龐永華，陳偉南，，許科峰，吳繼云，明玉祥，鄧亞開

（1.安徽醫(yī)科大學(xué)無錫臨床學(xué)院骨科，江蘇 無錫 214044；2.聯(lián)勤保障部隊第九〇四醫(yī)院骨科，江蘇 無錫 215006）

全膝關(guān)節(jié)置換術(shù)（total knee arthroplasty，TKA）對于終末期膝骨關(guān)節(jié)炎患者來說是一種最終的治療手段，效果肯定，可以緩解患者疼痛，改善功能，提高生活質(zhì)量[1]。由于TKA 的手術(shù)創(chuàng)傷導(dǎo)致患者出現(xiàn)血流動力學(xué)改變、血管內(nèi)皮損傷和手術(shù)期間血液的高凝狀態(tài)，使得TKA 患者發(fā)生靜脈血栓栓塞（venous thromboembolism，VTE）的風(fēng)險增加，靜脈血栓栓塞癥（VTE）是TKA 術(shù)后常見且可能致命的嚴重并發(fā)癥，包括深靜脈血栓形成（deep vein thrombosis，DVT）和肺栓塞（pulmonary embolism，PE）[2]。TKA 圍手術(shù)期如果不進行血栓預(yù)防，DVT 和PE 的發(fā)生率分別高達22%和10%，而適當(dāng)?shù)难A(yù)防可顯著降低TKA 患者VTE 的發(fā)生率，其中DVT 的發(fā)生率可降低到1%～3%，PE 的發(fā)生率可降至0.2%～1.1%[3，4]。但抗凝藥物的不合理使用往往會抗凝不完善且可能會加重患者圍手術(shù)期的出血等。因此，TKA 患者圍手術(shù)期如何在抗纖溶的前提下有效的預(yù)防VTE 一直是困擾骨科醫(yī)生的重難點。近年來，新型口服抗凝藥物選擇性Xa 因子抑制劑如阿哌沙班、利伐沙班的在預(yù)防VYE 發(fā)生方面展示出了良好的效果[5]。氨甲環(huán)酸（tranexamic acid，TXA）是在TKA 中常用且有效的止血藥物，TXA 的主要機制是通過阻斷纖溶酶原的賴氨酸結(jié)合位點，抑制纖溶酶原的激活，減少纖維蛋白的分解，穩(wěn)定血塊，能夠有效減少患者出血及輸血率，且不會增加VTE 形成的風(fēng)險[6-8]。胡旭棟等[9]的研究發(fā)現(xiàn)，TKA 用氨甲環(huán)酸進行抗纖溶治療后，序貫阿哌沙班抗凝能夠有效減少出血及輸血比例的前提下預(yù)防VTE 的發(fā)生。另外，Xie J 等[10]的研究也發(fā)現(xiàn)，TKA 應(yīng)用氨甲環(huán)酸行抗纖溶治療后序貫利伐沙班抗凝治療也表現(xiàn)出良好的效果。目前，國內(nèi)全膝關(guān)節(jié)置換術(shù)中靜脈及局部聯(lián)合使用氨甲環(huán)酸后序貫抗凝藥物的相關(guān)研究較少，且未見序貫阿哌沙班與利伐沙班預(yù)防VTE 的有效性及安全性對比。因此，本研究通過回顧性分析初步對比了全膝關(guān)節(jié)置換術(shù)中靜脈及局部聯(lián)合使用氨甲環(huán)酸后序貫阿哌沙班與利伐沙班在預(yù)防VTE 的有效性及安全性，為全膝關(guān)節(jié)置換術(shù)后預(yù)防VTE 的發(fā)生提供參考，現(xiàn)報道如下。

1 資料與方法

1.1 一般資料 收集解放軍聯(lián)勤保障部隊第九〇四醫(yī)院骨科自2019 年1 月-2021 年1 月行膝關(guān)節(jié)置換術(shù)的100 例患者的臨床資料。按抗凝藥物的不同分為A 組與B 組，A 組為靜脈及局部聯(lián)合使用后使用阿哌沙班抗凝組，共有50 例，B 組為靜脈及局部聯(lián)合使用后使用利伐沙班組，共50 例。兩組年齡、性別、BMI、術(shù)前Hb、手術(shù)時間、住院時間比較，差異無統(tǒng)計學(xué)意義（P＞0.05），見表1。本研究經(jīng)過我院臨床試驗醫(yī)學(xué)倫理委員會批準，研究對象知情同意并簽署同意書。

表1 兩組一般資料比較（，n）

表1 兩組一般資料比較（，n）

1.2 納入與排除標(biāo)準 納入標(biāo)準：①原發(fā)性膝關(guān)節(jié)骨性關(guān)節(jié)炎；②初次行單側(cè)全膝關(guān)節(jié)置換術(shù)；③術(shù)前Hb≥110 g/L，血小板＞10×109/L；④凝血功能正常；⑤術(shù)前雙下肢靜脈血管彩超正常，未見靜脈血栓（包括肌間靜脈血栓）。排除標(biāo)準：①血栓形成高危傾向者，如房顫、心臟支架及起搏器植入術(shù)后等；②既往發(fā)生過腦梗死、腦出血、心絞痛、心肌梗死等心腦血管意外；③既往明確發(fā)生過靜脈血栓（包括下肢肌間血栓）、腦栓塞、肺栓塞等；④7 d 內(nèi)服用過非甾體類抗炎藥等（艾瑞昔布除外）；⑤正在服用抗凝藥者，如阿司匹林、氯吡格雷等；⑥明確對氨甲環(huán)酸、利伐沙班、阿哌沙班過敏者；⑦嚴重心肺肝腎功能不全者；⑧患惡性腫瘤患者。

1.3 手術(shù)過程及圍手術(shù)期管理 所有手術(shù)均在腰硬聯(lián)合麻醉下完成，均在止血帶下進行，且由同一手術(shù)組醫(yī)生完成手術(shù)操作。手術(shù)開始前患肢先用驅(qū)血帶驅(qū)血，止血帶壓力設(shè)定為75 kPa，手術(shù)結(jié)束傷口縫合完后用普通繃帶加彈力繃帶加壓包扎。手術(shù)均選擇髕旁標(biāo)準內(nèi)側(cè)切口，假體均選擇骨水泥型固定平臺假體（LPS-Flex 高屈曲度膝關(guān)節(jié)假體Zimmer 美國捷邁公司生產(chǎn)），術(shù)中關(guān)節(jié)腔均放置負壓引流管1 根，負壓引流關(guān)閉3 h 后打開，術(shù)后第1 天拔出負壓引流管。所有患者氨甲環(huán)酸分別在術(shù)前30 min，15 mg/kg靜滴和縫合關(guān)節(jié)囊后局部注射50 ml；A 組和B 組在引流量＜30 ml/h（最遲使用時間不超過12 h）時分別給予阿哌沙班（正大天晴藥業(yè)，國藥準字H20193134，規(guī)格：2.5 mg）2.5 mg/次，2 次/d；利伐沙班（拜耳醫(yī)藥保健有限公司，國藥準字H20181081，規(guī)格：10 mg）10 mg/次，1 次/d，以后按常規(guī)劑量使用至術(shù)后14 d。術(shù)前30 min 和術(shù)后當(dāng)天各使用1 次頭孢呋辛鈉（深圳信立泰藥業(yè)股份有限公司，國藥準字H20020182，規(guī)格：1.5 g）1.5 g/次，頭孢過敏者選擇克林霉素（濟南利民制藥有限責(zé)任公司，國藥準字H20055121，規(guī)格：4 ml∶0.6 g）0.6 g/次，第2 天靜滴2次，滿48 h 停藥。術(shù)前不限制患者運動，術(shù)后當(dāng)天患者僅做股四頭肌等長收縮鍛煉，拔管后做股四頭肌等長收縮及直腿抬高鍛煉；拔管后考慮在助行器輔助下逐漸行走，腫脹者待消腫后開始下地。膝關(guān)節(jié)屈伸方面，在床位醫(yī)生的指導(dǎo)下逐漸行膝關(guān)節(jié)的屈伸功能鍛煉，所有患者出院前屈伸功能恢復(fù)良好。

1.4 觀察指標(biāo)

1.4.1 手術(shù)時間、出血量及輸血率 圍手術(shù)期出血量主要包括兩個指標(biāo)：總出血量（total blood loss，TBL）和術(shù)后引流量（postoperative drainage volume，PDV）。TBL 是根據(jù)患者血液紅細胞壓積情況通過Gross 方程與Nadler 方程計算所得，計算公式如下：術(shù)前血容量（patient blood volume，PBV）=k1×身高（m）3+k2×體重（kg）+k3（男性：k1=0.3669，k2=0.03219，k3=0.6041；女 性：k1=0.3561，k2=0.03308，k3=0.1833），TBL 理論值=PBV×（Hct術(shù)前-Hct術(shù)后）/Hct平均[11，12]。PDV根據(jù)拔管時用量筒測量的引流量計算。

1.4.2 VTE 發(fā)生率 VTE 發(fā)生率為各組患者中出現(xiàn)的患者數(shù)所占各組總?cè)藬?shù)之比。每組患者術(shù)后1 周內(nèi)復(fù)查雙下肢靜脈B 超，排除深靜脈血栓，術(shù)后3個月內(nèi)復(fù)查，如果患者下肢出現(xiàn)明顯腫脹、疼痛，復(fù)查雙下肢超聲予以排除。肺栓塞的排除主要根據(jù)是否出現(xiàn)胸悶、胸痛和咯血等臨床癥狀判斷，嚴重者通過肺動脈CT 予以排除。

1.4.3 出血相關(guān)事件發(fā)生率 術(shù)后出血主要觀察大出血事件和臨床相關(guān)非大出血事件發(fā)生率。大出血定義為顯性出血，并且伴有Hb 下降≥2 g/dl、輸注≥2個單位的紅細胞、出現(xiàn)在重要部位或?qū)е滤劳觯慌R床相關(guān)的非大出血定義為未達到大出血標(biāo)準的顯性出血事件，且需要醫(yī)療干預(yù)、計劃外聯(lián)系醫(yī)師、研究給藥中斷或停藥，或者有不適或妨礙日常生活活動[13]。比較兩組患者術(shù)后大出血和臨床相關(guān)非大出血事件發(fā)生的概率。

1.4.4 凝血功能變化 比較兩組術(shù)后1、3 和7 d PT和APTT 的變化。

1.5 統(tǒng)計學(xué)分析 采用SPSS 22.0 軟件進行統(tǒng)計學(xué)分析，符合正態(tài)分布的計量資料以（）表示，組間比較采用t檢驗；計數(shù)資料使用（n）表示，組間比較采用χ2檢驗；檢驗水準α=0.05。

2 結(jié)果

兩組手術(shù)時間、術(shù)后引流、總出血量、輸血比例、不同時間節(jié)點凝血功能指標(biāo)比較，差異無統(tǒng)計學(xué)意義（P＞0.05），見表2；A 組發(fā)現(xiàn)3 例肌間靜脈血栓，B組發(fā)現(xiàn)2 例，兩組比較，差異無統(tǒng)計學(xué)意義（P＞0.05）；A 組發(fā)現(xiàn)臨床相關(guān)非大出血事件2 例，B 組中發(fā)現(xiàn)3例，兩組比較，差異無統(tǒng)計學(xué)意義（P＞0.05）。

表2 兩組患者圍手術(shù)期資料比較（）

表2 兩組患者圍手術(shù)期資料比較（）

3 討論

VTE 是TKA 術(shù)后常見且可能致命的嚴重并發(fā)癥，藥物預(yù)防被認為是預(yù)防TKA 術(shù)后VTE 最有效的方法之一[14]。常用的藥物包括低分子肝素和新型口服抗凝藥物（選擇性Xa 因子抑制劑，如阿哌沙班、利伐沙班）[15]。然而由于手術(shù)造成的組織創(chuàng)傷，加上隨后的纖維蛋白溶解以及止血帶放氣后的缺血再灌注損傷可能誘導(dǎo)中性粒細胞聚集并激活一系列炎癥介質(zhì)，導(dǎo)致t-PA 釋放，從而增強手術(shù)創(chuàng)傷激活的纖維蛋白溶解，圍手術(shù)期出血量往往可達到1500 ml，患者中輸血率高達50%；為了減少出血和輸血比例，TKA 患者常用TXA 進行抗纖溶治療[6-8]。然而機體的纖溶系統(tǒng)和凝血系統(tǒng)是相互平衡的，抗纖溶治療后不合理的抗凝治療往往會加重圍手術(shù)期出血等不良事件。為了預(yù)防出血不良事件的發(fā)生，目前對于TKA 患者抗纖溶治療后序貫抗凝治療已成為共識[2]。但是如何在使用抗纖溶藥物后正確使用抗凝藥物，尚今無統(tǒng)一標(biāo)準，需要根據(jù)有效性與安全性相結(jié)合的原則，以平衡抗纖維蛋白溶解和抗凝治療，對于預(yù)防VTE 的發(fā)生至關(guān)重要。如何在TKA 圍手術(shù)期靜脈及局部聯(lián)合應(yīng)用氨甲環(huán)酸后序貫抗凝藥物治療缺乏統(tǒng)一標(biāo)準。而本研究分析了在TKA 圍手術(shù)期靜脈聯(lián)合局部應(yīng)用氨甲環(huán)酸后序貫阿哌沙班與利伐沙班預(yù)防VTE 發(fā)生的有效性與安全性。由于近年來有研究表明靜脈及局部聯(lián)合使用效果似乎優(yōu)于單純靜脈或局部使用，具有良好的止血效果及較高安全性。本研究中均采用靜脈及局部聯(lián)合使用的方式[16]；此外，采取TKA 術(shù)后負壓引流管夾閉3 h 可起到暫時止血的作用，并可控制血腫形成，而不會增加血栓栓塞事件或血腫形成和傷口愈合并發(fā)癥的風(fēng)險[17]；并且TXA 加負壓引流管夾緊，似乎可以在止血方面取得更好的結(jié)果[18]。

低分子肝素是經(jīng)典的抗凝藥物，但是其需要皮下注射，劑量不恒定，且并發(fā)癥較多[19]。相較而言，新型口服抗凝藥物選擇性Xa 因子抑制劑的使用更加方便，且劑量恒定，患者依從性更強[20]。阿哌沙班與利伐沙班都是選擇性Ⅹa 因子抑制劑，其作用機制是通過抑制凝血因子Ⅹa 使凝血酶原無法轉(zhuǎn)變?yōu)槟?，?dǎo)致交聯(lián)纖維蛋白無法形成凝塊，從而抑制血栓的形成[21]。本研究中兩組患者在圍手術(shù)期手術(shù)時間、術(shù)后引流量、總出血量、輸血人數(shù)、住院時間比較，差異無統(tǒng)計學(xué)意義（P＞0.05）；同時，兩組均未見VTE 及大出血事件的發(fā)生，而臨床相關(guān)非大出血事件阿哌沙班組低于利伐沙班組，阿哌沙班組發(fā)生肌間靜脈血栓者多于利伐沙班組，但差異無統(tǒng)計學(xué)意義（P＞0.05），提示兩種治療方法在預(yù)防VTE 發(fā)生的有效性及安全性相近。本研究發(fā)現(xiàn)兩組患者凝血功能指標(biāo)PT 和APTT 均較術(shù)前延長，但術(shù)后對應(yīng)的時間節(jié)點內(nèi)的凝血指標(biāo)均在正常范圍之內(nèi)，差異無統(tǒng)計學(xué)意義（P＞0.05）。因此，兩種治療方法對于凝血功能的影響相近。Gomez D 等[15]的研究結(jié)果提示，新型口服抗凝劑阿哌沙班與利伐沙班在TKA 圍手術(shù)期中預(yù)防VTE 的有效性和安全性無明顯差異，但有時臨床上利伐沙班預(yù)防血栓形成的療效高于阿哌沙班，且其出血傾向也高于阿哌沙班；其機制可能是阿哌沙班與利伐沙班進入人體后，血藥濃度均保持高于預(yù)防血栓形成的最低濃度，且與每天服用兩次阿哌沙班相比，每天服用1 次利伐沙班會導(dǎo)致更高的抗Xa 活性峰值，這可能是導(dǎo)致服用利伐沙班的患者發(fā)生肌間靜脈血栓少和出血傾向多的原因[8，20]。本研究同樣觀察到服用利伐沙班的患者中發(fā)生肌間靜脈血栓少和出血傾向多，但兩組間比較，差異無統(tǒng)計學(xué)意義（P＞0.05）。

綜上所述，對行初次單側(cè)全膝關(guān)節(jié)置換的患者，圍手術(shù)期靜脈及局部聯(lián)合應(yīng)用氨甲環(huán)酸后，序貫使用阿哌沙班和利伐沙班預(yù)防靜脈血栓栓塞，均具有良好效果及較高安全性。為臨床TKA 患者抗纖溶治療后序貫抗凝治療預(yù)防VTE 的發(fā)生，及改善患者不良預(yù)后提供一定參考。