侯俊杰, 米旭光, 李孝男, 李曉男, 楊 影, 江顯卓, 周 穎, 倪志強, 金寧一,3, 方艷秋

（1. 吉林省人民醫(yī)院腫瘤綜合治療科，吉林 長春 130021；2. 延邊大學醫(yī)學院病理生理學教研室，吉林 延吉 133002；3. 軍事醫(yī)學科學院分子病毒學與免疫學實驗室，吉林 長春 130122）

支氣管胸膜瘺（bronchopleural fistula，BPF）一般發(fā)生在全肺切除術后，發(fā)生率為4%～20%［1］。根據BPF 臨床表現(xiàn)可分為急性、亞急性和慢性3 種類型［2］，其中急性BPF 的臨床癥狀包括張力性氣胸、刺激性咳嗽、膿痰、胸水、呼吸困難、皮下肺氣腫、縱隔和氣管移位等，由于起病急、臨床治療棘手，?？晌＜吧?。非R0 切除（即切除后顯微鏡下有殘留）的肺腫瘤術、右側全肺切除術、長支氣管殘端、肺移植后、糖尿病、感染、新輔助治療、糖皮質激素使用和術后機械通氣是并發(fā)BPF的獨立危險因素。然而，輔助化療聯(lián)合貝伐珠單抗有效治療非小細胞肺癌（non-small cell lung cancer，NSCLC）并發(fā)急性BPF 的病例罕有報道。本文作者報道1 例由貝伐珠單抗聯(lián)合紫杉醇（結合白蛋白型） 治療驅動基因陰性肺腺癌患者并發(fā)急性BPF的罕見病例，并對這種潛在的致命性并發(fā)癥進行了文獻綜述，以期為臨床工作提供實踐依據。

1 臨床資料

1.1 一般資料患者，男性，62 歲，無吸煙史，既往健康，于2017年4月30日就診于吉林省人民醫(yī)院行胸部CT 體檢時發(fā)現(xiàn)雙肺多發(fā)結節(jié)。經腹部CT、腦部MRI、全身骨掃描和實驗室檢查，排除肺結核、支氣管擴張癥、風濕病和結節(jié)病，懷疑為肺部惡性腫瘤。于2017年5月8日就診于上海市肺科醫(yī)院并行肺部增強CT 檢查顯示：肺癌、雙肺轉移、縱隔及右肺門淋巴結轉移。根據肺癌第8 版TNM 分期系統(tǒng)臨床診斷：肺癌（cT4N2M1），不適合手術治療?；颊哂?017年5月9日行CT 引導下右肺病變活檢術，過程順利，術后病理診斷：右肺腺癌，同時進行多個熱點檢測，包括表皮生長因子受體（epidermal growth factor receptor，EGFR）、間變性大細胞淋巴瘤激酶（anaplastic lymphoma kinase，ALK） 和原癌基因酪氨酸蛋白激酶受體（proto-oncogene tyrosine-protein kinase receptor，RET） 基因突變檢測，均為陰性。根據美國國立綜合癌癥網絡（National Comprehensive Cancer Network，NCCN）腫瘤學臨床實踐指南：非小細胞肺癌（2017年第6 版），晚期肺癌應在全身治療的基礎上進行綜合治療，并根據患者的病理類型、分子分型和功能狀態(tài)進行個體化治療，從而達到最大限度地延長患者的生存時間、控制疾病的進展和提高患者生活質量［3-4］。針對無EGFR 基因敏感突變、ALK 融合基因陰性的晚期NSCLC 患者，如身體狀況（performance status，PS） 評分為0～1 分，則應盡早行含鉑兩藥聯(lián)合治療?；颊哂?017年6月6日—8月8日在吉林省人民醫(yī)院應用培美曲塞（750 mg）聯(lián)合順鉑（120 mg）方案一線化療4 個周期。在第4 個化療周期結束時，導致骨髓Ⅳ抑制，并發(fā)心力衰竭，最后患者終止后續(xù)化療。心力衰竭治愈后，患者定期復查，在2018年7月9日病情評估為疾病進展?；颊呓邮芏€GC 方案（吉西 他 濱1.4 g 第1 和8 天+卡 鉑400 mg 第1 天）化療，治療期間再次出現(xiàn)心力衰竭，該治療方案于2018年11月結束。2019年1月8日，再次療效評價為疾病進展。根據NCCN 指南，給予口服安羅替尼（12 mg，qd，1～14 d 口服，每21 d 為1 周期） 三線治療控制病情，期間療效評價為疾病穩(wěn)定（stable disease，SD），實體瘤療效評價標準（RECIST 1.1），耐受性可。治療4 個月后，患者因藥物性高血壓病3 級和3 級手足皮膚反應停止治療。2019年7月18日，患者出現(xiàn)咳嗽、咳痰和氣喘等癥狀，入院治療，肺部CT（圖1）掃描顯示病變進展，并侵犯胸膜，伴癌性空洞。為控制病情，給予貝伐珠單抗（500 mg）聯(lián)合紫杉醇（白蛋白結合型）（300 mg）四線化療2 個周期，患者咳嗽、咳痰和喘鳴癥狀減輕，身體狀態(tài)和一般功能狀態(tài)改善，腫瘤標志物下降，提示治療有效。2019年8月23日晚，患者咳嗽后出現(xiàn)胸痛、急性呼吸困難和皮下肺氣腫。

圖1 NSCLC 患者未發(fā)生BPF 時胸部CT 掃描檢查影像Fig. 1 CT scan images of chest of patient with NSCLC without BPF

1.2 查 體發(fā)病時體溫（temperature， T）37.6 ℃，心率（heart rate， HR）121 min－1，血壓（blood pressure，BP） 145/95 mmHg，呼 吸 頻 率（respiratory rate，RR） 28 min－1，一 般 狀 態(tài) 差，PS 評分4 分，急性病容，煩躁不安，口唇及顏面發(fā)紺，皮膚潮濕，顏面部、頸部和胸部腫脹并有捻發(fā)感，右側胸廓飽滿，肋間隙膨隆，呼吸運動減弱，叩診呈響亮鼓音，心或肝濁音區(qū)消失。右側語音震顫及呼吸音均消失。

1.3 影像學檢查急診肺部CT 檢查結果：右肺內見局部厚壁不連續(xù)含氣空腔，與相鄰胸膜分界不清，右側胸腔內見氣體密度影，右肺體積減少和密度增加（圖2），縱膈及胸部皮下氣腫，明確診斷為急性BPF（周圍型）。

圖2 NSCLC 患者并發(fā)BPF 時胸部CT 掃描檢查影像Fig. 2 CT scan images of chest in patient with NSCLC complicated with BPF

1.4 實驗室檢查發(fā)病時動脈血氣分析（吸入氧濃度48%） 顯示：pH 值7.45，動脈血氧分壓55.70 mmHg，動脈血二氧化碳分壓30.50 mmHg，氧和指數94.1 mmHg。血常規(guī)：白細胞計數12.16×109L－1，中性粒細胞百分比78.00%，單核細胞計數1.09×109L－1，中性粒細胞計數9.46×109L－1，淋巴細胞計數1.48×109L－1。肝功能：谷丙轉氨酶15.70 IU·L－1，谷草轉氨酶33.10 IU·L－1，白蛋白25.6 g·L－1，膽堿酯酶2524.00 IU·L－1。腎功能：尿素氮3.83 mmol·L－1，肌酐53.20 μmol·L－1，尿 酸169.00 μ mol·L－1。凝 血 常 規(guī)：D-二 聚 體10.50 μg·L－1。B 型鈉尿肽268.0 ng·L－1。降鈣素原503.00 ng·L－1。心肌損傷標志物和真菌D-葡聚糖指標未見明顯異常。

1.5 臨床診斷和治療立即在CT 引導下行右胸腔閉式引流術，術后呼吸困難減輕，但緩解不明顯。多學科會診后認為急性BPF 是貝伐珠單抗聯(lián)合化療所致，繼發(fā)感染、心力衰竭和呼吸衰竭，無化療、靶向治療和免疫治療機會。根據會診意見，使用美羅培南（2.0 g，每8 h 1 次）防治感染治療，補充人血白蛋白，舒張氣道、對癥及最佳支持治療，期間胸腔積液持續(xù)增加，2 d 后胸腔積液變混濁，有惡臭。痰液和胸腔積液反復細菌學培養(yǎng)，未發(fā)現(xiàn)明確的病原體，且咳嗽和呼吸困難持續(xù)增加，皮下肺氣腫范圍擴大至頸部和面部。2019年9月2日，復查肺部CT（圖3）顯示：右側胸腔內可見液體和氣體的密度影； 右肺體積縮小，密度增加； 右肺下葉局部胸膜增厚、凹陷；胸壁軟組織內見氣體密度影，結合臨床提示BPF 呈進行性加重。患者于2019年9月17日死于呼吸衰竭。

圖3 NSCLC 患者并發(fā)BPF 進展時胸部CT 掃描檢查影像Fig. 3 CT scan images of chest in patient with NSCLC complicated with BPF in progression period

2 討論

血管內皮生長因子 （vascular endothelial growth factor，VEGF） 可以刺激細胞增殖、內皮細胞存活和增加血管通透性等，從而為腫瘤生長過程提供支持和代謝需求。鑒于血管生成在腫瘤生物學中的重要性，過去幾十年腫瘤治療學者一直致力于抗血管生成的靶向藥物研發(fā)中。體內腫瘤模型研究［5-7］證明抑制VEGF 的單克隆抗體可抑制腫瘤生長。貝伐珠單抗是一種重組人單克隆IgG1 抗體，通過抑制人VEGF 的生物活性，減少微血管生成，抑制腫瘤血管生成和腫瘤生長途徑，且耐受性良好。LOPEZ-CHAVEZ 等［8］和ZHOU 等［9］的研究結果顯示：紫杉醇聯(lián)合卡鉑化療和貝伐珠單抗治療可使患者受益，貝伐珠單抗維持治療可顯著延長晚期非鱗癌NSCLC 患者的總生存期和無疾病進展生存期。無患者發(fā)生BPF 的不良事件。因此，中國臨床腫瘤學會原發(fā)性肺癌診療指南（2018 版） 推薦紫杉醇聯(lián)合卡鉑和貝伐珠單抗治療肺非鱗狀細胞癌。

BPF 是由支氣管與胸膜連接而形成的異常通道，其發(fā)生可能與腫瘤浸潤部位及抗血管生成藥物對實體瘤的有效治療直接相關，研究［10-19］顯示：應用抗血管生成藥物治療有效時，腫瘤侵犯部位越靠近氣管和胸膜則并發(fā)癥越嚴重。BPF 的管理包括手術方式和非手術方式。外科干預主要集中在帶蒂大網膜/肌瓣移植術、胸廓成形術、胸膜外支氣管殘端閉合術和全肺切除術等［20］；非手術治療主要集中在內鏡燒灼術、硝酸銀應用和纖維蛋白膠支氣管鏡充填術等［21］，治療措施和療效有限。因此該病的死亡率高達19.1%～26.7%［22-23］。針對晚期腫瘤患者，由于功能狀態(tài)差及預計生存期短，手術治療不能耐受，生存不能獲益，故不適合手術治療，內科保守治療預后更差。

貝伐珠單抗致瘺的病例常有相關報道，但貝伐珠單抗聯(lián)合化療致急性BPF 的相關報道、尤其是發(fā)生在無手術史的原發(fā)性肺癌治療期間少見報道。靶向藥物貝伐珠單抗引起瘺管的機制尚不清楚［24］，有研究［13］顯示：貝伐珠單抗治療肺轉移癌發(fā)生氣胸，但臨床預后良好，未見急性BPF。NISHION等［10］報道了72 例NSCLC 患者接受貝伐珠單抗聯(lián)合紫杉醇或卡鉑化療，其中19%的患者出現(xiàn)腫瘤空化效應，但未出現(xiàn)BPF。本文報道的病例無肺部手術史和并發(fā)癥的危險因素?；颊叱霈F(xiàn)急性BPF 考慮主要有以下2 個原因：①腫瘤侵及胸膜及胸壁，并與支氣管相連，治療前瘤體已存在一個小空洞，為BPF 的形成提供了解剖學和病理學基礎；②貝伐珠單抗可抑制腫瘤血管生成和腫瘤生長，有效治療后腫瘤壞死的可能性大，導致腫瘤縮小和腫瘤空腔擴大，最終并發(fā)BPF。其間患者腫瘤標志物回降，復查肺部CT 顯示腫瘤縮小、腫瘤明顯壞死并伴有空洞擴大，支持這一觀點。

該病例為急性BPF 并發(fā)心力衰竭、感染、膿胸和乳糜胸，且一般情況較差（PS 評分4 分），因此不適宜手術治療，抗腫瘤治療也必須終止。停止抗腫瘤治療后，腫瘤疾病進展不可避免，患者的預期生存期不足2 個月，因此首選的治療方法是立即行CT 引導下的胸腔閉式引流治療和積極的內科保守治療，主要包括抗感染治療、對癥及最佳支持治療，但病情未見好轉，治療最終失敗。

綜上所述，由貝伐珠單抗聯(lián)合紫杉醇（白蛋白結合型）引起的急性BPF 病例鮮有報道。雖然臨床試驗未發(fā)現(xiàn)BPF 并發(fā)癥，指南也推薦貝伐珠單抗聯(lián)合紫杉醇（白蛋白結合型）治療晚期NSCLC，但當病變同時侵及胸膜、氣管和胸壁時，且在治療過程中出現(xiàn)腫瘤空化或治療前已存在癌性空洞時，該治療可引起危及生命的并發(fā)癥，如急性BPF 等。由于缺乏急性BPF 有效的預防和治療措施，因此，及時鑒別出具有潛在風險的個體患者對預后至關重要。該方案可能是此類患者的潛在禁忌癥，但需要高質量的證據加以證實。