文 李為雨 尤紅（首都醫(yī)科大學(xué)附屬北京友誼醫(yī)院）

肝纖維化是多種病因?qū)е碌穆愿闻K疾病。其主要特征是肝臟內(nèi)彌漫性的、過量的細胞外基質(zhì)（特別是膠原）沉積。近期研究表明，如果能給予有效的病因治療，或能直接抑制細胞外基質(zhì)的合成和/或促進其降解，已經(jīng)形成的肝纖維化甚至是可以逆轉(zhuǎn)的，但是當(dāng)病變繼續(xù)進展產(chǎn)生肝硬化及肝細胞肝癌(HCC) 時，肝臟結(jié)構(gòu)和功能會發(fā)生不可逆損害，威脅患者生命。

在我國肝纖維化和肝硬化的最常見病因為慢性病毒性肝炎特別是乙肝和丙肝，近年非酒精性脂肪性肝病 (NAFLD) 和自身免疫性肝病引起的纖維化也逐漸增加。肝纖維化的病因:1.感染性：慢性乙型肝炎、慢性丙型肝炎、慢性丁型肝炎和血吸蟲?。?.脂肪代謝性：非酒精性脂肪性肝炎；3.化學(xué)毒物性：酒精性肝病、藥物性肝損害和其它化學(xué)毒物所致的肝損害；4.自身免疫性：自身免疫性肝炎；5.膽汁淤積性：原發(fā)性膽汁性肝硬化（膽管炎）、原發(fā)性硬化性膽管炎、先天性膽道閉鎖和進行性肝內(nèi)膽汁淤積；6.遺傳代謝性：肝豆?fàn)詈俗冃裕╓ilson?。⒀『?抗胰蛋白酶缺乏癥。

一、肝纖維化的臨床表現(xiàn)

肝纖維化從嚴格意義上來說是無癥狀的，但是由于疾病的進展，導(dǎo)致肝臟進一步受損，患者出現(xiàn)如疲乏無力、食欲減退、大便異常、肝區(qū)不適、睡眠障礙等一系列癥狀。若不及時進行有效的控制，肝纖維化可能進一步發(fā)展為肝硬化，甚至肝硬化失代償，出現(xiàn)腹水、食管胃底靜脈曲張等等癥狀。肝纖維化的原因有多種，有時同一患者身上存在多種原因，伴有原發(fā)慢性肝病的其他臨床特征。

二、肝纖維化的發(fā)病機制

肝纖維化的形成是一個復(fù)雜的過程，其發(fā)病基礎(chǔ)是細胞外基質(zhì)(ECM) 的合成增多或降解減少，導(dǎo)致ECM的沉積。肝星狀細胞 (HSC)是合成分泌ECM的主要細胞，但正常生理狀況下HSC并不會生成過量ECM。當(dāng)HSC過度激活時，活化的HSC成為纖維發(fā)生的關(guān)鍵效應(yīng)物，通過增加ECM的沉積和釋放細胞因子、趨化因子和其他介質(zhì)，與炎性細胞一起建立一個對肝實質(zhì)再生產(chǎn)生負面影響的促纖維化環(huán)境。反復(fù)持續(xù)進行的損傷修復(fù)使肝臟正常結(jié)構(gòu)被破壞，正常肝細胞數(shù)目減少，形成疤痕組織逐漸取代正常肝組織。

HSC是肝臟中肌成纖維細胞的主要來源，但在慢性肝病中，亦有其他類型的細胞參與了成纖維細胞庫的形成。特別是門脈肌成纖維細胞位于膽管周圍并產(chǎn)生膽汁性纖維化。骨髓來源的肌成纖維細胞也與纖維化有關(guān)。

受損和凋亡的肝細胞通過幾種方式刺激HSC的激活。這些包括：（1）由于肝細胞損傷和炎癥浸潤，Disse 間隙的正常 ECM 被破壞；（2）活性氧 (ROS) 和其他纖維化/促炎癥介質(zhì)的釋放；（3）募集免疫細胞，進而維持 HSC 的活化。

慢性損傷期間，ECM成分的數(shù)量、組成和分布均發(fā)生較大改變。在健康肝臟中，位于內(nèi)皮細胞和肝細胞之間的 Disse 空間中的 ECM主要由膠原蛋白 IV 和層粘連蛋白組成。在進行性纖維化期間，纖維狀膠原蛋白，尤其是膠原蛋白 I 和III，取代了這些低密度的基底膜狀結(jié)構(gòu)。最近研究顯示了健康和疾病特異性肝臟“基質(zhì)體”（即 ECM的生化和生物力學(xué)特性），并解釋了細胞如何與健康肝臟相互作用和響應(yīng)的理解或病理組織微環(huán)境。特別是，獨特的疾病特異性ECM環(huán)境影響肝細胞分化和功能，并有助于解釋促進肝硬化進展和肝細胞癌（HCC）發(fā)展的過程。

肝竇狀細胞 (LSEC) 具有獨特的特征，包括孔或窗孔的存在，這些孔或窗孔通常會隨著內(nèi)皮下ECM 的積累而丟失，這一過程稱為“毛細血管化”。LSEC參與維持HSC靜止、細胞串?dāng)_和支持肝再生。盡管一些研究已經(jīng)開始使用單細胞方法定義LSEC反應(yīng)，但很少有研究描述LSEC在正常肝功能中的表型特征，以及它們?nèi)绾螌?dǎo)致肝損傷以及纖維化進展和消退。

三、肝纖維化的診斷

肝纖維化并無特殊的臨床癥狀和體征，因此其診斷主要靠病理組織學(xué)、血清標志物及影像學(xué)手段。

1.定量分析：近年出現(xiàn)一些新的技術(shù)能夠幫助全定量分析膠原等細胞外基質(zhì)情況。膠原面積比例(CPA）能較為準確的評估肝纖維化程度，可評估進展期或晚期肝纖維化。另外，還有雙光子二次諧波技術(shù)對膠原識別具有更高敏感性，可對上百個膠原指標進行位置、數(shù)量、物理性質(zhì)等量化，實現(xiàn)對肝纖維化逆轉(zhuǎn)/進展的細致評價。

2.定性評價預(yù)后：近期首都醫(yī)科大學(xué)附屬北京友誼醫(yī)院提出了評估肝纖維化／肝硬化逆轉(zhuǎn)的病理新分類“北京標準”。該研究評估了抗病毒治療前后慢乙肝患者肝穿樣本，根據(jù)纖維間隔的特點及所占比例，將肝纖維化分為進展為主型(P)、逆轉(zhuǎn)為主型 (R) 和不確定型 (I)，即P-I-R分類。有助于評估治療前后分期無法精準反映的變化，也為評估肝纖維化的動態(tài)預(yù)后變化提供了依據(jù)，是對傳統(tǒng)的肝纖維化分期分級系統(tǒng)的有益補充。

3.肝纖維化的無創(chuàng)診斷

肝臟穿刺組織病理檢查畢竟屬于有創(chuàng)檢查，人們一直致力于尋找無創(chuàng)指標來監(jiān)測肝纖維化的發(fā)展過程和判斷抗纖維化的療效。近幾年來歐洲肝病學(xué)會、亞太肝病學(xué)會和美國胃腸病學(xué)會相繼更新無創(chuàng)診斷評價指南，對血清學(xué)標志物及肝臟彈性測定為代表的影像檢查診斷肝纖維化和肝硬化給予建議。血清學(xué)指標和影像學(xué)指標均可以幫助診斷或排除顯著肝纖維化和肝硬化，二者聯(lián)合應(yīng)用能夠提高診斷的準確性。

（一）血清學(xué)診斷指標

直接血清學(xué)指標：III型前膠原氨基端肽(PIIINP)、血清透明質(zhì)酸(HA)、血清層連蛋白(Laminin)、血清IV膠原(C-IV)及其羧基端肽(CIVCP，NC1)和氨基端肽(CIVNP,7S)、血清VI型膠原(CVI)、基質(zhì)金屬蛋白酶(MMPs)、金屬蛋白酶組織抑制因子(TIMP-1)、單胺氧化酶(MAO)、賴氨酰氧化酶(LOX)、免疫反應(yīng)性性脯氨酸羥化酶(ir--PH)，N-乙酰氨基葡萄糖苷酶(NAG)以及脯氨酸肽酶(PLD)、PZ肽酶及膠原酶等多種直接血清學(xué)診斷指標。上述指標的綜合應(yīng)用對判定有無肝纖維化及區(qū)分肝纖維化與肝硬化有指導(dǎo)意義。

但血清纖維化標志物仍然缺乏特異性與敏感性，對纖維化具體分期無直接指導(dǎo)意義，宜聯(lián)合檢測與動態(tài)觀察。

間接聯(lián)合血清學(xué)指標：在常規(guī)血液及生化檢查中，與肝纖維化相關(guān)好的指標包括血小板、AST、γ-Gt、白蛋白、膽堿酯酶、α2-巨球蛋白、凝血指標中的凝血酶原活動度和INR等。通常年齡、性別和體重指數(shù)也會影響各類指標對纖維化的綜合判斷。

在眾多肝纖維化指標中，APRI和FIB-4較簡單且廣泛應(yīng)用的纖維化指標。APRI是基于AST和血小板的無創(chuàng)血清學(xué)指標，F(xiàn)IB-4是基于ALT、AST、血小板及年齡的無創(chuàng)血清學(xué)指標。由于其簡單易行，世界衛(wèi)生組織最新頒布的乙肝和丙肝指南推薦，在資源有限的國家地區(qū)可將APRI和FIB-4用于顯著肝纖維化和肝硬化的診斷。但也存在敏感性和特異性均不高的問題，一般僅用于初步判斷和篩查。

其他綜合指標還包括FibroTest（指標包括α2-巨球蛋白、γ-GT、載脂蛋白A1、結(jié)合珠蛋白、總膽紅素、年齡及性別）、增強肝纖維化評分ELF（指標包括年齡、透明質(zhì)酸、MMP-3及TIMP-1）、Forns指數(shù)（指標包括血小板、γ-GT、膽固醇及年齡）、適合乙肝纖維化的Hui 評分和Zeng評分，適合NAFLD纖維化的NFS評分和BARD評分等。在臨床研究中這些指標和肝組織病理學(xué)纖維化程度有一定的相關(guān)性。但需要注意的是，由于纖維化病因不同，而且由慢性肝炎、肝纖維化到和肝硬化是一個動態(tài)變化過程，難以憑一次檢查結(jié)果作出準確的診斷。聯(lián)合應(yīng)用多項指標和動態(tài)測定可能更有助于判斷肝臟纖維變化趨勢和治療效果。

肝纖維化是一個損傷愈合的動態(tài)過程，不同原因?qū)е碌母卫w維化臨床表現(xiàn)各有特點，充分認識這些有助于早期診斷，便于臨床上對因救治，對于保障患者生命健康具有重要意義。