楊四成（北京麥迪海藥業(yè)有限責任公司,北京 100162）

目前，新冠病毒仍在全世界肆虐，抗疫形勢依然嚴峻。奧密克戎毒株也不一定是最后一個新冠病毒變種。許多國家政府由于執(zhí)政理念和執(zhí)政能力的限制，在新冠病毒面前紛紛選擇了“躺平”，原來堅持新冠清零的一些國家，在嚴峻的現(xiàn)實面前也紛紛低頭了，正在經(jīng)歷防控措施放開后病例激增的陣痛。這個新的嚴峻的現(xiàn)實給我國“新冠清零”政策提出了新的重大的挑戰(zhàn)。因為盡管中國有能力可以通過各種控制手段（大規(guī)模檢測、隔離、廣泛接種、嚴格封堵等）實現(xiàn)國內(nèi)動態(tài)清零，但是現(xiàn)在這個世界不是封閉的，中國無法做到與世界隔離，中國不可能永遠自鎖國門。新冠病毒（尤其是Omicron）還有一個重要特點，就是存在大量無癥狀感染者或者癥狀輕微者，但這些患者依然可以傳播病毒，增加了發(fā)現(xiàn)的難度?？傊?，隨著時間的推移，新冠病毒對中國的威脅越來越大。美國政治風險咨詢公司美國歐亞集團1月3日公布2022年世界十大風險預測，把中國的新冠“清零”政策的可能失敗列為全球最大風險。雖然此言論是危言聳聽，但也值得中國政府高度警惕。清零政策，何去何從？考驗中國政府的管理能力和管理智慧，也同時考驗整個社會是否能開發(fā)出新的、多樣的、足夠的、有效的防疫方法。

美國公共衛(wèi)生研究院（PHRI）的研究中發(fā)現(xiàn)，含洗必泰的漱口水能有效殺滅新冠肺炎病毒，可以防止新冠病毒復制，能有效抑制病毒的傳播。使用洗必泰作為口咽沖洗劑可能有兩個目的：①防止病毒從SARS-CoV-2病毒患者傳播到他人；②在接觸病毒的情況下防止SARS-CoV-2感染。洗必泰漱口水有可能成為有效阻斷新冠病毒傳播的一個可行的補充手段，和已經(jīng)被證明的可以預防和減少新冠病毒傳播的其他措施（全民疫苗免疫、戴口罩、勤洗手、保持社交距離等）一起，共同構(gòu)成有效阻止新冠病毒傳播的防疫屏障，確保中國防疫取得最終勝利。

1 醋酸氯己定溶液（洗必泰漱口水）簡介

醋酸氯己定溶液（洗必泰漱口水）為抗菌消炎藥，主要成分是氯已定，適用于皮膚和黏膜的消毒，以及創(chuàng)面感染等，具體見表1。

表1 醋酸氯己定溶液（洗必泰漱口水）簡介

2 常用漱口水簡介

市面上銷售的漱口水（mouthwash）按功能分為兩種：日化產(chǎn)品（也稱為普通保健型的漱口水）和藥品（藥用漱口水）。漱口水按濃淡也可以分為兩種，濃的以水稀釋后用，淡的可直接漱口。

日化產(chǎn)品類漱口水主要組分為香精、表面活性劑、氟化物、氯化鍶、酒精和水等，能清潔口腔，讓口腔清新，也有一定的抑菌功能，有一定的預防齲齒和牙周炎等作用。

藥用漱口水中加入了一定的藥物成分，根據(jù)加入成分不同從而具備不同的功效，比如說控制牙周情況、蛀牙、促進口腔手術(shù)之后的傷口愈合以及預防傷口感染等。藥用型漱口水使用過程中，漱口水的療程、劑量和方法需要在醫(yī)生指導下使用。

早晚刷牙就可達到衛(wèi)生標準了嗎？專家指出：按口腔衛(wèi)生新理念來講，早晚刷牙還遠遠不夠，清潔口腔像洗手一樣必需。漱口水因使用方便，清潔不留死角，可以擔當口腔衛(wèi)生的重擔，隨時隨處清潔口腔，拒絕殘渣對牙齒的侵蝕；再者，在一些場合進餐，含有蔥、蒜等味重的美食，使人“欲罷不能”，但不是沒有辦法，備一小瓶漱口水，只需去趟洗手間，馬上口齒清新，了無痕跡，讓您盡可大飽口福；其次，旅行途中，水箱缺水或用水擁擠都是常有的，備瓶漱口水，一切煩惱一漱了之；此外，漱口水還將是牙齒脫落的老人、不會刷牙的孩子以及不能忍受刷牙的牙病患者口腔衛(wèi)生保障的最佳選擇。用一位使用者的話說：“只要帶上漱口水，即使在沙漠里，也能讓口腔天天干凈、清新?！笔褂檬谒兂闪艘环N時尚，更是一種實用物品。

3 洗必泰漱口水藥用成分氯己定簡介

醋酸氯己定溶液（洗必泰漱口水）的藥用成分為氯己定。氯己定又名洗必泰，化學名為雙氯苯雙胍己烷，外文名稱Chlorhexidine，英文別名：Chlorhexidin; Hibiclens；1,1'-Hexamethylenebis[5-(4-chlorophenyl)biguanide]；Peridex；Clorhexidina；它是一種有機化合物，系陽離子表面活性劑，化學式為C22H30Cl2N10，分子量505.447，具有相當強的廣譜抑菌、殺菌作用，是一種較好的殺菌消毒藥，對革蘭氏陽性和陰性菌的抗菌作用比新潔爾滅（苯扎溴銨）等消毒藥強。

洗必泰帶陽電荷，口腔含漱時吸附在帶陰電荷的斑塊和口腔黏膜表面，隨后吸附的藥物從這些部位彌散，逐漸析出產(chǎn)生持續(xù)的作用，直至24小時后在唾液中濃度降低，洗必泰吸附在細菌胞漿膜的滲透屏障，使細胞內(nèi)容物漏出，低濃度時呈抑菌作用，高濃度時呈殺菌作用。即使在有血清、血液等存在時仍有效。臨床用于手術(shù)前洗手、泡手、手術(shù)區(qū)皮膚消毒；口腔、咽喉感染、創(chuàng)面沖洗、器械消毒、病室或手術(shù)室等環(huán)境消毒。乳膏或軟膏用于嬰兒濕疹、小面積燒傷、燙傷和膿皰瘡；粉劑用于痱子、濕疹皮炎紅斑期。涂膜用于輕度燒傷和燙傷。

3.1 基本信息 CAS號：55-56-1；分子式：C22H30Cl2N10；分子量：505.44700；精確質(zhì)量：504.20300；PSA：167.58000；LogP：6.28380。

3.2 物化性質(zhì) 外觀與性狀：白色粉末；密度：1.39g/cm3；熔點：134℃-136℃(lit.)；水溶解性：0.08g/100mL(20℃)；穩(wěn)定性：Stable.Incompatible with strong oxidizing agents。

3.3 毒理學數(shù)據(jù) ①皮膚或眼睛刺激性：人，皮膚接觸，標準Draize test，1500ug/3D；②急性毒性：大鼠經(jīng)口LD50：9200uL/kg；大鼠腹腔LD50：60mg/kg；大鼠皮下LD50：＞1mg/kg；小鼠靜脈LC50：21mg/kg；小鼠經(jīng)口LC50：2515mg/kg；小鼠腹腔LC50：44mg/kg；小鼠皮下LC50：632mg/kg；小鼠靜脈LC50：24mg/kg；兔子靜脈LD：＞8mg/kg；③其他多劑量毒性：大鼠經(jīng)口TDLo：150ul/kg/30D-I；④繁殖毒性：雄性小鼠經(jīng)口TCLo：1680mg/kg，7天前交配；⑤致突變性：突變microorganismsTEST系統(tǒng)：細菌-鼠傷寒沙門氏菌：14300pmol/plate。

3.4 分子結(jié)構(gòu)數(shù)據(jù) ①摩爾折射率：134.02；②摩爾體積(cm3/mol)：363.3；③等張比容(90.2K)：999.1；④表面張力(dyne/cm)：57.1；⑤極化率(10-24cm3)：53.13。

3.5 計算化學數(shù)據(jù) ①疏水參數(shù)計算參考值(XlogP)：無；②氫鍵供體數(shù)量：6；③氫鍵受體數(shù)量：2；④可旋轉(zhuǎn)化學鍵數(shù)量：13；⑤互變異構(gòu)體數(shù)量：36；⑥拓撲分子極性表面積：178；⑦重原子數(shù)量：34；⑧表面電荷：0；⑨復雜度：649；⑩同位素原子數(shù)量：0；?確定原子立構(gòu)中心數(shù)量：0；?不確定原子立構(gòu)中心數(shù)量：0；?確定化學鍵立構(gòu)中心數(shù)量：2；?不確定化學鍵立構(gòu)中心數(shù)量：0；?共價鍵單元數(shù)量：1。

3.6 藥物劑型 ①洗劑（漱口水0.02%、婦科洗液0.05%）；②軟膏劑：0.5%-1%；③栓劑：20mg，40mg。

3.7 安全信息 ①包裝等級：III；②危險類別：9；③危險品運輸編碼：UN 3077 9/PG 3；④WGK Germany：3；⑤危險類別碼：R36/37/38，R51/53；⑥安全說明：S26-S36/37-S60-S61；⑦RTECS號：DU1925000；⑧危險品標志：Xi:Irritant。

4 洗必泰漱口水在抗擊新冠病毒流行中的作用研究進展

醋酸氯己定溶液（洗必泰漱口水）藥用主要成分為氯已定（常用名：洗必泰，chlorhexidine，簡稱CHX），是一種常用于皮膚表層消毒的藥物，有起效快和安全性高的優(yōu)點。與其他的消毒劑相比，洗必泰的效果不受體液與血液存在的影響，這使它成為漱口水最常用的成分之一。

疫情早期，洗必泰在抗擊新冠病毒流行中的作用沒有被得到重視和認可，業(yè)內(nèi)認為洗必泰是一種殺菌劑，可能對殺滅病毒效果不佳，因此，國家衛(wèi)生健康委員會發(fā)布的各版《新型冠狀病毒感染的肺炎診療方案》中均未將洗必泰納入新冠病毒防治之列。

由于新冠病毒（SARS-CoV-2）的傳播可通過直接、間接或密切接觸受感染者產(chǎn)生的唾液和呼吸道分泌物而發(fā)生，咳嗽、打噴嚏、說話或唱歌均有可能發(fā)生傳播(Peng et al，2020)。SARS-CoV-2的高唾液負荷可能是新冠狀病毒的高傳染性和全球COVID-19突然大流行的主要原因之一(To et al，2020年；Vaz et al，2020年；Yoon[12]et al，2020)。由于SARS-CoV-2病毒主要通過口腔和鼻腔進入，如何降低SARS-CoV-2的高唾液負荷以及防止SARS-CoV-2病毒在口鼻腔及其關(guān)聯(lián)黏膜上附著和復制是新冠病毒防治的重要環(huán)節(jié)之一。漱口水可以有效清潔口腔，其在預防新冠病毒傳播中的作用逐漸進入科學研究視野，其中，洗必泰漱口水作為一種口腔常用的安全有效的抑菌和殺菌制劑，其研究成果更加受到重視。洗必泰除了抗菌，在許多研究中還展現(xiàn)了抑制病毒的能力，潛在的機制有：裂解病毒包膜，破壞核苷酸碳鏈，以及抑制病毒蛋白。因此，洗必泰漱口水在抗擊新冠病毒流行中的作用十分值得關(guān)注。

近兩年來，洗必泰漱口水在抗擊新冠病毒流行中的作用逐步得到認可。使用洗必泰作為口咽沖洗劑可能有兩個目的：①防止病毒從SARS-CoV-2病毒患者傳播到他人；②在接觸病毒的情況下防止SARS-CoV-2感染。

美國公共衛(wèi)生研究院（PHRI）的研究中發(fā)現(xiàn)，含洗必泰的漱口水能有效殺滅新冠肺炎病毒，可以防止新冠病毒復制，能有效抑制病毒的傳播。羅格斯牙科醫(yī)學院(Rutgers School of Dental Medicine)的研究人員發(fā)現(xiàn)，有證據(jù)表明，洗必泰漱口水在實驗室條件下可以破壞SARS-CoV-2病毒，阻止病毒在人類細胞中復制，這項發(fā)表在《病原體》(Pathogens)雜志上的研究發(fā)現(xiàn)，洗必泰漱口水在被稀釋到模擬實際使用的濃度后，幾秒鐘內(nèi)就能破壞病毒；洗必泰漱口水能夠在使用后兩小時內(nèi)顯著降低唾液內(nèi)的病毒載量（Yoon[12]et al，2020、Eduardo[2]et al，2021、Costa[1]et al，2021）。

對于感染新冠病毒的病人來說，鼻咽部和唾液內(nèi)是人體病毒載量最高的地方（Yoon[12]et al，2020）。氣溶膠和飛沫是新冠病毒傳播的主要途徑之一。因此，降低鼻咽部和唾液內(nèi)的病毒量可以幫助阻礙新冠病毒傳播。臨床實驗已經(jīng)證實了洗必泰在短時間內(nèi)降低口咽部及唾液中病毒載量的效果，展現(xiàn)其作為抗疫藥品緩解新冠病毒傳播風險的潛力[4]。洗必泰漱口水的不良反應(yīng)極為罕見(PubChem，2004)，目前的結(jié)果足以推薦其作為一種有效物質(zhì)，用以預防和減少COVID-19的傳播，特別是對于暴露于氣溶膠的醫(yī)療保健專業(yè)人員。

一些研究顯示洗必泰在0.1%和1%的濃度下對新冠病毒的殺滅效果相對其他試劑并不顯著（Steinhauer[9]et al，2021；Hirose[5]et al，2021），然而，一些綜述提出這可能是體外研究未按照歐洲標準控制細胞毒性所產(chǎn)生的后果。在另一項研究中，1.5%的洗必泰在不破壞細胞形態(tài)的前提下讓新冠病毒的感染力減弱了70%（Xu[11]et al，2021）。同研究中使用的其他試劑，包括高露潔過氧化氫漱口水（0.05%）以及聚維酮碘（0.1%），全部明顯破壞了細胞形態(tài)，說明它們在體外研究中展現(xiàn)的滅毒能力可能包含了細胞毒性的效果（Xu[11]et al，2021）。此外，與過氧化氫（pH2.5-3.6）相比，洗必泰（pH5.5-7）具有更加接近人體的pH最適值。

雖然體外研究尚未能達成共識，考慮到洗必泰對其他包膜病毒的廣譜抑制作用，對其抗擊新冠傳播潛力的研究仍在繼續(xù)。在藥物模型中，洗必泰對3CLpro（新冠病毒主要的蛋白酶）顯示了優(yōu)秀的親和力，結(jié)合能達-10.96kcal/mol（Tara et al，2021）。洗必泰對于新冠病毒的刺突蛋白 (spike protein)，尤其是ACE2-刺突蛋白受體結(jié)合區(qū)也展現(xiàn)了很高的親和力（-10.4kcal/mol），超過了PVP（-4.5kcal/mol）以及過氧化氫（-3.2kcal/mol），與抗病毒藥物相似（Sette-DE-Souza[8]et al，2021）。此外，只有洗必泰可與PLpro蛋白酶結(jié)合。PLpro（papain-like protease）對病毒RNA復制和控制宿主細胞至關(guān)重要；像3CLpro以及ACE一樣，PLpro是治療新冠的潛在藥物靶點（Sette-DE-Souza[8]et al，2021）。

洗必泰在新冠患者的隨機對照組實驗（Randomized controlled trial；RCT）中展現(xiàn)的效果更為樂觀。Yoon[12]et al，（2020）首先在隨機對照組實中證明了0.12%的洗必泰能夠在使用后兩小時內(nèi)顯著降低唾液內(nèi)的病毒載量。Eduardo[2]et al.（2021）與Costa[1]et al.（2021）分別證實了這項結(jié)果，顯示單次使用0.12%洗必泰后一小時內(nèi)病毒載量顯著減少。更多的研究進一步證實了0.12%的洗必泰在單次使用后也可高度減弱病毒，效果與1%的聚維酮碘相似（Elzein[3]et al，2021；Jain[7]et al，2021）。在另一項研究中，患者被要求在四天內(nèi)用0.12%的洗必泰每日漱口兩次；在第四天提取的樣本顯示62.1%的患者口咽部的病毒消失（對照組5.5%）。如果將漱口水和咽部噴霧共同使用，86.0%的病人在四天后口咽部的病毒消失（對照組6.3%）（Huang and Huang[6]，2021）。

對于感染新冠病毒的病人來說，鼻咽部和唾液內(nèi)是人體病毒載量最高的地方（Yoon[12]et al，2020）。氣溶膠和飛沫是新冠病毒傳播的主要途徑之一。因此，降低鼻咽部和唾液內(nèi)的病毒量可以幫助阻礙新冠病毒傳播。根據(jù)現(xiàn)有的結(jié)果，如果將洗必泰漱口水作為抗疫藥品應(yīng)用，群眾應(yīng)被鼓勵在去往人群密集的場合前使用洗必泰漱口水漱口不低于30秒，以降低無癥狀感染者意外傳播病毒的風險。洗必泰的使用對于未感染者抗擊病毒的效果還有待進一步研究。

5 洗必泰漱口水在抗擊新冠病毒流行中的應(yīng)用前景展望

5.1 目前在預防新冠病毒傳播中常用的病毒殺滅方法適合于環(huán)境消殺，均不適合于口腔黏膜清潔消毒，無法用于降低SARSCoV-2的高唾液負荷。

國家衛(wèi)生健康委員會推薦的新型冠狀病毒殺滅方法主要有：①新冠病毒對紫外線和熱敏感，可采用紫外線照射和56℃高溫30分鐘；②乙醚、75%乙醇、含氯消毒劑、過氧乙酸、氯仿等脂溶劑。

乙醚：屬易燃液體，不適合用于居家消毒。

氯仿（三氯甲烷）：為致癌物，不適合用于居家消毒。

過氧乙酸和雙氧水（過氧化氫）：會刺激肌膚、穩(wěn)定性差且存在爆炸風險，民眾自行配制也有難度。

因此居家消毒用品方面，以75%酒精和含氯消毒劑（次氯酸鈉、次氯酸水、二氧化氯）較適合。

75%酒精：酒精幾乎可殺死全部的細菌及有外套膜的冠狀病毒、流感病毒，但無法消滅無外套膜的腸病毒、諾羅病毒。相較其他三種消毒劑，酒精可使用于人體肌膚，但要避開明火。

次氯酸鈉（氯系漂白水）：市售氯系漂白水經(jīng)稀釋后，可有效殺滅細菌、有套膜病毒、無套膜病毒?？上疽话悱h(huán)境及用品、浴室或馬桶表面等。由于漂白水有刺激性，在開始稀釋前需戴上口罩及護目鏡，穿長袖衣服、戴手套，避免直接接觸，且室內(nèi)需保持通風。稀釋的漂白水只限當日使用，以免降低效力。

次氯酸水：100-300ppm濃度的次氯酸水可用于環(huán)境消毒，可殺滅細菌、有套膜病毒和無套膜病毒。但其性質(zhì)較不穩(wěn)定，產(chǎn)品開封后要盡快用完。

二氧化氯：可殺死細菌、有套膜病毒和無套膜病毒，市售產(chǎn)品多為錠劑，應(yīng)嚴格按產(chǎn)品說明書配制，現(xiàn)配現(xiàn)用。

在這四種常用的消毒劑中，漂白水普遍用于環(huán)境消毒。次氯酸水和二氧化氯皆屬于較不穩(wěn)定的化學物品，容易分解降低濃度，影響消毒效果。含氯消毒劑應(yīng)以冷水調(diào)配，熱水會影響殺菌效果；并避免混入其他消毒產(chǎn)品，以免產(chǎn)生化學作用。漂白水加入鹽酸等酸性清潔劑，會造成氯氣中毒，嚴重時會導致呼吸困難。消毒完的物品，應(yīng)再以清水沖洗及抹干。次氯酸鈉、次氯酸水、二氧化氯都可使用于食品容器消毒，消毒后需經(jīng)過清水充分清洗、總有效氯殘留量不得超過1ppm。這對一般民眾而言較難掌握，建議以熱水浸泡消毒即可，例如煮沸消毒10分鐘。此外，盛裝75%酒精、稀釋的漂白水、次氯酸水、二氧化氯的容器，都可使用玻璃瓶。一些塑膠制品盛裝這些消毒劑可能會有融化、釋出塑化劑等毒物的可能性。未稀釋的漂白水（5%-6%）勿使用不透氣的玻璃瓶長期盛裝，避免累積氣壓而爆炸。含氯消毒劑遇光會失去效用，且有腐蝕性，因此盛裝的容器需不透光，并避免放于金屬瓶中。

以上殺滅病毒的方法適合于環(huán)境消殺，均不適合于口腔黏膜清潔消毒，無法用于降低SARS-CoV-2的高唾液負荷。

5.2 目前預防新冠病毒傳播的有效方法 接種疫苗目前仍然是預防新冠病毒感染的最重要措施之一，接種疫苗能夠降低被感染的幾率和減少感染后重癥發(fā)生。在疫情的暴發(fā)期間還是要做好個人的防護措施。新冠病毒傳染的主要途徑還是呼吸道傳播、接觸傳播以及密閉空間里氣溶膠傳播。目前預防新冠病毒傳播的有效方法還包括戴口罩、勤洗手、保持社交距離，也稱為防疫“老三樣”，應(yīng)該嚴格堅持。

首先，要戴口罩。戴口罩是預防呼吸道傳染性疾病非常有效的辦法，它可以阻斷病毒經(jīng)呼吸道傳播。

其次，要保持手衛(wèi)生。在正確的時間，用正確的方法洗手，保持手的清潔是阻斷病毒經(jīng)接觸傳播的有效方法。盡可能用流動水，使用肥皂或洗手液搓洗全手（七步洗手法），也可使用含酒精的快速手消毒液，揉搓時間不少于20秒。

再次，要保持社交距離。人群聚集或密閉空間，使感染機會顯著增加。雙方保持至少1米的安全距離，是阻斷病毒經(jīng)近距離、氣溶膠傳播的有效方法。

此外，要養(yǎng)成良好的衛(wèi)生習慣，打噴嚏、咳嗽時使用紙巾或者手肘掩住口鼻，保持室內(nèi)良好的通風等都可有效減少感染風險。

5.3 洗必泰漱口水為有效阻斷新冠病毒（SARS-CoV-2）的傳播提供一個可行的補充手段。和已經(jīng)被證實的可以預防和減少新冠病毒傳播的其他方法一起，共同構(gòu)成有效阻止新冠病毒傳播的防疫屏障。

口咽部是新冠病毒進入體內(nèi)的主要通道，也是其定殖的主要部位之一，對于感染新冠病毒的病人來說，口咽部和唾液內(nèi)也是人體病毒載量最高的地方，SARS-CoV-2的高唾液負荷可能是冠狀病毒的高傳染性和全球COVID-19突然大流行的原因。而氣溶膠和飛沫是新冠病毒傳播的主要途徑之一，新冠病毒（SARSCoV-2）的傳播可通過直接、間接或密切接觸受感染者產(chǎn)生的唾液和呼吸道分泌物而發(fā)生。洗必泰漱口水可直接接觸和作用于口咽部位和唾液，可顯著降低口咽部和唾液內(nèi)的病毒載量，其潛在的機制（裂解病毒包膜，破壞核苷酸碳鏈，以及抑制病毒蛋白等）展現(xiàn)了抑制和破壞病毒的能力，能防止SARS-CoV-2病毒在口腔及其關(guān)聯(lián)黏膜上附著和復制[10]。且洗必泰漱口水對口腔內(nèi)皮膚細胞的影響很小，在日常使用的濃度下對皮膚細胞的殺傷都很小，不會破壞皮膚細胞抵御病毒的保護屏障[13-14]。目前的研究結(jié)果足以推薦其作為一種有效阻斷新冠病毒傳播的可行的補充預防手段。

6 結(jié)論

洗必泰漱口水可能防止病毒從SARS-CoV-2病毒患者傳播到他人，以及在接觸病毒的情況下防止SARS-CoV-2感染。洗必泰漱口水的推廣應(yīng)用，為有效阻斷新冠病毒（SARS-CoV-2）的傳播提供一個可行的補充手段。洗必泰漱口水和已經(jīng)被證實的可以預防和減少新冠病毒傳播的其他方法一起，共同構(gòu)成有效阻止新冠病毒傳播的防疫屏障。洗必泰漱口水還具有安全性好、使用方便、價格低廉等特點，值得推廣應(yīng)用。