蔡亞磊，鄧思雨，楊 健

（1.承德醫(yī)學院研究生學院，河北 承德 067000；2.滄州市人民醫(yī)院精準放療中心，河北 滄州 061000）

宮頸癌（cervical cancer）是影響全球女性健康的第4 大癌癥，也是導致女性死亡的第4 大病因。根據(jù)國際癌癥研究機構發(fā)布的最新全球數(shù)據(jù)，2020年全球約有60 萬例宮頸癌新發(fā)病例，死亡約34 萬例。宮頸癌是23 個國家中最常被診斷出的癌癥，并且是36 個國家中癌癥死亡的主要原因[1]。由此可見，提高宮頸癌的生存率，改善患者的預后，是目前臨床面臨的主要問題。在宮頸癌的治療中，放射治療有著不可替代的作用。但是近年來該病研究發(fā)現(xiàn)因宮頸癌細胞可產生放射抵抗，從而導致對放療不敏感，是中晚期宮頸癌進展、復發(fā)和轉移的重要原因。隨著基因檢測和蛋白水平的發(fā)展，宮頸癌的個體化治療逐漸在臨床普及。因此，尋找宮頸癌的放療增敏方式對指導臨床治療有十分積極的意義。本研究主要對宮頸癌放療增敏的研究進展進行綜述，以期為宮頸癌的精準治療探尋新的增敏靶點。

1 MicroRNA

MicroRNA（miRNA）是一個21～25 堿基對的單鏈RNA 分子。miRNA 分子與靶mRNA 的互補3'-非翻譯區(qū)（UTR）結合，并通過抑制mRNA 的翻譯從而起到抑制基因表達的作用[2]。部分miRNA 可通過靶向蛋白，從而起到放療增敏的作用。

1.1 miR-22 miR-22 通過直接靶向宮頸癌細胞系MYCBP 3'UTR 來抑制mRNA 的表達。Nakamura M等[3]分別用miR-22 和對照組miRNA 轉染宮頸癌細胞株，以輻射劑量2、4、6、8 Gy 照射處理細胞，結果發(fā)現(xiàn)，與對照組miRNA 相比，miR-22 轉染組的存活率明顯降低。Konishi H 等[4]將包裹在外泌體中的miR-22 應用于宮頸癌細胞后，增加了細胞的放射敏感性。Zhang L 等[5]的研究證實，低水平miR-22 的患者5 年總體生存率和無病生存率較差。因此，miR-22 的高表達或可增強宮頸癌細胞的放療敏感性，延長患者的生存率。

1.2 miR-411 miR-411 是miR-379 家族的成員，該家族位于人14 號染色體上DLK DIO3 區(qū)的miR-379/miR-656 簇中。Wei W 等[6]從141 例接受放射治療的宮頸癌患者病理組織中發(fā)現(xiàn)，miR-411 可通過直接抑制絲氨酸/蘇氨酸激酶17a（STK17A）的表達，誘導宮頸癌細胞凋亡。miR-411 的過表達和STK17A的低表達與放療的高療效相關。Shan D 等[7]的研究同樣證明，miR-411 可以直接靶向信號轉導和轉錄激活因子3（STAT3）抑制宮頸癌的進展。由此可見，miR-411 及其靶標是宮頸癌患者療效和預后的標志物，miR-411 的高表達，可增加宮頸癌的放療敏感性。

1.3 miR-29b miR-29b 可通過調節(jié)其直接靶標PTEN 從而影響癌癥的增殖、轉移和侵襲[8]。Zhang T等[9]通過宮頸癌細胞及動物模型，將miR-29b 鑒定為放射增敏性的miRNA。miR-29b 的表達上調，可以抑制宮頸癌細胞的增殖和血管生成[10]。因此，miR-29b 為放射增敏性的miRNA，并參與宮頸癌的發(fā)生和進展。

總之，miRNA 可通過調控各種通路或靶點來調節(jié)放療的效果，起到增敏的作用，這一觀點將有希望從基礎實驗推向臨床。隨著各種通路及調控機制的研究，越來越多的miRNA 被發(fā)現(xiàn)，作為基因表達的關鍵調節(jié)因子，其與癌癥的發(fā)展密切相關，并參與各種癌細胞的放射敏感性調節(jié)。因此，對miRNA 的研究具有重要的臨床意義。

2 lncRNA

長鏈非編碼RNA（lncRNA）是長度超過200 個核苷酸的非編碼蛋白質RNA，已被證明參與調控許多疾病，包括腫瘤[11]。近年來，許多研究發(fā)現(xiàn)lncRNA也參與對腫瘤放療抵抗性的調節(jié)。lncRNA 可以作為內源性競爭RNA 來吸附miRNA，并降低miRNA 與靶基因的結合，從而導致各種腫瘤的發(fā)生[12]。

2.1 SNHG12 小核仁RNA 基因12（SNHG12）是在多種腫瘤中廣泛表達的lncRNA，包括胃癌和喉癌[13]。研究表明，SNHG12 在宮頸癌中高表達，并與宮頸癌的轉移有關。Wang C 等[14]通過細胞實驗，分別以不同輻射劑量（0、2、4、6、8 Gy）X 射線照射不同表達水平的SNHG12 宮頸癌細胞，結果發(fā)現(xiàn)敲低SNHG12可以促進放療誘導的宮頸癌細胞凋亡和細胞周期阻滯，從而提高放療敏感性。Dong J 等[15]的研究發(fā)現(xiàn)，敲除SNHG12 可在體外抑制子宮頸癌細胞的增殖、遷移和侵襲。這些發(fā)現(xiàn)可能為宮頸癌提供有效的治療靶標，起到放療增敏的作用。

2.2 PCAT1 前列腺癌相關轉錄物1（PCAT1）在2011年首次被描述為前列腺癌的特異性標記物[16]，是一種lncRNA。Huang L 等[17]研究發(fā)現(xiàn)，PCAT1 的過表達可明顯增加食管鱗癌細胞的增殖，從而促進食管鱗癌細胞的生長。Ge X 等[18]選取63 例宮頸癌患者的腫瘤組織和癌旁組織，并選擇6 Gy 照射劑量進行實驗，結果發(fā)現(xiàn)PCAT1 在宮頸癌組織中表達上調，PCAT1 沉默增強了宮頸癌細胞對增殖、遷移和侵襲的放射敏感性。因此可以通過沉默PCAT1 的表達增強宮頸癌的放療敏感性，這為宮頸癌的治療提供了新思路。

3 蛋白、基因

3.1 BRD4 溴結構域蛋白是參與染色質重塑和轉錄調控的組蛋白乙酰化的表觀遺傳閱讀器。溴結構域蛋白4（BRD4）是溴結構域蛋白家族中第2 個溴結構域和超末端結構蛋白家族的成員[19]。DNA 修復能力的提高促進了癌細胞從放療誘導的DNA 損傷中恢復；相反，抑制癌細胞的DNA 修復會增加放療敏感性[20]。已有研究報道BRD4 參與DNA 的損傷修復[21]。Ni M 等[22]研究發(fā)現(xiàn)，BRD4 可能是放療敏感性的潛在指標，也是宮頸癌的預后預測因素。異常的表觀遺傳修飾是產生抗輻射性的罪魁禍首之一。然而，只有一小部分臨床研究使用表觀遺傳抑制劑作為放療增敏劑。BRD4 的抑制劑可通過減弱DNA 修復使宮頸癌對放射治療敏感，可以作為有效的增敏劑，使宮頸癌患者獲益。

3.2 Rab12 Ras 相關結合（Rab）蛋白是囊泡轉運、內吞和外排以及細胞內蛋白質轉運和定位的關鍵調節(jié)劑[23]。目前已經發(fā)現(xiàn)了60 多種人類Rab 蛋白，并且某些Rab 蛋白在許多人類癌癥中異常表達[24]。Rab12位于人類染色體18p11.22 上。Huang Y 等[25]使用6 Gy的射線照射處理宮頸癌細胞，結果發(fā)現(xiàn)敲低Rab12蛋白的表達增強了放療敏感性，而Rab12 的過表達則促進了放射抵抗。Rab12 可能是改善宮頸癌放射治療效果的潛在靶點。

3.3 PAF1 人類RNA 聚合酶Ⅱ相關因子1 復合物（PAF1）是高度保守的多亞基復合物，其在多種真核生物中表達[26]。PAF1 參與RNA 聚合酶Ⅱ相關的網絡，并且在轉錄、mRNA 成熟和加工、蛋白修飾中發(fā)揮重要作用[27]。Zheng JJ 等[28]在15 例宮頸癌患者標本中發(fā)現(xiàn)PAF1 表達，并使用3.5 Gy 的射線照射宮頸癌細胞株，發(fā)現(xiàn)PAF1 可降低宮頸癌的放療敏感性，其可能是通過抑制IER5 的轉錄來實現(xiàn)該作用。PAF1 作為某些“誘導”基因的關鍵轉錄因子，在各種癌癥中高表達，并與腫瘤轉移，治療敏感性和不良預后有關。抑制PAF1 的表達，可以提高宮頸癌的放療敏感性。

宮頸癌放療敏感性相關基因眾多，這些基因主要分為DNA 損傷修復、細胞周期監(jiān)測、細胞凋亡信號轉導和腫瘤的微環(huán)境等。其中DNA 損傷修復涉及基因較多，因為放射治療會引起DNA 損傷，尤其是DNA 雙鏈斷裂，從而引發(fā)細胞周期停滯，細胞周期停滯則促進DNA 修復并維持基因組穩(wěn)定性。這些基因的發(fā)現(xiàn)，將有助于鑒定宮頸癌細胞中放療敏感性的預測因子和靶標。

4 藥物

中藥成分是天然產物，在增強機體免疫力和抵抗力方面有著不可忽視的作用。黃芩素是黃芩中含量最高的黃酮類化合物之一，因擁有廣泛的生物活性而備受關注。研究發(fā)現(xiàn)，黃芩素擁有放療增敏的作用。Lei H 等[29]在體外實驗中證實，黃芩素干預X射線處理的宮頸癌細胞，可提高宮頸癌細胞的放療敏感性。其機制是黃芩素通過抑制Janus 激酶2 和轉錄激活因子3（JAK2/STAT3）信號通路上調miR-183，從而抑制細胞活性，誘導細胞凋亡。由此可見，中藥或為放療增敏的方法之一；而改善腫瘤的微環(huán)境和血流供應，也是中藥放療增敏的機制之一[30]。

放化療聯(lián)合在放療增敏和患者預后方面都有著重要的臨床地位。隨著分子水平的研究深入，分子靶向藥物已成為繼手術、化療、放療之后的又一大腫瘤治療方式，大量的臨床試驗表明，多種靶向藥物可以起到增強放療效果的作用。

5 其他

5.1 高氧 乏氧微環(huán)境是腫瘤發(fā)生發(fā)展的微環(huán)境。研究發(fā)現(xiàn)[31]，缺氧是許多實體瘤的典型特征。缺氧環(huán)境下的腫瘤細胞比正常氧環(huán)境下更容易發(fā)生放療抵抗[32]。Dong D 等[33]通過研究宮頸癌細胞在低氧、正常、高氧環(huán)境下的放療效果，發(fā)現(xiàn)高氧抑制了宮頸癌細胞中低氧激活的信號通路。因此，高氧被認為是腫瘤細胞的放療增敏劑。

5.2 中性粒細胞 Wisdom AJ 等[34]通過觀察接受放射治療的宮頸癌患者預后和中性粒細胞的變化情況，發(fā)現(xiàn)中性粒細胞水平與接受放射治療的宮頸癌患者的預后相關，即放療期間中性粒細胞水平的升高可能會增加放療抵抗并促進腫瘤復發(fā)。Wisdom AJ 等[34]實驗表明，抑制中性粒細胞水平可能是同步放化療過程中改善放療抵抗和患者預后的一種機制。因此，有必要進一步研究中性粒細胞介導的放療抵抗的機制及降低放療期間中性粒細胞的方法，以為宮頸癌的放療增敏提供新的思路。

5.3 納米顆粒 隨著科學的發(fā)展，在放療治療中添加敏化劑可能會提高宮頸癌細胞的放療敏感性[35]。Arians N 等[36]發(fā)現(xiàn)，放射治療與超聲波的聯(lián)合作用以及金納米顆粒（GNP）的聯(lián)合使用可以增強放射治療與超聲波的效果，從而將治療效果提高達9.93倍，由此可見，GNP 可以作為放射治療過程中的敏化劑。

6 總結

宮頸癌放療敏感性的研究包含多個領域和學科，涉及DNA 的修復與損傷、RNA 的調控、某一通路的阻斷、腫瘤的生長環(huán)境，以及外部物理干預等。目前，宮頸癌的治療仍缺乏明確的生物標志物和預測疾病發(fā)展的靶標，因此宮頸癌放療敏感性的研究具有重要的臨床意義。

目前，有關放療敏感基因的研究主要局限在動物以及細胞水平，并且各項研究提出了多種假說，如何在眾多假說中挑選出效果優(yōu)越的放療敏感基因還需進一步研究。但可以肯定的是，隨著技術的發(fā)展，未來會有越來越多的增敏方式用于臨床，提高宮頸癌患者的生存率，改善其預后。