鄧澤鋒　潘麗娟

【摘要】 目的：探究卡瑞利珠單抗聯(lián)合侖伐替尼對(duì)晚期肝癌治療的臨床效果評(píng)價(jià)。方法：選取2019年3月-2020年7月九江市第三人民醫(yī)院收治的100例晚期肝癌患者，按照隨機(jī)數(shù)字表法將其分為研究1組與研究2組，每組50例。研究1組予以卡瑞利珠+侖伐替尼治療，研究2組予以卡瑞利珠+索拉非尼治療。比較兩組治療4個(gè)周期的客觀緩解率（ORR）和疾病控制率（DCR）;比較兩組生活質(zhì)量評(píng)分，比較兩組1年生存率。結(jié)果：研究1組ORR、DCR分別為52.00%、72.00%，均高于研究2組的32.00%、48.00%，差異均有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P<0.05）。治療后1個(gè)月，研究1組各維度SF-36評(píng)分均高于研究2組，差異均有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P<0.05）。研究1組1年生存率高于研究2組，差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P<0.05）。結(jié)論：對(duì)晚期肝癌采取卡瑞利珠單抗聯(lián)合侖伐替尼治療后，可顯著提升療效，改善生活質(zhì)量，此方法值得應(yīng)用與推廣。

【關(guān)鍵詞】 晚期肝癌 侖伐替尼 卡瑞利珠單抗 生存率

Clinical Study of Camrelizumab Combined with Lenvatinib in the Treatment of Advanced Hepatocarcinoma/DENG Zefeng， PAN Lijuan. //Medical Innovation of China， 2022， 19（09）： -157

[Abstract] Objective： To explore the clinical effect of Camrelizumab combined with Lenvatinib in the treatment of advanced hepatocarcinoma. Method： A total of 100 patients with advanced hepatocarcinoma admitted to Third People’s Hospital of Jiujiang City from March 2019 to July 2020 were selected， and they were divided into study group 1 and study group 2 according to random number table method， with 50 patients in each group. Study group 1 was treated with Camrelizumab + Lenvatinib， and study group 2 was treated with Camrelizumab + Sorafenib. Objective response rate （ORR） and disease control rate （DCR） were compared between two groups after 4 cycles of treatment; quality of life scores were compared between two groups， and 1-year survival rate was compared between two groups. Result： The ORR and DCR of the study group 1 were 52.00% and 72.00%， respectively， which were higher than 32.00% and 48.00% of the study group 2， the differences were statistically significant （P<0.05）. 1 month after treatment， the SF-36 score of all dimensions of the study group 1 were higher than those of the study group 2， the differences were statistically significant （P<0.05）. The 1-year survival rate of study group 1 was higher than that of study group 2， the difference was statistically significant （P<0.05）. Conclusion： The treatment of advanced hepatocarcinoma with Camrelizumab combined with Lenvatinib can significantly improve the curative effect and improve the quality of life， this method is worthy of application and promotion.

[Key words] Advanced hepatocarcinoma Lenvatinib Camrelizumab Survival rate

First-author’s address： Third People’s Hospital of Jiujiang City， Jiangxi Province， Jiujiang 332000， China

doi：10.3969/j.issn.1674-4985.2022.09.038

近年來，原發(fā)性肝癌（primary hepatic carcinoma，PHC）發(fā)病率呈逐年上升趨勢，該疾病屬于臨床常見的消化道惡性腫瘤之一[1]。依據(jù)2018年美國癌癥協(xié)會(huì)數(shù)據(jù)發(fā)現(xiàn)，肝癌已歸納為全球第六大常見腫瘤，其死亡率占全球惡性腫瘤的第4位，每年死亡率、新發(fā)病例各占78萬、84萬例[2]。現(xiàn)階段，臨床對(duì)PHC發(fā)病機(jī)制尚未明確，通常認(rèn)為與黃曲霉毒素、病毒性肝炎、肝硬化及環(huán)境因素存在一定聯(lián)系[3]。但PHC發(fā)病隱匿、侵襲性高，多數(shù)患者在確診時(shí)已為中晚期，加上常合并有肝硬化，若不經(jīng)治療患者平均生存期僅3～6個(gè)月，嚴(yán)重危害患者生命健康[4]。我國近80%的肝癌均是因乙肝病毒感染引起的慢性肝炎，進(jìn)而發(fā)展成為肝硬化和肝癌，與國外肝癌的病因（丙肝病毒感染、酒精肝、脂肪肝）有很大的區(qū)別。但目前我國晚期PHC的抗腫瘤治療中，一線標(biāo)準(zhǔn)治療藥物少，可選方案僅有索拉非尼、侖伐替尼和含奧沙利鉑的系統(tǒng)化療[5-6]。臨床表現(xiàn)和藥物療效與國外患者差異明顯，索拉非尼等治療客觀緩解率低，生存獲益有限。本研究采用卡瑞利珠單抗聯(lián)合侖伐替尼治療晚期肝癌，現(xiàn)報(bào)道如下。

1 資料與方法

1.1 一般資料 選取2019年3月-2020年7月九江市第三人民醫(yī)院收治的100例晚期肝癌患者。納入標(biāo)準(zhǔn)：（1）經(jīng)肝組織學(xué)或肝外組織學(xué)證實(shí)為肝細(xì)胞癌。（2）肝內(nèi)實(shí)性占位，除血管瘤等良性病變及轉(zhuǎn)移性肝癌外并具以下條件之一：①甲胎蛋白（alpha fetoprotein，AFP）>200 mg/mL;②典型原發(fā)性肝癌影像學(xué)表現(xiàn)2項(xiàng)，同期多排CT增強(qiáng)掃描、動(dòng)態(tài)對(duì)比增強(qiáng)MRI檢查、超聲造影中至少兩項(xiàng)增強(qiáng)影像學(xué)檢查陽性結(jié)果，顯示肝臟占位在動(dòng)脈期快速不均質(zhì)血管強(qiáng)化（arterial hypervascularity），而靜脈期或延遲期快速洗脫（venous or delayed phase washout），超聲造影呈快進(jìn)快退表現(xiàn);③無黃疸而堿性磷酸酶（alkaline phosphatase，ALP）或γ-谷氨酰轉(zhuǎn)肽酶（γ-glutamyltranspeptidase，γ-GT）明顯升高;④遠(yuǎn)處有明確轉(zhuǎn)移性病灶或有血性腹水或在腹水中找到癌細(xì)胞;⑤明確乙型肝炎標(biāo)志陽性的肝硬化[7]。（3）均給予肝切除術(shù)治療，且術(shù)后患者血常規(guī)、肝腎功能、甲狀腺及心肺功能檢查均正常，無免疫及靶向治療禁忌證。排除標(biāo)準(zhǔn)：（1）有嚴(yán)重心肺功能疾患或免疫性疾病不能耐受免疫及靶向治療。（2）因其他特殊原因不能按時(shí)、規(guī)律、全程服藥。（3）預(yù)計(jì)生存期<3個(gè)月。按照隨機(jī)數(shù)字表法將其分為研究1組與研究2組，每組50例。本研究經(jīng)過本院倫理委員會(huì)批準(zhǔn)，患者均知情同意。

1.2 方法 所有研究對(duì)象均給予提供的卡瑞利珠單抗（生產(chǎn)廠家：蘇州盛迪亞生物醫(yī)藥有限公司，批準(zhǔn)文號(hào)：國藥準(zhǔn)字S20190027，規(guī)格：200 mg）200 mg/次，靜脈滴注，每3周一次，3周為一個(gè)周期。研究1組聯(lián)合侖伐替尼（生產(chǎn)廠家：Eisai Co.Ltd，批準(zhǔn)文號(hào)：國藥準(zhǔn)字H20180052，規(guī)格：4 mg）8 mg/d，1次/d;研究2組給予索拉非尼（生產(chǎn)廠家：Bayer AG，批準(zhǔn)文號(hào)：H20160201，規(guī)格：0.2 g/支）400 mg，2次/d，每3周為一個(gè)周期。應(yīng)持續(xù)治療至疾病進(jìn)展或出現(xiàn)不可耐受的毒性反應(yīng)。使用RECIST在第24周之前每6周評(píng)估一次客觀緩解，之后每12周評(píng)估一次?；颊呒膊∵M(jìn)展（progression of disease，PD），但仍能從治療中獲益可繼續(xù)接受治療，并在4周后重新接受評(píng)估?？ㄈ鹄?索拉非尼、卡瑞利珠+侖伐替尼，治療在出現(xiàn)≥3級(jí)治療相關(guān)不良反應(yīng)（treatment related adverse reactions，TRAE）后暫停，直至毒性降至≤1級(jí)。如果需要>4周的治療延遲，則停用索拉非尼或侖伐替尼。禁止卡瑞利珠單抗劑量調(diào)整。

1.3 觀察指標(biāo)及判定標(biāo)準(zhǔn) （1）比較兩組近期療效。治療4個(gè)周期進(jìn)行評(píng)估，完全緩解（CR）：腫瘤完全消失，>1個(gè)月未復(fù)發(fā);部分緩解（partial remission，PR），腫瘤縮小≥50%，>1個(gè)月未見增大;穩(wěn)定（steady，SD）：腫瘤縮小<50%，1個(gè)月內(nèi)增大≤25%;進(jìn)展（progress，PD）：腫瘤增大>25%或出現(xiàn)新病變?？陀^緩解率（objective mitigation rate，ORR）=（CR+PR）/總例數(shù)×100%;疾病控制率（disease control rate，DCR）=（CR+PR+SD）/總例數(shù)×100%[8]。（2）比較兩組治療前和治療后1個(gè)月的生活質(zhì)量。使用生活質(zhì)量評(píng)估量表SF-36評(píng)估每組患者生活質(zhì)量水平，對(duì)比每組患者生活質(zhì)量得分，生活質(zhì)量量表分別從社會(huì)功能、生理職能、精神健康、生理功能、一般健康狀況、情感職能、軀體疼痛及精力方面進(jìn)行評(píng)估，每項(xiàng)滿分100分，最終得分越低則表示患者生活質(zhì)量水平越低[9]。（3）比較兩組1年生存率。

1.4 統(tǒng)計(jì)學(xué)處理 采用SPSS 19.0統(tǒng)計(jì)軟件，計(jì)量資料用（x±s）表示，組間比較采用獨(dú)立樣本t檢驗(yàn)，組內(nèi)比較采用配對(duì)t檢驗(yàn)，計(jì)數(shù)資料用率（%）表示，比較采用字2檢驗(yàn)，P<0.05為差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義。

2 結(jié)果

2.1 兩組一般資料比較 兩組一般資料比較，差異均無統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P>0.05），具有可比性，見表1。

2.2 兩組療效比較 研究1組ORR、DCR分別為52.00%、72.00%，均高于研究2組的32.00%、48.00%，差異均有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P<0.05）。見表2。

2.3 兩組SF-36評(píng)分比較 治療前，兩組各維度SF-36評(píng)分比較，差異均無統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P>0.05）;治療后1個(gè)月，研究1組各維度SF-36評(píng)分均高于研究2組，差異均有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P<0.05）。見表3。

2.4 兩組生存率比較 研究1組1年生存率為46.00%（23/50），高于研究2組的26.00%（13/50），差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（字2=4.340，P<0.05）。

3 討論

PHC屬于臨床常見惡性腫瘤之一，其早期癥狀以肝區(qū)疼痛最為常見，且伴有刺痛、持續(xù)性鈍痛，主要由腫瘤快速進(jìn)展，使肝包膜逐漸擴(kuò)增而造成。相關(guān)數(shù)據(jù)統(tǒng)計(jì)，55%以上的PHC患者伴有典型肝區(qū)疼痛時(shí)，普遍已失去最佳治療時(shí)機(jī)，且病灶完全切除率不足30%[10]。

肝癌惡性程度很高，很多患者就診時(shí)已無外科手術(shù)指征，即使早期患者能進(jìn)行外科根治性手術(shù)切除，術(shù)后5年死亡率也達(dá)40%。晚期PHC患者的治療選擇也有限[11]。此外，對(duì)局部病灶也可行肝動(dòng)脈化療栓塞術(shù)、局部消融術(shù)等。但這些治療失敗后，缺乏相應(yīng)的補(bǔ)救措施。基于此現(xiàn)狀，針對(duì)該病因而展開最新的臨床研究顯得尤為重要。目前的抗腫瘤一線標(biāo)準(zhǔn)治療藥物少，可選方案有限。一線治療失敗后，二線標(biāo)準(zhǔn)治療捉襟見肘，且藥物可及性差，臨床對(duì)新的抗腫瘤藥物需求十分迫切。與歐美國家肝癌不同，中國約80%的肝癌源于乙型肝炎感染[12]。我國PHC在流行病學(xué)特征、分子生物學(xué)、臨床表現(xiàn)和分期、治療策略手段、療效及預(yù)后等方面有別于歐美國家和日本[13]。因此，我國PHC治療不能生搬硬套歐美日的經(jīng)驗(yàn)，必須基于中國人群取得高級(jí)別循證醫(yī)學(xué)證據(jù)，從而制訂完善的PHC診療規(guī)范，指導(dǎo)臨床實(shí)踐。阻斷PD-1及其配體間的相互作用是晚期肝細(xì)胞癌的一種潛在的有效治療策略[14]。多項(xiàng)研究證實(shí)了PD-1抑制劑卡瑞利珠單抗在既往經(jīng)過治療的晚期肝細(xì)胞癌患者中的抗腫瘤活性和安全性良好。近年來在肝細(xì)胞癌治療領(lǐng)域，靶向和免疫治療均有突破。多項(xiàng)研究表明，免疫治療將給肝癌患者帶來更多生存選擇，同時(shí)，由于抗血管生成改善腫瘤微環(huán)境在腫瘤免疫治療中具有顯著作用，可以從免疫抑制過渡到免疫支持，因此免疫聯(lián)合靶向正成為新的研究趨勢[15]。本課題研究卡瑞利珠+侖伐替尼的安全耐受性以及聯(lián)合治療的效果，研究1組ORR、DCR分別為52.00%、72.00%，均高于研究2組的32.00%、48.00%，差異均有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P<0.05）。治療前，兩組各維度SF-36評(píng)分比較，差異均無統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P>0.05）;治療后1個(gè)月，研究1組各維度SF-36評(píng)分均高于研究2組，差異均有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P<0.05）。研究1組1年生存率高于研究2組，差異均有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P<0.05）。分析原因卡瑞利珠單抗是一種針對(duì)PD-1的人源化單克隆抗體，可靶向結(jié)合表達(dá)于CD4+及CD8+T細(xì)胞、B淋巴細(xì)胞等表面的PD-1，阻斷PD-1與PD-L1的結(jié)合，解除PD-1通路介導(dǎo)的T細(xì)胞免疫抑制作用，從而抑制腫瘤細(xì)胞的免疫逃逸，重建機(jī)體免疫系統(tǒng)監(jiān)測及殺滅腫瘤細(xì)胞的能力，產(chǎn)生持續(xù)的抗腫瘤效應(yīng)。有研究數(shù)據(jù)表明，對(duì)晚期PHC患者而言，侖伐替尼療效并不劣于索拉菲尼標(biāo)準(zhǔn)治療，并且侖伐替尼在藥物不良反應(yīng)和患者的藥物耐受性方面的表現(xiàn)也與之前的研究結(jié)果一致，表現(xiàn)出了較好的穩(wěn)定性[16]。一些基礎(chǔ)研究，侖伐替尼與PD-1/PD-L1抑制劑聯(lián)用可能會(huì)提高PD-1的療效[17]。在臨床前研究中，侖伐替尼降低在腫瘤微環(huán)境中被稱為免疫調(diào)節(jié)劑的腫瘤相關(guān)巨噬細(xì)胞（tumor-associated macrophages，TAM）的數(shù)量[18]。通過降低TAM使細(xì)胞因子和免疫調(diào)節(jié)受體的表達(dá)水平發(fā)生變化，進(jìn)而促進(jìn)免疫激活。本研究發(fā)現(xiàn)，相比索拉非尼，侖伐替尼結(jié)合卡瑞利珠單抗治療后不僅效果顯著，還能提升生活質(zhì)量。侖伐替尼是一種口服的多靶點(diǎn)酪氨酸激酶抑制劑（TKI），對(duì)于激酶的產(chǎn)生有著一定的抑制作用，可作用于血管內(nèi)皮生長因子受體1～3、成纖維細(xì)胞生長因子受體1～4、血小板衍生生長因子受體α等位點(diǎn)，同時(shí)能夠有效地控制腫瘤的相關(guān)變化，其中就包含對(duì)于腫瘤細(xì)胞的繁殖的控制及抑制腫瘤血管生成致病性等方面，能有效起到抗腫瘤的作用[19-20]。

綜上所述，對(duì)晚期肝癌采取卡瑞利珠單抗聯(lián)合侖伐替尼治療后，可顯著提升療效，改善生活質(zhì)量，此方法可廣泛應(yīng)用于臨床。

參考文獻(xiàn)

[1]石豐豪，孟蕊，王子婧，等.卡瑞利珠單抗二線治療晚期肝細(xì)胞癌的成本-效果分析[J].中國衛(wèi)生經(jīng)濟(jì)，2021，40（2）：62-65.

[2]袁國盛，何偉猛，胡曉云，等.卡瑞利珠單克隆抗體聯(lián)合阿帕替尼二線治療不可切除肝細(xì)胞癌的臨床療效及安全性分析：一項(xiàng)多中心回顧性研究[J].中華肝臟病雜志，2021，29（4）：326-331.

[3]羅詳沖，李高峰.PD-1抑制劑卡瑞利珠單抗在晚期惡性腫瘤中的應(yīng)用進(jìn)展[J].解放軍醫(yī)學(xué)雜志，2020，45（6）：672-679.

[4]佘明金.卡瑞利珠單抗治療惡性腫瘤的臨床研究進(jìn)展[J].癌癥進(jìn)展，2020，18（9）：865-890，900.

[5]朱彥軍.阿帕替尼聯(lián)合卡瑞利珠單抗及化療治療晚期惡性腫瘤的觀察與護(hù)理[J].中國藥物與臨床，2020，20（17）：2967-2969.

[6]張偉，殷海濤，周沖，等.甲磺酸阿帕替尼聯(lián)合卡瑞利珠單抗治療原發(fā)性肝癌伴肺轉(zhuǎn)移一例[J].國際腫瘤學(xué)雜志，2020，47（8）：510-512.

[7]姜仲春，谷帶利，唐才喜.侖伐替尼治療肝細(xì)胞癌的研究進(jìn)展[J].中國腫瘤臨床，2021，48（7）：371-375.

[8]滕穎，丁曉燕，李文東，等.程序性細(xì)胞死亡受體1抑制劑聯(lián)合侖伐替尼治療晚期原發(fā)性肝癌的效果及不良反應(yīng)[J].臨床肝膽病雜志，2021，37（3）：606-610.

[9]徐彬，朱小東，黃成，等.侖伐替尼聯(lián)合程序性死亡受體-1抗體治療不可切除或進(jìn)展期肝細(xì)胞癌的臨床療效[J].中華消化外科雜志，2021，20（2）：197-204.

[10]陳晨，劉海，張新娟，等.侖伐替尼的不良反應(yīng)信號(hào)挖掘與評(píng)價(jià)[J].實(shí)用藥物與臨床，2021，24（6）：557-561.

[11]王慧，顧紅燕，彭德明，等.侖伐替尼致不良反應(yīng)文獻(xiàn)分析[J].中國新藥雜志，2020，29（14）：1675-1680.

[12]袁冰，王燕，張金龍，等.侖伐替尼治療經(jīng)肝動(dòng)脈化療栓塞術(shù)無效的中晚期肝細(xì)胞癌患者的臨床觀察[J].中華醫(yī)學(xué)雜志，2020，100（11）：833-836.

[13] COLQUHOUN D A，SHANKS A M，KAPELES S R，et al.

Considerations for integration of perioperative electronic health records across institutions for research and quality improvement： the approach taken by the multicenter perioperative outcomes group[J].Anesthesia & Analgesia，2020，130（5）：1133-1146.

[14]寧會(huì)彬，李寬，尚佳.免疫治療新時(shí)代下晚期肝癌患者的希望之路[J].中華肝臟病雜志，2021，29（4）：301-303.

[15]王媒西，趙圓圓，楊博，等.不同抗腫瘤治療方法對(duì)肝癌肝移植術(shù)后復(fù)發(fā)轉(zhuǎn)移的療效比較[J].器官移植，2021，12（3）：302-308.

[16]肖永勝，郭磊，周儉.原發(fā)性肝癌新輔助治療進(jìn)展[J].腹部外科，2021，34（1）：1-3，9.

[17]鄭健豪，戴朝六.復(fù)發(fā)性肝癌的診斷及治療策略[J].現(xiàn)代腫瘤醫(yī)學(xué)，2021，29（13）：2381-2386.

[18]萬雪帥，杜順達(dá)，毛一雷.綜合治療時(shí)代晚期肝癌治療的全局觀[J].腹部外科，2021，34（2）：92-97，100.

[19] GAWADE P L，BERLIN J A，HENRY D H，et al.Changes in the use of erythropoiesis-stimulating agents （ESAs） and red blood cell transfusion in patients with cancer amidst regulatory and reimbursement changes[J].Pharmacoepidemiology and Drug Safety，2017，26（11）：1357-1366.

[20] TOMITA D，CRITCHLOW C W，BERLIN J A，et al.Changes in the use of erythropoiesis-stimulating agents（ESAs）and red blood cell transfusion in patients with cancer amidst regulatory and reimbursement changes[J].Pharmacoepidemiology and Drug Safety，2017，26（11）：1357-1366.

（收稿日期：2021-09-22）

基金項(xiàng)目：江西省衛(wèi)生健康委科技計(jì)劃項(xiàng)目（SKJP220202287）

①江西省九江市第三人民醫(yī)院 江西 九江 332000

通信作者：鄧澤鋒