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        上海藥物所等發(fā)現(xiàn)降膽固醇和甘油三酯候選藥物

        2022-05-08 11:42:38上海藥物研究所
        首都食品與醫(yī)藥 2022年9期
        關鍵詞:汀鈣降脂高血脂

        4月14日,中國科學院上海藥物研究所柳紅課題組和黃河課題組合作,在Cell Metabolism上,發(fā)表了題為“Identification and evaluation of a lipid-lowering small compound in preclinical models and in a Phase I trial”的論文,在發(fā)現(xiàn)降血脂候選藥物并開展作用機制和新靶點發(fā)現(xiàn)研究方面取得重要進展。

        心血管疾病危害健康,高膽固醇引起的血脂異常是導致心血管疾病死亡的重大風險之一。他汀類藥物是高血脂的一線治療藥物,但存在他汀不耐受或他汀降脂效果不佳等臨床缺陷。因此,開發(fā)高效安全的高血脂治療藥物具有重要的研究意義。

        ▲DC371739作用機制示意圖

        前期,柳紅課題組、王逸平課題組與蔣華良課題組合作,通過多輪結構改造和成藥性優(yōu)化,開發(fā)出具有我國自主知識產權的降脂候選藥物DC371739(一類新藥)。候選藥物DC371739可劑量依賴地降低金黃地鼠血清中TC、LDL-C和TG水平,起效劑量僅為10mg/kg;在自發(fā)性高血脂恒河猴動物模型中,DC371739可劑量依賴地降低血清中TC和LDL-C水平,起效劑量僅為3mg/kg。基于DC371739良好的體內外降脂作用和優(yōu)良的藥代動力學特性和安全性,該項目于2020年7月獲得臨床批件。2020年9月入組首例病人,開展I期臨床研究。I期臨床研究結果表明,DC371739在健康受試者和高血脂患者體內均具有良好的安全性、耐受性和藥代動力學特性。高血脂患者臨床研究結果表明,DC371739口服給予40mg劑量組可降低高血脂患者體內的TC和LDL-C水平。

        柳紅課題組和黃河課題組開展了候選藥物DC371739的降脂作用機制研究。研究表明,候選藥物DC371739與天然產物小檗堿、單克隆抗體類PCSK9抑制劑的作用機制不同,不直接作用于PCSK9,對LDLR的mRNA也無影響,而是通過抑制轉錄因子HNF-1α,劑量依賴地降低PCSK9和ANGPTL3的mRNA水平。研究設計化學探針和定點突變實驗,明確了DC371739與HNF-1α的結合位點和作用模式。DC371739通過與HNF-1α結合抑制其轉錄功能,降低PCSK9和ANGPTL3的轉錄水平,下調PCSK9蛋白和ANGPTL3蛋白表達,進而增加LDLR蛋白表達和LPL活性,促進循環(huán)中LDL-C和TG的清除,從而發(fā)揮降脂作用。

        他汀類藥物在臨床使用過程中會增加PCSK9蛋白表達影響其降脂活性?;贒C371739獨特的降脂作用機制,研究設計了DC371739與阿托伐他汀鈣進行聯(lián)合用藥的治療方案。研究顯示,候選藥物DC371739可下調由阿托伐他汀鈣誘導增加的HepG2細胞中PCSK9蛋白表達,進一步增加LDLR蛋白表達水平。DC371739與阿托伐他汀鈣聯(lián)合用藥,可進一步降低高血脂大鼠的TC、TG和LDL-C水平。研究首次發(fā)現(xiàn)了高血脂治療潛在新靶標HNF-1α,揭示了降脂候選藥物DC371739獨特的作用新機制,發(fā)現(xiàn)了其臨床療效監(jiān)控生物標志物PCSK9和ANGPTL3,為高血脂癥個性化臨床研究奠定基礎。此外,研究根據(jù)其獨特的降脂作用機制提出DC371739與阿托伐他汀鈣聯(lián)合用藥方案,為他汀不耐受或他汀治療效果不佳的患者提供了治療的潛在新策略。

        研究工作得到國家自然科學基金、臨港實驗室重點項目、上海市科學技術委員會等的支持。南京中醫(yī)藥大學科研人員參與研究。

        (上海藥物研究所)

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