劉 潔

（天津市第二醫(yī)院內(nèi)分泌科，天津 300000）

隨著生活水平的提高，飲食結(jié)構(gòu)發(fā)生變化，糖尿病發(fā)病率不斷提高，尤其是隨著我國老齡化進(jìn)程的加快，其發(fā)病率越來越高[1]。而糖尿病是一種因胰島素分泌缺陷或受損造成的代謝性疾病，主要以高血糖為特征。如果不及時(shí)有效控制血糖水平，會(huì)誘發(fā)一系列功能障礙和損害，嚴(yán)重威脅患者的健康安全[2]。研究顯示[3]，糖尿病具有病程長、難治愈、致殘率高的特點(diǎn)，多數(shù)患者需要長期藥物治療。目前，臨床治療糖尿病的藥物種類較為繁多，不同藥物的治療效果也存在不同的優(yōu)劣勢(shì)。本文就糖尿病常見藥物治療、藥物治療新方向進(jìn)行綜述，旨在為該病的藥物治療提供參考。

1 糖尿病常見藥物治療

1.1 胰島素促泌劑

1.1.1 磺脲類 目前，臨床常見的磺脲類藥物包括格列喹酮、格列吡嗪、格列本脲、格列齊特等。該類藥物治療糖尿病的主要機(jī)制是通過與胰島β 細(xì)胞膜外側(cè)特異性受體結(jié)合，以抑制細(xì)胞膜ATP 敏感性鉀離子通道關(guān)閉，減少鉀離子外流，提高細(xì)胞內(nèi)鉀離子濃度[4]，啟動(dòng)胰島β 細(xì)胞釋放胰島素，以進(jìn)一步實(shí)現(xiàn)降血糖作用。臨床已有研究證實(shí)[5]，磺脲類藥物治療糖尿病具有確切的療效，可發(fā)揮顯著的降糖效果。在磺脲類藥物中，格列喹酮、格列吡嗪屬于短效制劑，作用時(shí)間短；格列美脲、格列吡嗪控釋劑、格列齊特、格列齊特緩釋片、格列本脲為中、長效制劑，作用時(shí)間較長。Toppings NB 等[6]的研究指出，餐后血糖升高為主的患者，建議選擇短效制劑，以空腹血糖升高為主的患者或餐后和空腹血糖均升高者，選擇中、長效制劑。竇家慶[7]的報(bào)道指出，老年糖尿病患者建議選擇格列喹酮、格列吡嗪和格列齊特治療，尤其是輕度腎功能減退患者；中度腎功能減退時(shí)提倡使用格列喹酮?；请孱愃幬镌谂R床治療中存在不同程度低血糖、體重增加以及其他如胃腸道反應(yīng)、皮膚瘙癢等。但是對(duì)于部分患者也存在失效現(xiàn)象，例如原發(fā)失效、繼發(fā)失效。臨床對(duì)于原發(fā)和繼發(fā)失效患者應(yīng)及時(shí)尋找失效原因，并及時(shí)更換治療方案。同時(shí)對(duì)于使用磺脲類藥物治療糖尿病，建議從小劑量開始，并在服藥期間密切監(jiān)測肝腎功能，如果出現(xiàn)肝腎功能異常，應(yīng)嚴(yán)格調(diào)整藥物劑量，以獲得的良好的療效。

1.1.2 氯茴苯酸類 氯茴苯酸類藥物治療糖尿病的機(jī)制主要是通過刺激胰島素早時(shí)相分泌，具有起效快的特點(diǎn)[8]。餐后血糖高峰時(shí)會(huì)刺激胰島素值達(dá)到高峰，用于治療餐后高血糖，不僅可降低糖化血紅蛋白（HbA1c），而且可一定程度保護(hù)胰島細(xì)胞。臨床常用氯茴苯酸類藥物包括瑞格列奈、那格列奈和米格列奈，以上藥物都必須在餐前即刻服用，可單獨(dú)用藥，也可與除過磺脲類藥物聯(lián)合應(yīng)用。在Xu F 等[9]對(duì)糖尿病治療機(jī)制的研究顯示，該類型藥物通過與胰島β 細(xì)胞膜上特定的定位點(diǎn)結(jié)合，可以促進(jìn)細(xì)胞膜上ATP 依賴性鉀通道關(guān)閉，實(shí)現(xiàn)β 細(xì)胞去極化，使鈣通道開放，內(nèi)流鈣離子水平升高，最終促進(jìn)胰島素的分泌。同時(shí)有研究顯示[10]，氯茴苯酸類藥物作用時(shí)間較短，在實(shí)現(xiàn)餐后血糖下降的同時(shí)，藥效也基本消失，該時(shí)段內(nèi)胰島素分泌量也會(huì)減少，故餐后低血糖發(fā)生風(fēng)險(xiǎn)小。董超等[11]的研究分別采用格列吡嗪和瑞格列奈治療糖尿病，結(jié)果顯示瑞格列奈治療患者低血糖發(fā)生率相對(duì)較低。由此可見，與磺脲類藥物比較，氯茴苯酸類藥物臨床治療低血糖發(fā)生風(fēng)險(xiǎn)低，具有相對(duì)較佳的治療安全性。

1.2 胰島素增敏劑 目前，胰島素增敏劑主要為噻唑烷二酮類藥物，臨床常見藥物包括羅格列酮和吡格列酮。胰島素增敏劑主要機(jī)制是作用于胰島素受體胰島素結(jié)合位點(diǎn)的細(xì)胞內(nèi)靶部位后，可減少胰島素抵抗，提高外周組織糖利用率，進(jìn)而降低血糖和HbA1c[12]。張輝等[13]的研究采用羅格列酮治療45 例2 型糖尿病患者，結(jié)果顯示餐后2h 血糖和空腹血糖顯著降低，HbA1c 下降1.45%。在治療和觀察期間有部分患者發(fā)生水腫、體重增加不良反應(yīng)。由此可見，羅格列酮治療糖尿病具有一定的療效，但也存在不良反應(yīng)風(fēng)險(xiǎn)，臨床在應(yīng)用時(shí)應(yīng)加強(qiáng)不良反應(yīng)的觀察。目前，羅格列酮在臨床應(yīng)用中的安全性備受爭議，認(rèn)為該藥物會(huì)增加心力衰竭風(fēng)險(xiǎn)，因此作為二線治療藥物使用。而關(guān)于吡格列酮的相關(guān)研究指出[14]，該藥可能增加膀胱癌的風(fēng)險(xiǎn)，因而其臨床應(yīng)用也受到限制。目前，關(guān)于胰島素增敏劑的研究結(jié)果存在爭議，具體的臨床應(yīng)用有效性、安全性等還需要臨床不斷地研究證實(shí)。

1.3 雙胍類 雙胍類藥物是臨床常用藥物，通過恢復(fù)肝細(xì)胞膜G 蛋白實(shí)現(xiàn)胰島素對(duì)腺苷環(huán)化酶的抑制，可減少腸道對(duì)葡萄糖吸收和肝糖輸出，從而改善胰島素敏感性。同時(shí)還可增加脂肪、組織等外周組織對(duì)葡萄糖的攝取和利用，進(jìn)而促進(jìn)糖無氧酵解。李革[15]的報(bào)道指出該類藥物可降低體重，改善脂質(zhì)指標(biāo)，具有預(yù)防心血管不良事件作用。雙胍類藥物通過增加葡萄糖轉(zhuǎn)運(yùn)載體的數(shù)量，不斷刺激內(nèi)源性胰島素分泌，可使HbA1c 下降1.00%～1.50%。二甲雙胍是臨床治療2 型糖尿病的首選藥物。劉婧[10]的研究顯示，胰島素聯(lián)合二甲雙胍應(yīng)用可減少胰島素用量，降低大血管事件風(fēng)險(xiǎn)。另有研究顯示[16]，雙胍類藥物在臨床應(yīng)用主要不良反應(yīng)為胃腸道反應(yīng)，臨床可從小劑量開始逐漸增加劑量，以減輕藥物造成的胃腸道反應(yīng)癥狀。需要注意的是腎臟疾病、其他原因引起的腎功能障礙、肝功能不全、嚴(yán)重感染、外科大手術(shù)、臨床合并低血壓和缺氧等患者禁用。

1.4 α-糖苷酶抑制劑 α-糖苷酶抑制劑類藥物治療糖尿病通過抑制小腸刷狀緣葡萄糖苷酶活性，以延緩雙糖、多糖向單糖轉(zhuǎn)化過程，進(jìn)而實(shí)現(xiàn)降低餐后血糖水平的目的[17]。常見該類藥物包括阿卡波糖、伏格列波糖、米格列醇，臨床需要在進(jìn)食第一口食物后立即給藥。研究指出[18]，該類藥物最適用以碳水化合物為主食的糖尿病患者。臨床多應(yīng)用于胰島素或二甲雙胍治療后基礎(chǔ)血糖達(dá)標(biāo)而餐后血糖未達(dá)標(biāo)者。同時(shí)α-糖苷酶抑制劑的臨床常見不良反應(yīng)包括腹脹、排氣增多等癥狀，可通過初始小劑量逐漸加量給藥方式減輕不良反應(yīng)。對(duì)于發(fā)生低血糖患者，應(yīng)及時(shí)補(bǔ)充葡萄糖。

1.5 胰島素及胰島素類似物 胰島素及其類似物通過與胰島素受體結(jié)合，以抑制肝糖原分解、肝糖原異生，減少肝輸出葡萄糖，促進(jìn)肝攝取葡萄糖和肝糖原合成，增加肌肉、脂肪組織攝取葡萄糖和氨基酸，提高蛋白質(zhì)和脂肪的儲(chǔ)存與合成[19]。胰島素在糖尿病治療中占有重要的地位，對(duì)于妊娠期糖尿病、2 型糖尿病、1 型糖尿病患者發(fā)生急性并發(fā)癥或多藥聯(lián)合治療血糖控制仍然欠佳時(shí)，均啟用胰島素治療[20]。胰島素治療依據(jù)來源可分為動(dòng)物胰島素、人胰島素以及胰島素類似物，其中動(dòng)物胰島素容易發(fā)生過敏反應(yīng)，人類胰島素相比動(dòng)物胰島素免疫活性低，生物活性高，可減少注射部位脂肪萎縮[21]。胰島素類似物改變了胰島素的藥動(dòng)力學(xué)特點(diǎn)，在發(fā)揮生理胰島素分泌方面具有顯著的優(yōu)勢(shì)。依據(jù)胰島素的作用特點(diǎn)和時(shí)間，可分為超短效[門冬胰島素（諾和銳）、賴脯胰島素（優(yōu)泌林）]、短效（諾和靈R、優(yōu)泌林R）、中效（諾和靈N、優(yōu)泌林N）、長效（精蛋白鋅胰島素、地特胰島素、甘精胰島素）超長效（德谷胰島素）以及預(yù)混胰島素（諾和銳30、諾和銳50）。目前，糖尿病急癥患者給予靜脈注射短效胰島素進(jìn)行搶救，超短效胰島素類似物和短效胰島素皮下注射主要用于控制餐后高血糖，中效胰島素藥效可持續(xù)13～16 h，通過皮下注射可提高基礎(chǔ)胰島素水平[22]。長效胰島素作用時(shí)間可達(dá)到24 h 以上，而長效胰島素類似物無明顯作用高峰，同樣于皮下注射提供基礎(chǔ)胰島素。研究顯示[23]，胰島素不良反應(yīng)主要包括低血糖、過敏反應(yīng)、肥胖、胰島素抵抗以及罕見的肝損傷、溶血性貧血等。

1.6 新型降糖藥物

1.6.1 胰高血糖素樣肽-1（GLP-1）受體激動(dòng)劑GLP-1 屬于一種腦腸肽，通過回腸內(nèi)分泌細(xì)胞分泌，促進(jìn)胰島素分泌，減少胃腸蠕動(dòng)，抑制胃排空，進(jìn)而有效控制食欲，促進(jìn)血糖控制、減輕體重。目前，臨床已經(jīng)上市的GLP-1 長效類似物利拉魯肽和GLP-1受體激動(dòng)劑艾塞那肽已經(jīng)在臨床應(yīng)用。在張波慶等[24]的研究中，靜脈滴注利拉魯肽治療糖尿病，餐后2 h血糖和空腹血糖水平顯著降低，體重明顯減輕。由此可見，利拉魯肽治療糖尿病效果確切，可有效控制血糖水平。利拉魯肽結(jié)構(gòu)類似人體天然GLP-1，通過外源性補(bǔ)充可使體內(nèi)GLP-1 水平達(dá)到藥理濃度，從而快速發(fā)揮降糖效果，促進(jìn)血糖指標(biāo)降低。Fitchett D 等[25]的報(bào)道指出，艾塞那肽（肌肉注射，2 次/d）可抑制餐后胰島血糖素水平，減輕體重，降低低血糖發(fā)生風(fēng)險(xiǎn)，不良反應(yīng)為惡心、腹瀉。同時(shí)發(fā)現(xiàn)隨著臨床治療療程的延長，藥物不良反應(yīng)逐漸減輕。但是關(guān)于該類藥物的臨床研究仍然相對(duì)較少，具體的有效性、安全性還需要臨床進(jìn)一步探究。

1.6.2 二肽基肽酶-4（DDP-4）抑制劑 DDP-4 主要表達(dá)于腎臟，是一種多功能跨膜糖基化蛋白。關(guān)于DDP-4 的作用機(jī)制的研究指出，因其可降解GLP-1，從而抑制其原有的作用。目前，已經(jīng)上市的DDP-4抑制劑有沙格列汀、維格列汀等[26]。關(guān)于該類藥物的臨床研究發(fā)現(xiàn)，單藥治療或聯(lián)合其他降糖藥治療，不存在低血糖不良反應(yīng)。因此，DDP-4 抑制劑具有良好的治療安全性。但是其是否對(duì)免疫系統(tǒng)產(chǎn)生不良影響還需要進(jìn)一步研究。

1.6.3 鈉-葡萄糖同向轉(zhuǎn)運(yùn)體-2（SGLT-2）抑制劑SGLT-2 一種新型治療糖尿病的靶點(diǎn)，主要通過特異性抑制腎臟對(duì)葡萄糖的再吸收，不依賴胰島β 細(xì)胞的功能異常[27]。目前，已經(jīng)上市的該類藥物包括達(dá)格列凈、恩格列凈等，對(duì)該藥物的研究發(fā)現(xiàn)其作用在血糖水平較低時(shí)藥效減弱。因此，很大程度降低低血糖的風(fēng)險(xiǎn)。但是關(guān)于SGLT-2 抑制劑選擇性較差、代謝不穩(wěn)定性尚未完全明確，還需要臨床不斷的探索。在韓雪[28]的研究中，采用達(dá)格列凈聯(lián)合胰島素治療糖尿病，結(jié)果顯示胰島素用量減少5.89 U/d，尿蛋白排泄降低，脂質(zhì)指標(biāo)改善。但是聯(lián)合應(yīng)用會(huì)增加低血糖的發(fā)生風(fēng)險(xiǎn)。因此臨床聯(lián)合用藥時(shí)必須考慮該因素，以確保用藥的有效性和安全性。

2 展望

隨著降糖藥物種類不斷增加，臨床治療方案不斷趨于成熟，但是仍有40%～50%的糖尿病患者HbA1c 不達(dá)標(biāo)或長期不達(dá)標(biāo)。隨著糖尿病病情的發(fā)展，并發(fā)癥的增加，臨床治療方法受到限制，胰島素不再是唯一和最后的選擇[29]。因此，研究用藥方便、不良反應(yīng)少、保護(hù)胰島β 細(xì)胞功能的新型降糖藥物是當(dāng)前臨床迫切需要解決的問題之一。目前，研究的新方向主要包括以下幾方面。

2.1 給藥新途徑 隨著對(duì)胰島素的不斷深入研究，治療趨于個(gè)體化血糖管理需求。但是皮下注射給藥方式存在較多不便，簡單便利的胰島素給藥方式是當(dāng)前研究的關(guān)鍵。快速吸入性胰島素，攜帶方便，可避免皮下注射疼痛?？诜葝u素制劑作用已得到臨床驗(yàn)證，但是研發(fā)緩慢，應(yīng)用于臨床還需較長時(shí)間。隨著新興技術(shù)的發(fā)展，更多非侵入性治療和血糖監(jiān)測技術(shù)得到發(fā)展應(yīng)用。可通過個(gè)人手機(jī)軟件測定血糖，以確定胰島素初始劑量，并調(diào)整日劑量[30]。目前，對(duì)GLP-1 受體激動(dòng)劑可植入性滲透泵方面的研究已經(jīng)在開展，該給途徑可聯(lián)合幾個(gè)月持續(xù)給藥，并實(shí)現(xiàn)與傳統(tǒng)注射模式基本相同的療效[31]。但是還處于研發(fā)階段，需要進(jìn)一步的研究才可應(yīng)用于臨床。

2.2 改善胰島β 細(xì)胞功能 梁宇等[32]的研究指出，活化的葡萄糖磷酸化酶葡萄糖激酶（GK）可通過增加β 細(xì)胞ATP，以提高葡萄糖誘導(dǎo)胰島素合成和分泌作用。GK 受體激動(dòng)劑可快速代謝葡萄糖，抑制肝糖原儲(chǔ)存，進(jìn)而抑制α 細(xì)胞分泌胰高血糖素。但是在低血糖時(shí)不能快速反應(yīng)停止，低血糖發(fā)生風(fēng)險(xiǎn)較大[33]。因此，研究改善胰島β 細(xì)胞功能的藥物，可增強(qiáng)血糖升高導(dǎo)致的胰島素分泌，減少肝糖原異生，增加葡萄糖的分解，進(jìn)一步發(fā)揮良好的降糖效果，具有良好的研發(fā)價(jià)值。同時(shí)GK 是己糖激酶同工酶中的一種，主要催化葡萄糖到6-磷酸葡萄糖的磷酸化過程。故，采用葡萄糖-6-磷酸酶抑制劑，可阻止糖原異生和糖原分解的最后環(huán)節(jié)，以減少肝糖輸出降低血糖，但低血糖風(fēng)險(xiǎn)相對(duì)較高。相關(guān)研究發(fā)現(xiàn)[34]，低血糖時(shí)部分激素，例如胰島血糖素、腎上腺素可快速升高血糖。而糖皮質(zhì)激素、生長激素可緩慢升高血糖以對(duì)抗低血糖，抑制以上激素分泌和發(fā)揮的作用，進(jìn)而降低血糖。故研究抑制升血糖激素藥物治療糖尿病具有重要的價(jià)值，可作為一個(gè)新的方向進(jìn)行探究，以期為糖尿病治療提供新的治療方案。此外，有報(bào)道顯示[35]，二甲雙胍、噻唑烷二酮類和脂聯(lián)素降低血糖機(jī)制可部分通過激活腺苷一磷酸活化的蛋白酶，進(jìn)而增加外周攝取葡萄糖和脂肪酸。因此，關(guān)于腺苷一磷酸類似物同樣可作為潛在的降糖治療藥物進(jìn)行研發(fā)。

3 總結(jié)

臨床糖尿病物治療藥物主要包括胰島素促泌劑、胰島素增敏劑、雙胍類、胰島素及胰島素類似物等，均可發(fā)揮一定的降糖效果，促進(jìn)血糖水平的控制。尤其是對(duì)著隨著對(duì)其發(fā)病機(jī)制的不斷深入研究，新型藥物不斷涌現(xiàn)，新型降糖藥物在治療糖尿病方面也取得成就。需要注意的是臨床藥物治療糖尿病時(shí)，必須結(jié)合病情、病史、藥物特點(diǎn)以及患者自身具體情況，科學(xué)合理選擇降糖藥物，在實(shí)現(xiàn)良好降糖效果的同時(shí)，減少不良反應(yīng)的發(fā)生。雖然臨床糖尿病藥物治療種類多張多樣，但是其療效、作用機(jī)制、不良反應(yīng)等方面還需要不斷的研究，以進(jìn)一步為糖尿病患者個(gè)體化治療提供更多的選擇。