王艷虹，潘舒敏，李義娟，王倩倩

（濮陽(yáng)市油田總醫(yī)院婦科，河南濮陽(yáng) 457001）

卵巢癌發(fā)病率位居女性惡性腫瘤第三位，因發(fā)病隱匿，大部分就診患者在就診時(shí)已是晚期。經(jīng)過(guò)規(guī)范的卵巢腫瘤細(xì)胞減滅術(shù)及正規(guī)的以鉑類藥物和紫杉醇為基礎(chǔ)的聯(lián)合化療，80%以上的患者可獲得臨床緩解，但80%緩解的患者將在3年內(nèi)復(fù)發(fā)，并可能發(fā)展為耐藥[1]。對(duì)于復(fù)發(fā)性卵巢癌，如若在末次化療結(jié)束半年以上發(fā)生復(fù)發(fā)，定義為鉑類敏感型復(fù)發(fā)性卵巢癌。此類患者對(duì)鉑類為基礎(chǔ)的化療藥物敏感，化療后療效較好，可獲得較長(zhǎng)時(shí)間臨床緩解。另外一部分復(fù)發(fā)性卵巢癌患者在末次化療結(jié)束半年之內(nèi)發(fā)生復(fù)發(fā)，意味著對(duì)原有化療方案耐藥，歸為鉑類耐藥型復(fù)發(fā)性卵巢癌。此類患者預(yù)后較差，對(duì)于二線化療藥物的總有效率徘徊于10%～20%[2]。對(duì)鉑類耐藥型復(fù)發(fā)性卵巢癌患者的治療一直是臨床研究的重點(diǎn)和難點(diǎn)，基于此，在本研究中嘗試對(duì)鉑類耐藥型復(fù)發(fā)性卵巢癌患者應(yīng)用多西他賽、紫杉醇及洛鉑聯(lián)合化療，觀察化療療效及毒副作用，現(xiàn)報(bào)道如下。

1 資料與方法

1.1 一般資料 選取濮陽(yáng)市油田總醫(yī)院2017年11月至2020年2月收治的鉑類耐藥型復(fù)發(fā)性卵巢癌患者26例作為研究組，年齡45～78歲，平均年齡（62±1）歲，其中漿液性癌23例，黏液性癌1例，子宮內(nèi)膜樣癌2例。同時(shí)選取濮陽(yáng)市油田總醫(yī)院2014年11月至2017年11月收治的鉑類耐藥型復(fù)發(fā)性卵巢癌患者14例作為對(duì)照組，年齡49～73歲，平均年齡（60±1）歲，均為漿液性癌。兩組患者一般資料對(duì)比，差異無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P＞0.05），具有可比性。本研究經(jīng)濮陽(yáng)市油田總醫(yī)院醫(yī)學(xué)倫理委員會(huì)批準(zhǔn)。納入標(biāo)準(zhǔn)：①均接受規(guī)范的卵巢腫瘤減滅術(shù)，術(shù)后接受紫杉醇及卡鉑化療至少6程，末次化療距離復(fù)發(fā)時(shí)間均小于6個(gè)月；②化療前行全面評(píng)估，美國(guó)東部合作腫瘤小組（ECOG）評(píng)分0～2分[3]；③預(yù)計(jì)生存期超過(guò)3個(gè)月；④無(wú)化療禁忌證。排除標(biāo)準(zhǔn)：臨床資料不全者。

1.2 化療方法 研究組患者應(yīng)用多西他賽（江蘇恒瑞醫(yī)藥股份有限公司，國(guó)藥準(zhǔn)字H20020543，規(guī)格：0.5 mL∶20 mg）75 mg/m2加入0.9%氯化鈉500 mL中靜脈滴注。應(yīng)用多西他賽前進(jìn)行預(yù)處理，口服地塞米松片（天津天藥藥業(yè)股份有限公司，國(guó)藥準(zhǔn)字 H12020686，規(guī)格：0.75 mg）3.75 mg，2次/d，共2 d。洛鉑（海南長(zhǎng)安國(guó)際制藥有限公司，國(guó)藥準(zhǔn)字H20050308，規(guī)格：50 mg）50 mg/m2加入5%葡萄糖500 mL中靜脈滴注；以上化療藥物每療程用藥1 d，間隔3周1次，所有患者完成2～6個(gè)療程。對(duì)照組患者應(yīng)用紫杉醇（揚(yáng)子江藥業(yè)集團(tuán)有限公司，國(guó)藥準(zhǔn)字H20058719，規(guī)格：100 mg）60mg/m2加入生理鹽水250 mL中靜脈滴注，每次用藥前應(yīng)用地塞米松注射液（辰欣藥業(yè)股份有限公司，國(guó)藥準(zhǔn)字 H37021969，規(guī)格：1 mL∶5 mg）10 mg靜脈滴注抗過(guò)敏治療，每周1次，連續(xù)6周為1個(gè)療程，所有患者化療2～3個(gè)療程。靜脈化療期間每周查血常規(guī)，每療程前查血CA125（采用化學(xué)發(fā)光法測(cè)定，臨床正常參考值＜35 μ/mL）及全身CT，同時(shí)觀察是否出現(xiàn)藥物毒副作用。

1.3 觀察指標(biāo)和評(píng)價(jià)方法 ①療效及判定方法。有可測(cè)量病灶患者，按照實(shí)體瘤標(biāo)準(zhǔn)進(jìn)行療效判定；無(wú)可測(cè)量病灶患者，按血清CA125標(biāo)準(zhǔn)進(jìn)行療效判定。采用WHO規(guī)定的實(shí)體瘤療效評(píng)定標(biāo)準(zhǔn)。完全緩解（CR）：治療后可測(cè)量的腫瘤完全消失；部分緩解（PR）：治療后可測(cè)量的腫瘤體積縮小50%以上；疾病穩(wěn)定（SD）：治療后可測(cè)量的腫瘤體積沒有縮小，或縮小不足50%；疾病進(jìn)展（PD）：治療后腫瘤體積增長(zhǎng)超過(guò)50%或出現(xiàn)新病灶[2]。血清CA125[靜脈采血5 mL，離心（2 000 r/min，15 min）處理，取血清，以全自動(dòng)免疫分析系統(tǒng)（美國(guó)貝克曼庫(kù)爾特,型號(hào)：UniCel DXI 800）檢測(cè)]的療效評(píng)估按照Siddiqui N等[4]制定的標(biāo)準(zhǔn)。CR：CA125降至正常，持續(xù)4周以上；PR：CA125下降大于治療前水平的50%，持續(xù)4周以上；SD：CA125下降小于治療前水平的50%或上升小于治療前水平的25%；PD：CA125上升大于治療前水平的25%?？傆行?CR率+PR率；疾病控制率=CR率+PR率+SD率。②骨髓抑制不良反應(yīng)（白細(xì)胞減少）發(fā)生率。依照美國(guó)癌癥研究所（NCI）標(biāo)準(zhǔn)分為I～V級(jí)[5]。

1.4 隨訪 化療結(jié)束后患者每月復(fù)查1次，直至疾病進(jìn)展。緩解期和生存期從使用洛鉑聯(lián)合多西他賽治療或紫杉醇治療開始計(jì)算。研究組1例疾病進(jìn)展后失訪，失訪率3.85%，對(duì)照組無(wú)失訪患者，所有患者最少隨訪6月，研究組平均隨訪（12.1±5.6）月，對(duì)照組平均隨訪（10.6±3.4）月。

1.5 統(tǒng)計(jì)學(xué)分析 數(shù)據(jù)分析采用SPSS20.0軟件，計(jì)量資料用均數(shù)±標(biāo)準(zhǔn)差（）表示，比較采用t檢驗(yàn)；計(jì)數(shù)資料以[例(%)]表示，比較采用χ2檢驗(yàn)，以P＜0.05為差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義，當(dāng)樣本資料過(guò)少時(shí)，采用Fisher精確檢驗(yàn)。

2 結(jié)果

2.1 兩組患者化療有效率比較 研究組中無(wú)CR患者，6例患者化療后達(dá)到PR，7例患者SD，13例患者PD，總有效率23.08%，疾病控制率50.0%；對(duì)照組中無(wú)CR患者，僅1例患者PR，1例患者SD，12例患者PD，總有效率7.14%，疾病控制率14.29%。兩組患者總有效率比較，差異無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P=0.387），但疾病控制率比較，研究組患者明顯高于對(duì)照組，差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P＜0.05），見表1。

表1 兩組患者化療有效率比較[例（%）]

2.2 兩組患者骨髓抑制不良反應(yīng)發(fā)生率比較 所有患者在化療期間發(fā)生的主要不良反應(yīng)為骨髓抑制。研究組發(fā)生Ⅲ～Ⅳ級(jí)骨髓抑制19例，發(fā)生骨髓重度抑制率73.08%，對(duì)癥治療后均好轉(zhuǎn)，未發(fā)生因化療不良反應(yīng)終止化療事件，所有化療副作用均可逆。對(duì)照組發(fā)生Ⅲ～Ⅳ級(jí)骨髓抑制8例，發(fā)生骨髓重度抑制率57.14%，對(duì)癥治療后好轉(zhuǎn)；兩組患者骨髓抑制不良反應(yīng)發(fā)生率比較，差異無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P＞0.05），見表2。

表2 兩組患者骨髓抑制不良反應(yīng)發(fā)生率比較[例（%）]

3 討論

卵巢癌一線化療方案主要以紫杉醇聯(lián)合順鉑或卡鉑，療效肯定，但仍然有50%～70%的患者復(fù)發(fā)，總體5年生存率40%～50%[6]。尤其針對(duì)鉑類耐藥型復(fù)發(fā)性卵巢癌患者，治療更棘手，只有選擇非鉑類二線化療藥物，但總體有效率僅為10%～20%[2]。因此，尋找鉑類耐藥型復(fù)發(fā)性卵巢癌的化療藥物一直是婦科腫瘤醫(yī)師們努力的方向。

洛鉑是繼順鉑、卡鉑之后的第三代鉑類復(fù)合物，主要是通過(guò)形成鉑(pt)-GG和pt-AG的交叉連接，來(lái)阻斷DNA的復(fù)制與轉(zhuǎn)錄，從而對(duì)腫瘤細(xì)胞的細(xì)胞周期進(jìn)行干擾，達(dá)到殺滅腫瘤細(xì)胞的作用[7-8]。Wang Y[9]等的研究顯示洛鉑有較好的抗腫瘤效果，低劑量的洛鉑能使細(xì)胞停滯于G2期，高劑量的洛鉑能誘發(fā)細(xì)胞發(fā)生凋亡。此外，洛鉑具有與順鉑、卡鉑、奧沙利鉑等其他鉑類藥物的無(wú)交叉耐藥性和完全不同的毒副機(jī)制[10]。

多西他賽為紫杉醇衍生物，與紫杉醇的作用機(jī)制均是與微管蛋白結(jié)合、促進(jìn)微管穩(wěn)定并導(dǎo)致G2/M細(xì)胞周期停滯，與傳統(tǒng)的溶劑型紫杉醇相比，其對(duì)微管結(jié)合部位的親和力更高，因此抗腫瘤活性更高[11]。

本研究顯示多西他賽聯(lián)合洛鉑治療鉑類耐藥型復(fù)發(fā)性卵巢癌，總有效率雖高于對(duì)照組，但差異未達(dá)到統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P＞0.05），而疾病控制率明顯高于對(duì)照組，并有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P＜0.05）?？紤]原因?yàn)閷?duì)照組鉑類耐藥型復(fù)發(fā)性卵巢癌患者均接受了紫杉醇聯(lián)合卡鉑或順鉑的一線化療，但未曾應(yīng)用過(guò)多西他賽，而多西他賽的抗腫瘤活性較紫杉醇更高；另外，鑒于洛鉑與卡鉑、順鉑等鉑類無(wú)交叉耐藥性，多西他賽及洛鉑聯(lián)合應(yīng)用則可能發(fā)揮更好的協(xié)同抗腫瘤作用。

洛鉑最常見的不良反應(yīng)是骨髓抑制，其發(fā)生率及嚴(yán)重程度均低于卡鉑，血小板減少一般出現(xiàn)在用藥后7～10 d，10～14 d達(dá)到低谷，3周左右恢復(fù)[12]。此外，洛鉑還有輕微的胃腸道反應(yīng)，但明顯低于順鉑，也無(wú)明顯的周圍神經(jīng)毒性和耳毒性。洛鉑在血漿中清除快，結(jié)合率低，對(duì)腎臟影像小，不需要水化處理[13]。多西他賽主要的不良反應(yīng)為過(guò)敏反應(yīng)、骨髓抑制、體液潴留、皮膚不良反應(yīng)等，故使用前需行糖皮質(zhì)激素預(yù)處理[14]。本研究中，研究組患者的骨髓抑制發(fā)生率為73.08%，雖高于對(duì)照組，但差異無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P＞0.05），且經(jīng)積極對(duì)癥治療后均可逆，不影響化療進(jìn)程。另外，研究組患者胃腸道反應(yīng)輕微可控，經(jīng)過(guò)糖皮質(zhì)預(yù)處理，研究組中沒有患者發(fā)生過(guò)敏反應(yīng)。

綜上所述，洛鉑聯(lián)合多西他賽可提高鉑類耐藥型復(fù)發(fā)性卵巢癌患者的疾病控制率，臨床不良反應(yīng)可控，可作為鉑類耐藥復(fù)發(fā)性卵巢癌患者化療的可選方案。但本研究樣本量較小，上述結(jié)論需要臨床實(shí)踐中更多大樣本的隨機(jī)對(duì)照研究來(lái)證實(shí)。