達娃卓瑪 王雨晨 劉士強 夏耘

病人，男性，42歲。因發(fā)現(xiàn)頸部腫塊5年余，呼吸困難半個月于2021年3月26日入院。8年前因雙腎占位性病變在外院行雙腎錯構(gòu)瘤切除術(shù)，3年前在本院再次行右腎錯構(gòu)瘤切除術(shù)，并根據(jù)病人病史診斷該病人為結(jié)節(jié)性硬化癥(tuberous sclerosis complex，TSC)。病人5年前體檢發(fā)現(xiàn)頸部腫塊，腫塊無疼痛，無怕熱多汗、易饑多食等癥狀，當(dāng)時認(rèn)為是單純的甲狀腺結(jié)節(jié)，未予特殊治療。本次因腫塊壓迫氣管出現(xiàn)呼吸困難，吞咽異物感等癥狀就診，門診甲狀腺穿刺細胞學(xué)檢查結(jié)果考慮甲狀腺乳頭狀癌。體格檢查： 神清，精神可，雙側(cè)鼻翼可見多發(fā)血管纖維瘤，雙側(cè)甲狀腺Ⅲ度增大，雙側(cè)甲狀腺可及腫塊，質(zhì)韌，無壓痛，隨吞咽活動。入院后輔助檢查示：血常規(guī)、尿常規(guī)、肝腎功能、甲狀腺功能等正常。甲狀旁腺激素(PTH)>0.074 5 ng/ml、甲狀腺球蛋白(TG)>500 ng/ml。腹部增強CT：雙腎多發(fā)混雜密度灶，考慮血管平滑肌脂肪瘤，雙腎多發(fā)囊腫，雙腎多發(fā)高密度影，考慮結(jié)石或鈣化，肝右后葉混雜密度影，考慮血管平滑肌脂肪瘤，肝右前葉異常強化灶，考慮血管瘤可能，肝右后葉下段鈣化灶，回盲部腸系膜淋巴結(jié)增多(圖1)。甲狀腺彩超： 甲狀腺左 葉實質(zhì)性病灶伴鈣化，甲狀腺雙側(cè)葉多發(fā)囊實混合性病灶伴鈣化(4c類)，雙側(cè)頸部多發(fā)淋 巴結(jié)腫大，部分伴鈣化(轉(zhuǎn)移癌可能)(圖2)。雙側(cè)頸部淋巴結(jié)穿刺細胞學(xué)檢查結(jié)果示： 考慮甲狀腺乳頭狀癌淋巴結(jié)轉(zhuǎn)移。術(shù)前診斷為甲狀腺乳頭狀癌伴雙側(cè)頸部淋巴結(jié)轉(zhuǎn)移。于2021年4月7日行雙側(cè)甲狀腺全部切除術(shù)+雙側(cè)頸部功能性淋巴結(jié)清掃術(shù)，術(shù)后病理結(jié)果示(圖3)：(雙側(cè))甲狀腺乳頭狀癌(左側(cè)主癌灶三處最大徑分別為： 2 cm、0.6 cm和0.7 cm ，周圍甲狀腺內(nèi)可見多處散在癌灶，右側(cè)癌結(jié)節(jié)兩處，最大徑分別為4 cm、0.3 cm，可見侵犯甲狀腺被膜、神經(jīng)、甲狀腺外組織； 切片中脈管侵犯； 中央?yún)^(qū)淋巴結(jié)： 13/13枚，左頸側(cè)方淋巴結(jié)7/23枚，右頸側(cè)方淋巴結(jié)4/11枚癌轉(zhuǎn)移；免疫組化：BRAF(+),CD34,CD31,ERG和D2-40(脈管+)；術(shù)后行左甲狀腺素鈉片抑制療法治療，131I治療。

A、B：甲狀腺腫塊彩超；C：頸部淋巴結(jié)彩超

圖3 甲狀腺乳頭狀癌組織病理學(xué)結(jié)果(HE×40)

討論根據(jù) 2012年國際結(jié)節(jié)性硬化癥共識會議標(biāo)準(zhǔn)[1]。本例病人雙腎多發(fā)血管平滑肌脂肪瘤，腎臟多發(fā)囊腫，肝臟血管平滑肌脂肪瘤，顏面部見多發(fā)血管纖維瘤，符合TSC診斷。甲狀腺術(shù)后病理診斷為甲狀腺乳頭狀癌(papillary thyroid carcinoma,PTC)，確診為TSC合并PTC。

TSC是一種常染色體顯性遺傳的多系統(tǒng)性疾病[2]，將近2/3的TSC病人是由TSC1基因和TSC2 基因的突變而過度激活哺乳動物雷帕霉素靶蛋白(mammalian target of rapamycin,mTOR)信號通路。導(dǎo)致各種器官腫瘤的形成，例如心臟橫紋肌瘤，腎錯構(gòu)瘤，室管膜巨細胞星形膠質(zhì)瘤，及內(nèi)分泌系統(tǒng)疾病類似胰島素瘤，垂體瘤，甲狀腺瘤。報道并發(fā)的惡性腫瘤常有腎細胞癌，乳腺癌，甲狀腺癌等[3]。TSC與PTC發(fā)病機制間的相關(guān)性尚不明確，有研究顯示，在神經(jīng)膠質(zhì)元混合腫瘤中BRAF V600基因突變與mTOR信號通路的激活相關(guān)[4]。而在PTC中BRAF基因最常見的是V600E突變，發(fā)生率約為45%。因此TSC并發(fā)PTC是否也與BRAF基因突變相關(guān)，有待進一步研究。

TSC引起的疾病除了對癥治療外，常用mTOR抑制劑治療，其中以西羅莫司和依維莫司為代表[5]。mTOR抑制劑治療各種腫瘤的有效性和安全性得到了證實，例如腎臟血管平滑肌脂肪瘤，心臟橫紋肌瘤，室管膜下巨細胞星形細胞瘤與癲癇[6]。雖有1例關(guān)于甲狀腺未分化癌對mTOR抑制劑具有敏感性并得到了18個月緩解的報道[7]，但目前關(guān)于mTOR抑制劑治療TSC并發(fā)的PTC無相關(guān)報道。對于TSC合并PTC的mTOR抑制劑治療無相關(guān)循證學(xué)依據(jù)。

本例病人雙側(cè)甲狀腺癌并淋巴結(jié)轉(zhuǎn)移以手術(shù)治療為主，術(shù)后行131I，左甲狀腺素鈉片抑制性治療，建議服用mTOR抑制劑治療。

在結(jié)節(jié)性硬化癥增加疾病意識登記(tuberous sclerosis registry to increase disease awareness,TOSCA)系統(tǒng)里所報道TSC并發(fā)的惡性腫瘤中，甲狀腺惡性腫瘤占15%[8]。然而通常關(guān)于甲狀腺的相關(guān)檢查并不算TSC病人常規(guī)監(jiān)測，因此TSC病人很容易忽視掉并發(fā)的PTC，導(dǎo)致漏診，延誤診斷，使PTC治療難度加重，手術(shù)危險性增加，預(yù)后也更差。如本例TSC病人診斷甲狀腺結(jié)節(jié)多年，但耽擱多年后才確診是PTC， 此時該病人已出現(xiàn)雙側(cè)頸部淋巴結(jié)轉(zhuǎn)移，包膜，脈管，神經(jīng)侵犯等高危因素。