蔡曉月 陳善夫 李 甜 趙英強

緩慢性心律失常是心率小于60 次/min的生理反應(yīng)或病理狀態(tài)，因心率減慢、心輸出量減少，常引起頭暈、黑矇、乏力、暈厥等，嚴重者甚至導致惡性心血管事件直至死亡[1]，其包含竇性心動過緩、房室或室內(nèi)傳導阻滯、逸搏心律等多種節(jié)律異常[2]。隨著現(xiàn)代社會人口老齡化的加劇，其患病率也逐年上升，加重了患者的生活和經(jīng)濟負擔。該病中醫(yī)屬于“心悸、胸痹、怔忡、暈厥”等范疇。臨床上，中醫(yī)藥辨證論治緩慢性心律失常有一定療效和優(yōu)勢。近年來，學者們圍繞中醫(yī)藥治療緩慢性心律失常也進行了大量的臨床試驗研究，但針對這些臨床試驗的療效和安全性尚缺乏系統(tǒng)性評價?；诖?，研究納入近年來的臨床隨機對照試驗，對中藥治療緩慢性心律失常的臨床療效及安全性進行科學的系統(tǒng)評價，為緩慢性心律失常的臨床診治提供更豐富的證據(jù)。

1 資料與方法

1.1 試驗設(shè)計納入研究為隨機對照試驗。

1.2 研究對象緩慢性心律失?；颊摺０ǜ]性心動過緩、房室傳導阻滯、病態(tài)竇房結(jié)綜合征等，對研究對象的一般情況沒有限制。

1.3 干預(yù)措施試驗組干預(yù)措施為內(nèi)服中藥，對照組治療措施包括抗緩慢性心律失常藥物或冠心病基礎(chǔ)治療藥物。治療的持續(xù)時間為至少4周。

1.4 結(jié)局指標①24 h動態(tài)心電圖情況。研究中，對24 h動態(tài)心電圖客觀結(jié)局進行評價方可納入。②緩慢性心律失常臨床總有效率。參考《中藥新藥臨床研究指導原則》[3]，顯效:癥狀基本消失，24 h動態(tài)心電圖平均心率≥60 次/min或比治療前提高10 次/min;有效:癥狀改善，24 h動態(tài)心電圖平均心率55～59 次/min或比治療前提高5次/min;無效:臨床癥狀并無改善，24 h動態(tài)心電圖提示心率無變化甚至惡化。

1.5 排除標準經(jīng)驗總結(jié)、綜述、學術(shù)探討、動物實驗研究等文獻；干預(yù)措施為中西醫(yī)結(jié)合治療或非中藥內(nèi)服；試驗組例數(shù)少于30例或治療周期少于28 d；無24 h動態(tài)心電圖客觀結(jié)局指標；無法獲取原文。

1.6 文獻檢索檢索數(shù)據(jù)庫包括知網(wǎng)、維普、萬方、Cochrane Library、PubMed和EMBASE。檢索時間為自建庫至2020年6月。不限制出版地區(qū),限中、英文文獻。靈活使用主題詞和自由詞進行檢索。中文數(shù)據(jù)庫檢索策略為：主題:(緩慢性心律失常+緩慢心律失常+心動過緩+竇性心動過緩+病態(tài)竇房結(jié)綜合征+病竇綜合征+竇房結(jié)功能障礙+傳導阻滯+竇房傳導阻滯+心房內(nèi)傳導阻滯+房室傳導阻滯)*主題:(中藥+中醫(yī)藥+中醫(yī)+方藥+草藥+湯藥+中成藥)*全部:(隨機)；英文檢索策略為：(((((Bradyarrhythmia[Title/Abstract]) OR (Bradyarrhythmias[Title/Abstract])) OR (slow arrhythmia[Title/Abstract])) OR (bradycardiac arrhythmia[Title/Abstract])) OR (Bradycardias[Title/Abstract])) AND (Traditional Chinese Medicine[Title/Abstract])

1.7 文獻篩選與數(shù)據(jù)提取經(jīng)Noteexpress排除各數(shù)據(jù)庫重復(fù)文獻，閱讀文獻的題目和摘要，排除經(jīng)驗總結(jié)、綜述、動物實驗等明顯不符合要求的文獻，初篩后的文獻獲取全文，通篇閱讀后選取符合納入標準的文獻并提取研究的基本信息，分歧由研究者討論解決。

1.8 質(zhì)量評價2位研究者按照Cochrane偏倚風險評估的規(guī)定，獨立評價所納入臨床試驗的7種偏倚風險，包括隨機序列生成、分配隱藏、盲法、不完全性結(jié)局資料、選擇性報告和其他偏倚。將每個研究評估為高風險、低風險及不清楚。

1.9 數(shù)據(jù)統(tǒng)計使用RevMan 5.4軟件進行統(tǒng)計分析。二分類變量使用風險比(RR)，連續(xù)性變量使用加權(quán)均數(shù)差(MD)進行合并分析。采用I2對研究進行異質(zhì)性檢驗，若I2<50%，選擇固定效應(yīng)模型進行分析;若I2>50%，選擇隨機效應(yīng)模型進行分析。若存在異質(zhì)性對Meta分析結(jié)果的真實性有影響，則進行描述性分析。當研究結(jié)果數(shù)量超過10個時，應(yīng)用漏斗圖進行發(fā)表偏倚檢測。以P<0.05為有統(tǒng)計學意義。

2 結(jié)果

2.1 納入篇目按照上述策略檢索到的研究論文778篇，其中中文773篇，英文5篇，按照流程，經(jīng)閱讀標題、摘要剔除文獻546篇，閱讀全文后剔除文獻103篇，最終納入19篇符合納排標準的隨機對照試驗。

2.2 研究特點納入19個隨機對照試驗，1711例患者，包括竇性心動過緩、房室傳導阻滯、病態(tài)竇房結(jié)綜合征等不同類型的緩慢性心律失常，中藥組984例，對照組727例。單個研究樣本量 53～231例。治療周期4周到1年。見表1。

表1 納入研究基本特征

2.3 質(zhì)量評價19項研究中，8項研究報告并使用了正確的隨機方法[4,6,8,11,14-16,18]，評為 low risk；2項研究的隨機方法錯誤[7,12]，評為 high risk; 其余9項研究僅提及“隨機”但未描述具體方法，評為unclear risk。19項研究均未提及分配隱藏，評為unclear risk。19項研究均未提及盲法，因中藥辨證施治的特殊性，評為high risk。19項研究均使用了客觀評價指標，評為low risk。13項研究病例數(shù)據(jù)完整，評為 low risk[4-9,12,13,15,16,18,20,21];2項研究采用了意向性分析，評為low risk[11,19]；4項研究結(jié)局資料不完整，未采用意向性分析，被評為 high risk[10,14,17,22]。18項研究進行了完整報告，評為low risk; 1項研究方法學與結(jié)果報告不一致，評為high risk[15]。因納入研究的報告不清，其他偏倚來源無法判斷，因此評為 uncear risk。見圖1。

圖1 納入研究的質(zhì)量評價

2.4 臨床療效15項研究[4-15，18，21,22]評價了臨床療效，I2=82%，采用隨機效應(yīng)模型，結(jié)果顯示，在臨床療效的評價中，中藥組優(yōu)于對照組(n=1380，RR=1.32，95%CI[1.14,1.53]，P<0.00001)。以緩慢性心律失常類型做亞組分析，10項研究[4-6,8-11,15,21,22]評價了緩慢性心律失常臨床療效，各項研究間差異無統(tǒng)計學意義(I2=6%)，合并分析顯示，中藥組優(yōu)于對照組(n=897，RR=1.19，95%CI=[1.11，1.28]，P<0.00001)。4項研究[7，12,13,18]評價了病態(tài)竇房結(jié)綜合征臨床療效，各項研究間異質(zhì)性較大(I2=82%)，經(jīng)逐項排除文獻進行敏感性分析后，考慮其中一項研究[7]對照措施中使用了酒石酸美托洛爾，可能是異質(zhì)性來源。合并分析顯示，中藥組優(yōu)于對照組(n=423，RR=2.03，95%CI=[1.30，3.18]，P=0.002)。1項研究[14]評價了竇性心動過緩的臨床療效，結(jié)果顯示，中藥組與對照組比較差異無統(tǒng)計學意義(n=60，RR=0.93，95%CI[0.78，1.10]，P=0.39)。見圖2。

圖2 臨床療效分析

2.5 中醫(yī)證候療效8項研究[6，8，9，11-14，17]評價了治療后中醫(yī)證候療效，I2=47%，采用固定效應(yīng)模型，結(jié)果顯示，在中醫(yī)證候療效的評價中，中藥組優(yōu)于對照組 (n=552，RR=1.39，95%CI[1.25，1.55]，P<0.00001)。以不同治法做亞組分析，6項研究[8，9，11-13，17]采用了益氣溫陽活血法，合并分析顯示，益氣溫陽活血中藥組優(yōu)于對照組 (n=432，RR=1.39，95%CI=[1.23，1.57]，P<0.00001)。1項研究[6]采用了補腎法，結(jié)果顯示，補腎中藥組優(yōu)于對照組(n=60，RR=1.35，95%CI=[1.02，1.79]，P=0.04)。1項研究[14]采用了理氣化濕法，結(jié)果顯示，理氣化濕中藥組優(yōu)于對照組(n=60，RR=1.47，95%CI=[1.10，1.97]，P=0.008)。見圖3。

圖3 中醫(yī)證候療效分析

2.6 不良反應(yīng)9項研究[5-7,12,14,19-22]在試驗期間出現(xiàn)了不良反應(yīng)，包括眩暈、口與皮膚干燥、面紅、排尿困難、心動過速、惡心、納差、腹脹、煩躁、體溫升高等，其中3項研究[5-7]未明確具體例數(shù)。對其余6項研究[12,14,19-22]進行合并分析，文獻間差異無統(tǒng)計學意義(I2=0)，采用固定效應(yīng)模型，結(jié)果顯示，中藥組與對照組比較，不良反應(yīng)更小，2組間差異有統(tǒng)計學意義(n=519，RR=0.09，95%CI[0.05，0.15]，P<0.00001)。見圖4。

圖4 不良反應(yīng)分析

2.7 發(fā)表偏倚15項研究評價了臨床療效，運用漏斗圖評價發(fā)表偏倚，漏斗圖不對稱，提示可能存在發(fā)表偏倚。見圖5。

圖5 臨床療效漏斗圖

3 討論

此研究對治療緩慢性心律失常的口服中藥療效和安全性進行了Meta分析。分析發(fā)現(xiàn)，在臨床療效方面，中藥組較對照組療效更好，各研究間異質(zhì)性較大，以緩慢性心律失常類型做亞組分析，對于緩慢性心律失常(未指定類型)、病態(tài)竇房結(jié)綜合征的臨床療效中藥組優(yōu)于對照組，對于竇性心動過緩與對照組無顯著差異。在改善中醫(yī)證候方面，中藥組優(yōu)于對照組，以不同治法做亞組分析，益氣溫陽活血法、補腎法和理氣化濕法均優(yōu)于對照組。

此次研究的局限性: ①19項研究中，只有8項研究采用了隨機數(shù)字表法或計算機隨機抽取數(shù)字隨機，各研究樣本量相差較大，可能存在實施偏倚和測量偏倚，文獻質(zhì)量較低；②納入的研究中，益氣溫陽活血治法有11項，辨證論治有3項，結(jié)果尚有一定意義，補腎法有2項，益氣補血和理氣化濕各有1項，結(jié)論不具有代表性；③部分原始研究對一些關(guān)鍵信息報告不充分，如基礎(chǔ)疾病、病程等，且各項研究2組藥物的用法用量、療程等方面存在差異，影響了研究間的可比性；④為保證Meta分析的穩(wěn)定性，此研究排除了試驗組樣本量少于30例或干預(yù)周期短于28天的文獻，可能造成結(jié)論有一定局限性。

建議如下：①遵循Cochrane系統(tǒng)評價原則，嚴格按照循證醫(yī)學的要求進行前期試驗方案設(shè)計并在實施過程中嚴格執(zhí)行；②在治法上，除了研究比較多的益氣溫陽活血法外，可針對不同證型辨證運用其他治法，提供更多的臨床證據(jù)；③研究過程中，應(yīng)詳細記錄并明確報告不良反應(yīng)。

綜上，服用中藥治療緩慢性心律失常較單純西藥治療臨床效果更好，且不良反應(yīng)少，安全性高。但由于納入研究的方法學質(zhì)量不均、各研究的異質(zhì)性大、除益氣溫陽活血外其他治法研究相對較少，研究結(jié)果有待更多高質(zhì)量的臨床研究進一步驗證和補充。