體積增長(zhǎng)≥20%或?qū)嵭哉急仍黾印?%作為其增長(zhǎng)標(biāo)準(zhǔn)，同時(shí)通過(guò)AI三維卷積神經(jīng)網(wǎng)絡(luò)深度學(xué)習(xí)模型［18］，利用CT號(hào)對(duì)患者的歷史病歷數(shù)據(jù)進(jìn)行自動(dòng)關(guān)聯(lián)，并對(duì)同一病灶進(jìn)行配準(zhǔn)分析，在同一機(jī)器上、按同一標(biāo)準(zhǔn)、自動(dòng)、精準(zhǔn)計(jì)算肺結(jié)節(jié)影像學(xué)信息，快速識(shí)別肺結(jié)節(jié)關(guān)鍵指標(biāo)變化情況，從而增加隨訪過(guò)程的準(zhǔn)確性。

本研究結(jié)果顯示，實(shí)性結(jié)節(jié)組的實(shí)性占比、平均CT值高于GGN組，提示基于AI肺結(jié)節(jié)密度在CT影像學(xué)中主要表現(xiàn)為實(shí)性占比和平均CT值的不同，表明AI對(duì)肺結(jié)節(jié)定性分類(lèi)診斷具有指導(dǎo)意義，是數(shù)據(jù)化肺結(jié)節(jié)分類(lèi)的重要指標(biāo)，有利于肺結(jié)節(jié)患者的分類(lèi)管理。K-M法分析結(jié)果顯示，兩組肺結(jié)節(jié)增長(zhǎng)累積百分比無(wú)顯著差異。多因素Cox比例風(fēng)險(xiǎn)回歸分析結(jié)果顯示，無(wú)論是實(shí)性結(jié)節(jié)還是GGN，結(jié)節(jié)平均直徑、結(jié)節(jié)體積、惡性概率及表面征象均是肺結(jié)節(jié)增長(zhǎng)的獨(dú)立影響因素，這意味著平均直徑、體積較大，具有表面征象及高危惡性概率的肺結(jié)節(jié)更容易增長(zhǎng)；有研究表明結(jié)節(jié)較大及具有分葉征、毛刺征等表面征象的肺結(jié)節(jié)惡性可能性大［19］，本研究基于AI還發(fā)現(xiàn)惡性概率是肺結(jié)節(jié)增長(zhǎng)的獨(dú)立影響因素。蔡雅倩等［20］研究發(fā)現(xiàn)良、惡性肺結(jié)節(jié)的惡性概率差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義，當(dāng)惡性概率＞80%時(shí)肺結(jié)節(jié)惡性的可能性較大，建議臨床醫(yī)師結(jié)合多個(gè)肺結(jié)節(jié)增長(zhǎng)預(yù)測(cè)因素有目的、有方向地對(duì)肺結(jié)節(jié)進(jìn)行嚴(yán)密監(jiān)測(cè)和密切隨訪，以盡早發(fā)現(xiàn)早期肺癌并采取治療措施。本研究結(jié)果顯示，GGN中平均CT值和實(shí)性占比也是其增長(zhǎng)的獨(dú)立影響因素；LIN等［21］指出肺結(jié)節(jié)內(nèi)實(shí)性成分代表纖維細(xì)胞的增殖或是腫瘤中的侵襲性成分，當(dāng)GGN內(nèi)新近出現(xiàn)或原有軟組織密度影不同程度的增加時(shí)，應(yīng)高度警惕惡性結(jié)節(jié)的可能；此外，張正華等［22］通過(guò)多因素Logistic回歸分析AI定量參數(shù)時(shí)指出平均CT值（OR=1.009）是浸潤(rùn)性早期肺癌的獨(dú)立影響因素；復(fù)旦大學(xué)教授洪群英曾在解讀《肺結(jié)節(jié)診治中國(guó)專(zhuān)家共識(shí)（2018年版）》時(shí)提到，GGN的平均CT值在鑒別肺結(jié)節(jié)良惡性方面具有重要參考價(jià)值，即結(jié)節(jié)密度高低與惡性概率呈正相關(guān)［23］，因此，對(duì)GGN進(jìn)行隨訪時(shí)密切關(guān)注結(jié)節(jié)的平均CT值及實(shí)性占比至關(guān)重要。同時(shí)醫(yī)師可參考AI隨訪系統(tǒng)納入的多種肺結(jié)節(jié)診治國(guó)際指南制訂個(gè)性化治療方案及適當(dāng)?shù)碾S訪時(shí)間［24］。

本研究基于InferRead CT Lung R 9.0智能篩查系統(tǒng)對(duì)中高危肺結(jié)節(jié)進(jìn)行密切隨訪，然而對(duì)于肺結(jié)節(jié)的研究應(yīng)該是多層面的，從臨床資料、影像學(xué)特征、分子標(biāo)志物到基因水平均可能影響早期肺癌的發(fā)生發(fā)展［25］，因此肺結(jié)節(jié)的具體生長(zhǎng)模式還需進(jìn)一步研究。在周彩存教授倡導(dǎo)下，本院開(kāi)展了肺癌自身抗體檢測(cè)項(xiàng)目，包括p53、SOX2、PGP9.5及GAGE7等七種自身抗體，從分子層面對(duì)非穩(wěn)定型高危肺結(jié)節(jié)進(jìn)行篩查，這不僅減輕了患者的精神壓力，而且減少了醫(yī)療費(fèi)用、有利于避免過(guò)度醫(yī)療［26］，未來(lái)本院有望從基因?qū)用娉霭l(fā)對(duì)不同類(lèi)型的肺結(jié)節(jié)進(jìn)行多態(tài)性研究。

綜上所述，AI隨訪系統(tǒng)可以分析肺結(jié)節(jié)增長(zhǎng)的影響因素，有助于判斷良惡性結(jié)節(jié)，同時(shí)有效管理肺結(jié)節(jié)患者信息，簡(jiǎn)化隨訪流程，在早期肺癌篩查中是一種必不可少的診療手段，有利于為預(yù)測(cè)肺結(jié)節(jié)增長(zhǎng)、制訂合適的隨訪時(shí)間提供參考依據(jù)。

作者貢獻(xiàn)：吳久純負(fù)責(zé)文章的構(gòu)思與設(shè)計(jì)、研究的實(shí)施與可行性分析、統(tǒng)計(jì)學(xué)處理及論文撰寫(xiě)；李甜、李曉東負(fù)責(zé)論文的修訂；卓越負(fù)責(zé)數(shù)據(jù)整理；張玉嬌負(fù)責(zé)數(shù)據(jù)收集；吳久純、劉敬禹負(fù)責(zé)結(jié)果的分析與解釋?zhuān)粍⒕从碡?fù)責(zé)文章的質(zhì)量控制及審校、對(duì)文章整體負(fù)責(zé)，監(jiān)督管理。

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