李承圣, 包綺晗, 郝曉燕, 潘慶忠, 王素珍, 石福艷

（1. 濰坊醫(yī)學(xué)院公共衛(wèi)生學(xué)院衛(wèi)生統(tǒng)計(jì)學(xué)教研室，山東 濰坊 261053；2. 濰坊醫(yī)學(xué)院護(hù)理學(xué)院內(nèi)外科教研室，山東 濰坊 261053；3. 濰坊醫(yī)學(xué)院公共衛(wèi)生學(xué)院數(shù)學(xué)教研室，山東 濰坊 261053）

在世界范圍內(nèi)胰腺癌在癌癥死亡原因中位居第7 位，在消化系統(tǒng)惡性腫瘤死亡原因中位居第2 位，每年死亡30 多萬人［1］。2021年初由美國癌癥學(xué)會公布的數(shù)據(jù)［2］顯示：預(yù)計(jì)2021年美國新發(fā)胰腺癌病例60430 例，在男性新發(fā)惡性腫瘤中排名第10 位，女性中排名第8 位；預(yù)計(jì)死亡病例48220例，并居男性和女性惡性腫瘤死亡原因第4 位。全國腫瘤登記中心數(shù)據(jù)［3］（基于2014年數(shù)據(jù)）顯示：胰腺癌在我國惡性腫瘤發(fā)病率中排名第10 位，居惡性腫瘤死亡原因第6 位。胰腺導(dǎo)管腺癌（pancreatic ductal adenocarcinoma，PDAC）是最常見的胰腺癌類型，是一種由胰腺導(dǎo)管樹分化而來的腺體浸潤性腫瘤，占胰腺惡性腫瘤的95%以上［4］，由于缺乏有效的輔助治療手段，目前根治性手術(shù)（根治性胰十二指腸切除術(shù)等）是胰腺癌首選的治療方案［4］。但由于胰腺癌自身的特殊解剖部位導(dǎo)致其發(fā)病隱匿且進(jìn)程快，加之其對放化療敏感性差，因此胰腺癌患者的預(yù)后極差，5年生存率僅為5%～10%［5］。因此，早期階段的生存預(yù)后預(yù)測對于改善胰腺癌患者的預(yù)后生存狀況極為重要。MAHAJAN 等［6］提出基于腫瘤的組織學(xué)特征對胰腺癌進(jìn)行預(yù)后預(yù)測；循環(huán)腫瘤DNA 被建議作為預(yù)測和后續(xù)治療轉(zhuǎn)移性胰 腺 導(dǎo) 管 腺 癌 （metastatic pancreatic ductal adenocarcinoma，mPDAC）的工具［7］；YU 等［8］發(fā)現(xiàn)基于外泌體內(nèi)長鏈RNA 測序差異建立胰腺導(dǎo)管腺癌可切除階段的診斷工具有助于改善胰腺癌患者預(yù)后；張峻烽等［9］通過加權(quán)基因共表達(dá)網(wǎng)絡(luò)分析和單樣本基因富集分析構(gòu)建胰腺癌預(yù)后模型。目前，臨床上用于胰腺癌診斷和預(yù)測預(yù)后的指標(biāo)仍以癌抗原19-9（carbohydrate antigen 19-9，CA19-9）為主，但其靈敏度和特異度存在局限性，容易受到膽紅素水平、炎癥因子以及Lewis 抗原的影響［10］。因此，本研究旨在從美國國立癌癥研究所監(jiān)測、流行病學(xué)和結(jié)果數(shù)據(jù)庫［11］（Surveillance，Epidemiology，and End Results，SEER） 中獲取胰腺癌的預(yù)后數(shù)據(jù)，基于隨機(jī)森林算法構(gòu)建胰腺癌術(shù)后預(yù)測模型，通過該模型對胰腺癌患者術(shù)后5年生存情況進(jìn)行預(yù)測，以輔助臨床醫(yī)生改善胰腺癌患者的預(yù)后生存狀況。

1 資料與方法

1.1 研究對象數(shù)據(jù)來自SEER 數(shù)據(jù)庫。資料收集標(biāo)準(zhǔn)：2004—2015年被確診為胰腺癌且5年內(nèi)因癌細(xì)胞致死和隨訪期滿5年仍存活的患者資料。納入標(biāo)準(zhǔn)：①經(jīng)病理學(xué)確診為胰腺癌的患者；②組織學(xué)類型以國際腫瘤學(xué)疾病編碼（Histologic Type ICD-O-3）為分類標(biāo)準(zhǔn)，將其限定在胰腺導(dǎo)管腺癌（8140、8480、8481、8490 和8500）；③手術(shù)類型以原發(fā)部位手術(shù)信息［RX Summ-Surg Prim Site（1998+）］為分類標(biāo)準(zhǔn)，將其限定在根治性手術(shù)（25-90）；④記錄完整無空缺。排除標(biāo)準(zhǔn)：①胰腺癌并不是唯一的腫瘤；②非胰腺癌的原因死亡；③資料不完整及不明確。經(jīng)過數(shù)據(jù)篩選最終納入4020 條胰腺癌患者記錄。見表1。

表1 胰腺癌患者預(yù)后變量信息Tab. 1 Prognostic variable information for pancreatic cancer patients （n=4020）

1.2 分析指標(biāo)綜合參考文獻(xiàn)［12-14］和其他相關(guān)研究［15］，共納入年齡、性別、種族、腫瘤原發(fā)部位、腫瘤分化程度、是否化療、是否放療、淋巴結(jié)清掃數(shù)量、T 分期、N 分期、M 分期、婚姻狀況、腫瘤大小和淋巴結(jié)陽性比率（淋巴結(jié)陽性比率=淋巴結(jié)陽性個(gè)數(shù)/被檢淋巴結(jié)個(gè)數(shù)）14 個(gè)變量作為預(yù)后因素，其中后2 項(xiàng)為連續(xù)型變量，其余為離散型變量。胰腺癌患者預(yù)后變量信息見表1。

為了構(gòu)建胰腺癌患者術(shù)后5年生存情況預(yù)測模型，根據(jù)5年生存狀況將結(jié)局變量劃分為二分類：生存時(shí)間≥60 個(gè)月者為存活編碼為1，生存時(shí)間＜60 個(gè)月者為死亡編碼為0。

1.3 統(tǒng)計(jì)學(xué)分析采用R 4.0.5 軟件的“caret”包的“createDataPartition”函數(shù)，按照7∶3 的比例將數(shù)據(jù)集隨機(jī)劃分為訓(xùn)練集和測試集。采用SPSS 21.0 統(tǒng)計(jì)軟件進(jìn)行數(shù)據(jù)的統(tǒng)計(jì)學(xué)分析，無序分類變量采用χ2檢驗(yàn)，有序分類變量和連續(xù)型變量通過秩和檢驗(yàn)進(jìn)行2 組患者的預(yù)后因素比較。由于訓(xùn)練集中二分類結(jié)局變量存在明顯不平衡，會降低模型的效能，故采用R4.0.5 軟件的“DMwR”包的“SMOTE”函數(shù)解決結(jié)局變量不平衡問題。為提高模型的預(yù)測準(zhǔn)確性，對訓(xùn)練集采用傳統(tǒng)的統(tǒng)計(jì)學(xué)分析（單因素分析和多因素logistic 回歸分析）同時(shí)對平衡后數(shù)據(jù)集采用隨機(jī)森林變量重要性排名進(jìn)行特征變量選擇。 采用R 4.0.5 軟件的“randomForest”包的“randomForest”函數(shù)基于平衡后的數(shù)據(jù)集構(gòu)建隨機(jī)森林預(yù)測模型。利用測試集評估預(yù)測模型效能，并與logistic 回歸分析、支持向量機(jī)、決策樹和人工神經(jīng)網(wǎng)絡(luò)算法進(jìn)行比較。

2 結(jié)果

2.1 訓(xùn)練集和測試集患者預(yù)后因素經(jīng)過數(shù)據(jù)集劃分，最終納入訓(xùn)練集患者2814 例，測試集患者1206 例。2 組預(yù)后因素比較差異無統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P＞0.05）。見表2。

表2 訓(xùn)練集和測試集患者預(yù)后因素組間差異比較Tab. 2 Comparison of prognostic factors between training set and test set

續(xù)表

2.2 訓(xùn)練集的單因素分析訓(xùn)練集中的連續(xù)型變量 經(jīng) 單 樣 本Kolmogorov-Smirnov 檢 驗(yàn)， 均P＜0.05，不符合正態(tài)分布，因此對訓(xùn)練集中連續(xù)型變量采用秩和檢驗(yàn)，而對分類變量采用χ2檢驗(yàn)。表3為單因素分析結(jié)果。

表3 訓(xùn)練集單因素分析結(jié)果Tab. 3 Single factor analysis results of training set

2.3 訓(xùn)練集的多因素分析訓(xùn)練集經(jīng)單因素分析后，采用Logistic 回歸分析進(jìn)行多因素分析。納入logistic 回歸分析的變量有年齡、腫瘤分化程度、是否化療、是否放療、T 分期、N 分期、M 分期、腫瘤大小和淋巴結(jié)陽性比率。多因素分析結(jié)果顯示：篩選出來的相關(guān)變量有腫瘤分化程度、是否化療、是否放療、T 分期、N 分期、腫瘤大小和淋巴結(jié)陽性比率。多因素分析結(jié)果見表4。

表4 訓(xùn)練集多因素Logistic 回歸分析結(jié)果Tab. 4 Results of multivariate Logistic regression analysis of training set

2.4 SMOTE 數(shù)據(jù)集經(jīng)過數(shù)據(jù)集劃分后的訓(xùn)練集中有2814 個(gè)樣本，其中少數(shù)類（存活=1，陽性樣本）與多數(shù)類（死亡=0，陰性樣本）樣本的比例約為1∶13。因此，作為結(jié)局變量的生存狀況存在二分類數(shù)據(jù)不平衡性，鑒于二分類數(shù)據(jù)集的不平衡性會影響機(jī)器學(xué)習(xí)建模的穩(wěn)定性，本文采用合成少數(shù)樣本過采樣技術(shù) （Synthetic Minority Oversampling Technique，SMOTE），以增加少數(shù)樣本數(shù)量，達(dá)到數(shù)據(jù)類別間的平衡。

SMOTE 函 數(shù) 的2 個(gè) 參 數(shù)perc. over 和perc.under 會影響新生成數(shù)據(jù)集的樣本量，perc.under 取值300 時(shí)會生成比例約為1∶3 的不平衡數(shù)據(jù)集，故perc. under 取 值 為100 或200［16］。為 了 盡 可 能 使 平衡數(shù)據(jù)集中多數(shù)類樣本量不大于原始訓(xùn)練集中多數(shù)類樣本量，當(dāng)perc.under 取值為100 時(shí)，perc.over取值≤1300；當(dāng)perc. under 取值為200 時(shí)，perc.over 取值≤600。根據(jù)上述參數(shù)取值，共生成19 個(gè)SMOTE 數(shù)據(jù)集，即平衡后數(shù)據(jù)集。

由于隨機(jī)森林算法內(nèi)部采用的是booststrap sample 采樣方法，每次采樣約有1/3 的樣本不會出現(xiàn)在bootstrap 所采集的樣本集合中，這些數(shù)據(jù)稱為袋外數(shù)據(jù)（out-of-bag，OOB），OOB Error 就是隨機(jī)森林泛化誤差的一個(gè)無偏估計(jì)［17］。綜合考慮陰性樣本分類錯(cuò)誤率、陽性樣本分類錯(cuò)誤率和袋外錯(cuò)誤率，本研究選擇SMOTE 數(shù)據(jù)集2 作為平衡后數(shù)據(jù)集進(jìn)行后續(xù)隨機(jī)森林算法建模。SMOTE 數(shù)據(jù)集信息見表5。

表5 SMOTE 數(shù)據(jù)集Tab. 5 SMOTE datasets

2.5 變量重要性排名基于平衡后數(shù)據(jù)集進(jìn)行隨機(jī)森林建模得到變量重要性排名，排序代表每個(gè)變量對模型的貢獻(xiàn)大小。見表6。

表6 變量重要性排名Tab. 6 Ranking of importance of variables

多因素分析未納入的變量年齡，在變量重要性排名中位次靠前，表明該變量對提升模型效能的作用較大，因此應(yīng)納入。“Mean Decrease Gini”代表使用某一個(gè)特征進(jìn)行分裂時(shí)，GINI 系數(shù)下降的平均幅度，在特征類型（同時(shí)存在連續(xù)型變量和離散型變量）不一致以及特征變化范圍相差較大時(shí)，結(jié)果的偏差明顯，因此以基于OOB 誤差的“Mean Decrease Accuracy” 為 主， 以 基 于 基 尼 系 數(shù) 的“Mean Decrease Gini”為輔，由于多因素分析結(jié)果為腫瘤分化程度、是否化療、是否放療、T 分期、N 分期、腫瘤大小和淋巴結(jié)陽性比率，最后選擇排名在前11 位的變量作為相關(guān)變量。以此11 個(gè)變量為基礎(chǔ)，依次減去排名最后的變量，構(gòu)建不同模型，根據(jù)測試集上的模型效能確定最終高相關(guān)變量。

2.6 模型構(gòu)建根據(jù)變量重要性排名在前11 位變量的基礎(chǔ)上依次減去排名最后的變量生成4 個(gè)變量集，如下表7 所示?；谄胶夂髷?shù)據(jù)集，分別用4 個(gè)變量集構(gòu)建隨機(jī)森林模型，并用測試集對模型進(jìn)行評估，評估指標(biāo)為靈敏度、特異度、G-mean指數(shù)和受試者工作特征 （receiver operation characteristic， ROC） 曲 線 下 面 積（area under curve，AUC）。各模型評價(jià)指標(biāo)結(jié)果見表7。

表7 各模型評價(jià)指標(biāo)結(jié)果Tab. 7 Evaluation index results of each model

基于SMOTE 數(shù)據(jù)集2 構(gòu)建的隨機(jī)森林模型在不同數(shù)據(jù)集上的性能比較，見表8?？梢钥闯鼋?jīng)過SMOTE 方法處理后的平衡后數(shù)據(jù)集在建模效果方面優(yōu)于原始數(shù)據(jù)集，這也從側(cè)面印證了二分類數(shù)據(jù)集的不平衡性會影響機(jī)器學(xué)習(xí)建模的穩(wěn)定性。

表8 不同數(shù)據(jù)集的隨機(jī)森林模型比較Tab. 8 Comparison of random forest models with different data sets

2.7 模型比較基于變量集2 和平衡后數(shù)據(jù)集，以logistic 回歸分析、支持向量機(jī)、決策樹和人工神經(jīng)網(wǎng)絡(luò)4 種機(jī)器學(xué)習(xí)方法分別構(gòu)建預(yù)測模型，利用測試集對4 種模型進(jìn)行分類預(yù)測，結(jié)果顯示：基于隨機(jī)森林算法構(gòu)建的預(yù)測模型各項(xiàng)指標(biāo)均優(yōu)于logistic 回歸分析、支持向量機(jī)、決策樹和人工神經(jīng)網(wǎng)絡(luò)。模型比較結(jié)果見表9。

表9 模型比較結(jié)果Tab. 9 Model comparison results

3 討論

胰腺癌被稱為“癌中之王”，是最具危險(xiǎn)性的惡性腫瘤之一。近幾十年來，得益于胰腺癌外科治療和診斷技術(shù)取得的進(jìn)展，胰腺癌圍手術(shù)期死亡率及其術(shù)后并發(fā)癥發(fā)生率均有大幅下降，但是由于胰腺癌的自身特點(diǎn)，胰腺癌患者術(shù)后遠(yuǎn)期生存率無明顯突破［18］。早期階段的生存預(yù)后預(yù)測對于改善胰腺癌患者的預(yù)后生存狀況顯得尤為重要。

隨著人工智能在醫(yī)學(xué)研究領(lǐng)域的不斷應(yīng)用，機(jī)器學(xué)習(xí)技術(shù)在腫瘤相關(guān)研究方面取得了巨大的進(jìn)步。但腫瘤預(yù)測涉及各方面因素，復(fù)雜程度遠(yuǎn)高于傳統(tǒng)的預(yù)測模型，基于機(jī)器學(xué)習(xí)的算法模型可以發(fā)現(xiàn)和識別多維因素之間的不同模式和非線性關(guān)系，從而對結(jié)果進(jìn)行準(zhǔn)確預(yù)測［13］。QIU 等［19］利用機(jī)器學(xué)習(xí)算法根據(jù)CT 檢查結(jié)果預(yù)測胰腺癌病理分級；馬作紅等［20］基于控制營養(yǎng)狀況評分構(gòu)建晚期胰腺癌患者預(yù)后預(yù)測模型；BRADLEY 等［21］利用貝葉斯網(wǎng)絡(luò)對胰腺癌切除術(shù)后不良預(yù)后結(jié)果進(jìn)行個(gè)性化預(yù)測；吳君君［13］利用機(jī)器學(xué)習(xí)算法建立胰腺癌遠(yuǎn)處轉(zhuǎn)移預(yù)測模型；邢曉蕊［22］基于機(jī)器學(xué)習(xí)算法建立胰腺癌診斷的預(yù)測模型。

在本研究中，只有6.3%的胰腺癌患者確診時(shí)年齡小于50 歲，這與前期的研究［23-24］結(jié)果一致，年齡是導(dǎo)致胰腺癌預(yù)后差的重要因素。經(jīng)過傳統(tǒng)的統(tǒng)計(jì)學(xué)分析，腫瘤分化程度、是否化療、是否放療、T 分期、N 分期、腫瘤大小和淋巴結(jié)陽性比率均是影響胰腺癌患者整體存活的獨(dú)立預(yù)后因素。而在隨機(jī)森林變量重要性排名結(jié)果顯示：淋巴結(jié)陽性比率對胰腺癌患者存活的影響最大。由于傳統(tǒng)的腫瘤分期系統(tǒng)只計(jì)算陽性淋巴結(jié)的數(shù)目，這些陽性淋巴結(jié)的來源不同，因此患者在術(shù)后可能發(fā)生階段性轉(zhuǎn)移的現(xiàn)象［25］，因此淋巴結(jié)陽性比率被提出作為新的預(yù)后因素［26］，這與方向等［27］的研究結(jié)果相符，淋巴結(jié)陽性比率是影響胰腺癌患者預(yù)后的重要因素。多項(xiàng)研究［28-29］也證明：腫瘤分化程度、T 分期和N 分期等與胰腺癌患者總體生存的不良預(yù)后有關(guān)。

本研究基于SEER 數(shù)據(jù)庫，借助SMOTE 方法，通過對特征變量進(jìn)行選擇，最終選擇影響患者生存情況的10 項(xiàng)預(yù)后因素，利用隨機(jī)森林方法建立胰腺癌患者術(shù)后5年生存情況預(yù)測模型，對患者術(shù)后5年的生存情況進(jìn)行研究。通過與logistic 回歸分析、支持向量機(jī)、決策樹和人工神經(jīng)網(wǎng)絡(luò)算法進(jìn)行比較，本研究結(jié)果顯示：利用隨機(jī)森林算法建立的胰腺癌術(shù)后預(yù)測模型在各項(xiàng)指標(biāo)上均優(yōu)于目前常用的機(jī)器學(xué)習(xí)方法。

本研究的不足之處在于未對SEER 數(shù)據(jù)庫中與胰腺癌預(yù)后相關(guān)的所有變量進(jìn)行研究，只根據(jù)文獻(xiàn)提取了與預(yù)后相關(guān)的14 個(gè)變量，故本研究的模型變量具有一定的主觀性與限制性。為了提高模型的準(zhǔn)確性，在未來的研究中可以考慮對更多的變量進(jìn)行研究。