黃 艷 邵景天 黃麗嫻

江門市五邑中醫(yī)院恩平分院 廣東江門 529400

中風(fēng)相當(dāng)于現(xiàn)代醫(yī)學(xué)的急性腦血管疾病，主要分為缺血性中風(fēng)和出血性中風(fēng)兩類，是神經(jīng)系統(tǒng)常見病[1]，以高發(fā)病率、高致殘率、高致死率以及高復(fù)發(fā)率等特點(diǎn)，成為危害人類生命健康、增加家庭負(fù)擔(dān)的主要疾病之一[2]。隨著高效、便捷、快速的綠色通道和給藥途徑的建立[3]，中風(fēng)的死亡率大大降低，但仍有超過70%的患者經(jīng)治療后，遺留不同程度的日常生活能力障礙，致殘率依舊居高不下，故提高本病的治療效果顯得至關(guān)重要[4-8]。中醫(yī)學(xué)認(rèn)為中風(fēng)與痰濁、火熱、瘀阻有關(guān)，痰火閉竅證是患者常見證型，治宜清熱化痰、醒神開竅，安宮牛黃丸具有清熱解毒、鎮(zhèn)驚開竅之功，輔助治療中風(fēng)有較好的療效，但相關(guān)作用機(jī)制較少報(bào)道[9]。據(jù)此，本課題組擬通過觀察安宮牛黃丸輔助治療中風(fēng)痰火閉竅證的療效及對(duì)血清淀粉樣蛋白A(Serum Amyloid A，SAA)、C反應(yīng)蛋白(C Reactive Protein，CRP)及降鈣素原(Procalcitonin，PCT)的影響，從炎癥的角度初步探討安宮牛黃丸治療中風(fēng)的機(jī)制，報(bào)告如下。

1 資料與方法

1.1 一般資料

本研究的病例來源于2020年6月—2021年12月在江門市五邑中醫(yī)院恩平分院接受治療的60例中風(fēng)患者，按隨機(jī)數(shù)字表法分為觀察組和對(duì)照組各30例。其中觀察組男23例，女7例，年齡51～73(61.7±9.86)歲，有吸煙史者11例，有飲酒史者12例，有高血壓病病史者18例，有血脂異常病史者8例，有糖尿病病史者9例；對(duì)照組男24例，女6例，年齡49～74(62.4±10.14)歲，有吸煙史者13例，有飲酒史者11例，有高血壓病病史者17例，有血脂異常病史者8例，有糖尿病病史者10例。兩組患者性別、年齡、個(gè)人史、既往史等一般資料比較，差異無統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P>0.05)。本研究符合《赫爾辛基宣言》涉及人的生命醫(yī)學(xué)研究倫理學(xué)要求，已獲得江門市五邑中醫(yī)院恩平分院倫理委員會(huì)全程跟蹤、批準(zhǔn)同意。

1.2 病例選擇標(biāo)準(zhǔn)

1.2.1 西醫(yī)診斷標(biāo)準(zhǔn) 參照《各類腦血管疾病診斷要點(diǎn)》[10]中“腦梗死”或“腦出血”相關(guān)診斷標(biāo)準(zhǔn)制定，經(jīng)顱腦CT或MRI檢查確診。

1.2.2 中醫(yī)診斷標(biāo)準(zhǔn) 參照《中風(fēng)病診斷與療效評(píng)定標(biāo)準(zhǔn)》[11]中風(fēng)中臟腑相關(guān)診斷標(biāo)準(zhǔn)制定，中醫(yī)辨證為痰火閉竅證：神識(shí)昏憒，項(xiàng)強(qiáng)身熱，躁擾不寧，氣粗口臭，鼻鼾痰鳴，半身不遂，甚則抽搐頻繁，手足厥冷，偶見嘔血，舌質(zhì)紅絳，舌苔黃膩，脈弦滑數(shù)。

1.2.3 納入標(biāo)準(zhǔn) ①符合上述中西醫(yī)診斷標(biāo)準(zhǔn)；②不限男女，年齡需要在45～75歲之間；③首次發(fā)病，病程≤48小時(shí)；④患者家屬自愿加入本研究，知情同意并簽署相關(guān)同意書。

1.2.4 排除標(biāo)準(zhǔn) ①不符合上述中西醫(yī)診斷標(biāo)準(zhǔn)；②年齡>75歲或<45歲；③既往有中風(fēng)病史，病程>48小時(shí)；④需要接受降纖、溶栓或手術(shù)治療；⑤由心房顫動(dòng)、顱內(nèi)寄生蟲、顱內(nèi)腫瘤、腦外傷、顱內(nèi)血管瘤破裂、腦血管畸形導(dǎo)致的腦梗死或腦出血；⑥其它嚴(yán)重疾病正處于急性期、嚴(yán)重臟器功能不全或生命體征不平穩(wěn)；⑦精神障礙，哺乳期或妊娠期；⑧對(duì)本研究藥物過敏者。

1.2.5 剔除標(biāo)準(zhǔn) ①發(fā)生病情嚴(yán)重惡化；②出現(xiàn)其他需緊急治療的疾病、嚴(yán)重過敏或并發(fā)癥導(dǎo)致不宜繼續(xù)研究；③自服與本研究藥物功效相似的其他藥物或影響療效的藥物；④因其他個(gè)人原因不能繼續(xù)本研究，要求退出。

1.3 治療方法

對(duì)照組給予西醫(yī)常規(guī)綜合性治療，包括：①一般處理，如充分臥床休息、能量支持、冰帽冷敷、導(dǎo)尿、口腔護(hù)理、定時(shí)翻身拍背、吸氧、保證呼吸道通暢等；②對(duì)癥處理，如控制血壓血糖、血腫抽吸、降顱壓、防治感染、防治應(yīng)激性潰瘍、維持酸堿及水電解質(zhì)平衡、營(yíng)養(yǎng)神經(jīng)、營(yíng)養(yǎng)腦細(xì)胞、心理康復(fù)治療等。觀察組在對(duì)照組治療的基礎(chǔ)上予安宮牛黃丸(批號(hào)：2001129，國(guó)藥準(zhǔn)字：Z33020160，規(guī)格：3 g/丸)溫水化后鼻飼或口服，每日1次，每次1丸。兩組患者均連續(xù)治療7日。

1.4 觀察指標(biāo)及方法

1.4.1 神經(jīng)功能缺損狀態(tài) 兩組患者治療前后均采用美國(guó)國(guó)立衛(wèi)生研究院卒中量表(National Institutes of Health Stroke Scale，NIHSS)[12]進(jìn)行評(píng)分，評(píng)分范圍為0～42分，分?jǐn)?shù)越低表示神經(jīng)功能越好。

1.4.2 意識(shí)狀態(tài) 兩組患者治療前后均采用格拉斯哥昏迷量表(Glasgow-Pittsburgh Coma Scale，GCS)[13]進(jìn)行評(píng)分，3～8分為重度昏迷，9～12分為中度昏迷，13～14分為輕度昏迷，分?jǐn)?shù)越低表示意識(shí)狀態(tài)越差。

1.4.3 血清炎癥因子水平 兩組患者治療前后均采用酶聯(lián)免疫吸附法檢測(cè)血清SAA、CRP，化學(xué)免疫發(fā)光法檢測(cè)血清PCT。

1.4.4 中醫(yī)證候評(píng)分 兩組患者治療前后均參照《中藥新藥臨床研究指導(dǎo)原則》(試行)[14]，分別對(duì)痰火閉竅證中神識(shí)昏憒、項(xiàng)強(qiáng)、躁擾不寧、舌質(zhì)紅絳、舌苔黃膩癥狀體征進(jìn)行評(píng)分，無記0分、輕度記1分、中度記2分、重度記4分，分?jǐn)?shù)越高表示越嚴(yán)重。

1.4.5 臨床療效評(píng)定 參照《中藥新藥臨床研究指導(dǎo)原則》(試行)制定評(píng)定標(biāo)準(zhǔn)，痰火閉竅證評(píng)分減分率≥95%、NIHSS評(píng)分減分率≥90%為治愈；70%≤痰火閉竅證評(píng)分減分率<95%、75%≤NIHSS評(píng)分減分率<90%為顯效；30%≤痰火閉竅證評(píng)分減分率<70%、25%≤NIHSS評(píng)分減分率<75%為好轉(zhuǎn)；痰火閉竅證評(píng)分減分率<30%、NIHSS評(píng)分減分率<25%為無效。減分率=(治療前評(píng)分-治療后評(píng)分)/治療前評(píng)分×100%。

1.4.6 不良反應(yīng) 記錄治療期間及治療后患者是否出現(xiàn)應(yīng)激相關(guān)潰瘍出血、肺部感染、便秘、腹瀉、惡心等不良反應(yīng)。

1.5 統(tǒng)計(jì)學(xué)方法

所有研究數(shù)據(jù)采用SPSS 20.0統(tǒng)計(jì)軟件進(jìn)行處理，計(jì)數(shù)資料采用2檢驗(yàn)進(jìn)行對(duì)比，用率(%)表示；計(jì)量資料采用t檢驗(yàn)進(jìn)行對(duì)比，以均數(shù)±標(biāo)準(zhǔn)差表示。當(dāng)P<0.05時(shí)，認(rèn)為差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義。

2 結(jié)果

2.1 對(duì)比兩組患者治療前后的NIHSS評(píng)分及GCS評(píng)分

治療前，兩組患者的NIHSS評(píng)分及GCS評(píng)分對(duì)比，差異無統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P>0.05)；治療后，兩組患者的NIHSS評(píng)分均較治療前下降(P<0.05)，其中觀察組的NIHSS評(píng)分明顯低于對(duì)照組(P<0.05)；兩組患者的GCS評(píng)分均較治療前升高(P<0.05)，其中觀察組的GCS評(píng)分明顯高于對(duì)照組(P<0.05)。見表1。

2.2 對(duì)比兩組患者治療前后的炎癥因子水平

治療前，兩組患者的SAA、CRP、PCT對(duì)比，差異無統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P>0.05)；治療后，兩組患者的SAA、CRP、PCT均較治療前下降(P<0.05)，其中觀察組的SAA、CRP、PCT明顯低于對(duì)照組(P<0.05)。見表2。

表2 對(duì)比兩組患者治療前后的炎癥因子水平

2.3 對(duì)比兩組患者治療前后的中醫(yī)證候評(píng)分

治療前，兩組患者的痰火閉竅證評(píng)分對(duì)比，差異無統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P>0.05)；治療后，兩組患者的痰火閉竅證評(píng)分均較治療前下降(P<0.05)，其中觀察組的痰火閉竅證評(píng)分明顯低于對(duì)照組(P<0.05)。見表3。

表3 對(duì)比兩組患者治療前后的中醫(yī)證候評(píng)分 (n=30分，

2.4 對(duì)比兩組患者治療后的臨床療效

治療后，觀察組的總有效率為90.00%，對(duì)照組的總有效率為76.67%，觀察組的臨床療效明顯高于對(duì)照組(P<0.05)。見表4。

表4 對(duì)比兩組患者治療后的臨床療效 [n=30,n(%)]

2.5 對(duì)比兩組患者的不良反應(yīng)

治療期間，觀察組出現(xiàn)應(yīng)激相關(guān)潰瘍出血者1例，腹瀉者2例；對(duì)照組出現(xiàn)應(yīng)激相關(guān)潰瘍出血者2例，肺部感染者2例，便秘者1例，兩組患者不良反應(yīng)對(duì)比，差異無統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P>0.05)。兩組患者出現(xiàn)不良反應(yīng)后經(jīng)對(duì)癥處理均可有效控制，可繼續(xù)本研究，無剔除病例。

3 討論

祖國(guó)醫(yī)學(xué)認(rèn)為中風(fēng)常因患者臟腑失調(diào)、陰陽失衡，加之風(fēng)、火、痰、瘀、虛多種病因共同作用于腦髓筋脈所致，或血溢脈外，或經(jīng)脈閉阻，或離經(jīng)與閉阻之血共存，而導(dǎo)致半身不遂、肢體麻木甚至神識(shí)昏憒、陰陽離決之重癥，其中風(fēng)、痰、火證多為中風(fēng)急性期的基本證候。安宮牛黃丸為中醫(yī)藥領(lǐng)域中著名的急救類藥物，記載于清代吳鞠通《溫病條辨》中，方中牛黃性涼味苦，功善開竅豁痰、熄風(fēng)定驚、清心解毒；麝香辛溫，氣味芳香，能通諸竅不利，為開竅醒神的要藥；犀角(現(xiàn)由水牛角代替)解毒涼血清心而定驚；梔子、黃芩、黃連助牛黃以清心包之火熱毒邪；郁金、冰片通竅開閉、芳香辟穢，助麝香以內(nèi)透包絡(luò)、散邪外達(dá)；雄黃助牛黃以解毒豁痰；珍珠、朱砂安神鎮(zhèn)心；蜂蜜調(diào)中潤(rùn)胃；金箔為衣，取其重鎮(zhèn)除煩之效。全方歸肝、心二經(jīng)為主，組方原則為清心豁痰、開竅醒神，用治中風(fēng)，體現(xiàn)了中醫(yī)“急則治標(biāo)”的原則。安宮牛黃丸無論對(duì)缺血性中風(fēng)還是出血性中風(fēng)均具有一定療效，臨床上主要用于治療痰火閉竅證的缺氧缺血性腦病、腦血管意外所致昏迷、高血壓腦出血、顱腦損傷、病毒性腦炎等疾病[15]。從本研究的結(jié)果可知，對(duì)于腦梗死或腦出血屬痰火閉竅證患者，加予安宮牛黃丸輔助治療，與單純西醫(yī)常規(guī)綜合性治療對(duì)比，能進(jìn)一步降低患者的NIHSS評(píng)分、提高患者的GCS評(píng)分，改善中醫(yī)證候評(píng)分，提高臨床療效，差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義，且無增加不良反應(yīng)，現(xiàn)從作用機(jī)制方面分析如下。

SAA屬于急性時(shí)相反應(yīng)蛋白，在中風(fēng)發(fā)病時(shí)水平明顯上升，可促進(jìn)疾病的發(fā)生與發(fā)展，與疾病的嚴(yán)重程度呈正相關(guān)[16]。伴隨著星形膠質(zhì)細(xì)胞、活化的小膠質(zhì)細(xì)胞、巨噬細(xì)胞等各類細(xì)胞在中風(fēng)時(shí)得到釋放，細(xì)胞表面的Toll樣受體、甲酰化肽樣受體可與SAA相結(jié)合[17]，激活下游信號(hào)通路，促進(jìn)中風(fēng)后炎癥反應(yīng)，CRP、PCT水平明顯升高[18]，影響腦血流和側(cè)支循環(huán)狀況，破壞血腦屏障完整性，形成腦血管損傷。另一方面，上述細(xì)胞與SAA均可誘導(dǎo)白細(xì)胞介素、腫瘤壞死因子、黏附分子等炎癥因子的釋放，一氧化氮信號(hào)通路被阻斷，導(dǎo)致內(nèi)皮細(xì)胞功能障礙，引起腦白質(zhì)損傷。中風(fēng)后腦內(nèi)的炎癥反應(yīng)在中風(fēng)發(fā)生、發(fā)展及預(yù)后各個(gè)環(huán)節(jié)均有參與，并不局限于病灶周圍，可引起繼發(fā)性腦損傷，持續(xù)影響腦部生理變化并擴(kuò)散至全腦，抑制全腦功能，破壞腦內(nèi)結(jié)構(gòu)，導(dǎo)致中風(fēng)后癡呆、焦躁、乏力等癥狀的出現(xiàn)[19]。本研究納入的中風(fēng)患者SAA、CRP、PCT均有升高，幅度與文獻(xiàn)報(bào)道相當(dāng)[20-21]，經(jīng)治療后對(duì)照組、觀察組SAA、CRP、PCT均較治療前下降，其中加用安宮牛黃丸的觀察組治療后SAA、CRP、PCT明顯低于對(duì)照組，差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義，提示安宮牛黃丸治療中風(fēng)的作用機(jī)制可能是通過抑制SAA減少CRP、PCT的釋放。

綜上所述，本研究初步證明了安宮牛黃丸輔助治療中風(fēng)痰火閉竅證安全有效，能更好地改善患者神經(jīng)功能缺損及意識(shí)狀態(tài)，減輕臨床癥狀，降低SAA、CRP、PCT，值得在臨床上推廣應(yīng)用。針對(duì)SAA在細(xì)胞中通過TLR-2/TLR-4/NF-κB信號(hào)通路誘導(dǎo)炎癥因子表達(dá)[22]，接下來本課題組將進(jìn)一步研究安宮牛黃丸對(duì)該信號(hào)通路的影響，以更深層次揭示安宮牛黃丸治療中風(fēng)痰火閉竅證的作用機(jī)制。