黃莉娜,鐘紹金,盧金蓮

中南大學(xué)湘雅醫(yī)學(xué)院附屬?？卺t(yī)院藥學(xué)部,?？?570208

糖尿病周圍神經(jīng)病變（DPN）是糖尿病患者較為常見的并發(fā)癥之一[1]。長時(shí)間高血糖狀態(tài)會(huì)導(dǎo)致患者血管病變以及神經(jīng)病變,這也是導(dǎo)致DPN 發(fā)生的重要原因[2]。既往研究表明[3],血清脂氧素A4（LXA4）、內(nèi)臟脂肪素（Visfatin）可以促進(jìn)DPN 的發(fā)生。Visfatin能抑制一氧化氮合酶,從而減少血漿一氧化氮,引起血管內(nèi)皮功能紊亂,使得營養(yǎng)神經(jīng)血管發(fā)生病變,進(jìn)而引起神經(jīng)缺血缺氧。低水平LXA4可能參與了糖尿病微血管病變的發(fā)生,達(dá)格列凈是新型鈉葡萄糖協(xié)同轉(zhuǎn)運(yùn)蛋白2抑制劑,可以作用于腎臟鈉葡萄糖協(xié)同轉(zhuǎn)運(yùn)蛋白2,減少葡萄糖重吸收,能有效降低血糖。依帕司他治療DPN 效果良好,針對(duì)不同程度DPN,能有效改善臨床癥狀以及神經(jīng)傳導(dǎo)速度[4-5]。本研究旨在探究達(dá)格列凈聯(lián)合依帕司他對(duì)2型糖尿病周圍神經(jīng)病變患者血清LXA4及Visfatin水平的影響,為臨床治療提供依據(jù)。

1 資料與方法

1.1 一般資料

前瞻性選取我院收治的2型糖尿病周圍神經(jīng)病變患者共96例,采用數(shù)字表法分為對(duì)照組和研究組,每組48例。對(duì)照組使用二甲雙胍聯(lián)合依帕司他治療,研究組接受達(dá)格列凈聯(lián)合依帕司他治療。研究組患者年齡為48～78歲,病程為1～7年;對(duì)照組患者年齡為45～78歲,病程為1～8年。2組患者性別、年齡、病程等一般資料比較差異無統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P＞0.05）,具有可比性,見表1。所有患者均知曉該研究方案且簽署同意書,該方案通過醫(yī)院倫理委員會(huì)的批準(zhǔn)。

表1 2組患者一般資料比較 （n=48,）Tab.1 Comparison of general data between the 2 groups （n=48,）

表1 2組患者一般資料比較 （n=48,）Tab.1 Comparison of general data between the 2 groups （n=48,）

1.2 納入標(biāo)準(zhǔn)與排除標(biāo)準(zhǔn)

納入標(biāo)準(zhǔn):①符合《中國2 型糖尿病防治指南（2017年版）》中2型糖尿病診斷標(biāo)準(zhǔn)[6];②雙下肢或者四肢存在周圍神經(jīng)病變癥狀;③臨床癥狀表現(xiàn)為跟腱反應(yīng)減弱、膝腱反應(yīng)減弱,存在觸壓式灼燒感、疼痛感等;④肌電圖顯示神經(jīng)傳導(dǎo)速度明顯減緩。排除標(biāo)準(zhǔn):①1型糖尿病;②特殊類型糖尿病;②其他原因?qū)е碌闹車窠?jīng)病變、原發(fā)性神經(jīng)功能障礙;④存在嚴(yán)重肝腎功能不全;③30 d內(nèi)使用過二甲雙胍、依帕司他、達(dá)格列凈治療;④依從性差者。

1.3 治療方法

對(duì)照組使用二甲雙胍聯(lián)合依帕司他治療,口服二甲雙孤片（中美上海施貴寶之藥有限公司,規(guī)格:0.5 g）,每日3次,每次0.5 g?？诜琅了舅〒P(yáng)子江藥業(yè)集團(tuán),規(guī)格:50 mg）,每日3次,每次50 mg,連續(xù)服用12周。

研究組接受達(dá)格列凈聯(lián)合依帕司他治療,依帕司他用量同對(duì)照組,口服達(dá)格列凈（阿斯利康制藥有限公司,規(guī)格:5 mg）,每日1次,每次5 mg,連續(xù)服用12周。

1.4 觀察指標(biāo)

1.4.1 臨床療效評(píng)價(jià) 治愈:血糖水平恢復(fù)正常,空腹血糖（FPG）為3.6～6.2 mmol·L-1,2 h 血糖（2 hPG）＜7.25 mmol·L-1,周圍神經(jīng)感覺正常,感覺神經(jīng)傳導(dǎo)速度（SNCV）和運(yùn)動(dòng)神經(jīng)傳導(dǎo)速度（MNCV）水平增加2 m·s-1以上;顯效:血糖水平較治療前明顯改善,周圍神經(jīng)病變癥狀消失,MNCV、SNCV 水平增加1 m·s-1以上;有效:血糖水平較治療前改善,周圍神經(jīng)病變癥狀基本消失,MNCV、SNCV 水平增加＜1 m·s-1以上;無效:血糖水平較治療前未改善,周圍神經(jīng)病變癥狀無變化,MNCV、SNCV 水平較治療前無變化。臨床治療總有效率=（治愈例數(shù)+顯效例數(shù)+有效例數(shù)）÷總例數(shù)×100%。

1.4.2 神經(jīng)傳導(dǎo)速度監(jiān)測(cè) 使用NDI-092型肌電圖儀（上海海神醫(yī)療電子儀器有限公司）檢測(cè)患者的正中神經(jīng)、腓總神經(jīng)的MNCV 以及正中神經(jīng)、腓總神經(jīng)的SNCV。

1.4.3 血糖水平以及糖化血紅蛋白檢測(cè) 分別于治療前及治療后,讓患者禁食8 h后抽取空腹靜脈血,檢測(cè)患者的FPG、2 hPG、糖化血紅蛋白（Hb A1c）。采用HLC-723G8型糖化血紅蛋白分析儀[希森美康醫(yī)用電子（上海）有限公司]檢測(cè)Hb A1c,采用C8000全自動(dòng)生化分析儀（美國雅培公司）檢測(cè)患者的FPG、2 h PG,嚴(yán)格按照說明書的標(biāo)準(zhǔn)進(jìn)行操作。

1.4.4 氧化應(yīng)激指標(biāo)、血清LXA4及Visfatin水平檢測(cè) 分別于治療前及治療后,于清晨空腹?fàn)顟B(tài)下抽取患者靜脈血,用乙二胺四乙酸（EDTA）抗凝處理后,以3 000 r·min-1離心10 min,取上層血清凍存于-80℃待測(cè)。采用Thermo Fisher MK3酶標(biāo)儀（美國塞默飛公司）以酶聯(lián)免疫吸附（ELISA）法進(jìn)行檢測(cè),檢測(cè)患者血清中丙二醛（MDA）、超氧化物歧化酶（SOD）以及環(huán)氧合酶-2（COX-2）、LXA4及Visfatin水平。試劑盒均購自美國R&D 公司,嚴(yán)格按照說明書的標(biāo)準(zhǔn)進(jìn)行操作,控制批內(nèi)差異＜10%,批間差異＜15%。

1.4.5 比較2組患者的不良反應(yīng) 觀察并記錄2組患者治療期間的不良反應(yīng)發(fā)生狀況。

1.5 統(tǒng)計(jì)學(xué)方法

所有數(shù)據(jù)均采用SPSS 20.0軟件分析。其中計(jì)量資料以（）表示,采用t檢驗(yàn);計(jì)數(shù)資料用例數(shù)（%）表示,采用χ2檢驗(yàn);等級(jí)資料采用秩和檢驗(yàn),用U 表示,均以P＜0.05表示差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義。

2 結(jié)果

2.1 2組患者的臨床療效比較

研究組治療有效率為95.84%,顯著高于對(duì)照組的79.17%（χ2=6.096,P＜0.05）。見表2。

表2 2組臨床有效率比較 （n=48）Tab.2 Comparison of clinical effect between the 2 groups（n=48）

2.2 2組患者M(jìn)NCV 和SNCV 水平比較

治療前,2組患者的正中神經(jīng)、腓總神經(jīng)MNCV以及正中神經(jīng)、腓總神經(jīng)SNCV 比較差異無統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P＞0.05）;治療后,2組患者的正中神經(jīng)、腓總神經(jīng)MNCV 以及正中神經(jīng)、腓總神經(jīng)SNCV 均顯著增加（P＜0.05）,且研究組正中神經(jīng)、腓總神經(jīng)MNCV 以及正中神經(jīng)、腓總神經(jīng)SNCV 水平高于對(duì)照組（P＜0.05）。見表3和表4。

表3 2組患者正中神經(jīng)、腓總神經(jīng)MNCV比較 （n=48,）Tab.3 Comparison of MNCV of median nerve and common peroneal nerve between the 2 groups（n=48,）

表3 2組患者正中神經(jīng)、腓總神經(jīng)MNCV比較 （n=48,）Tab.3 Comparison of MNCV of median nerve and common peroneal nerve between the 2 groups（n=48,）

表4 2組患者正中神經(jīng)、腓總神經(jīng)SNCV比較 （n=48,）Tab.4 Comparison of SNCV of median nerve and common peroneal nerve between the 2 groups（n=48,）

表4 2組患者正中神經(jīng)、腓總神經(jīng)SNCV比較 （n=48,）Tab.4 Comparison of SNCV of median nerve and common peroneal nerve between the 2 groups（n=48,）

2.3 2組患者M(jìn)DA、SOD 和COX-2水平比較

治療前,2組患者的MDA、SOD 和COX-2水平比較差異無統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P＞0.05）;治療后,2組患者的MDA 和COX-2水平顯著下降,SOD水平顯著提升（P＜0.05）,且研究組患者的MDA 和COX-2水平低于對(duì)照組,SOD水平高于對(duì)照組（P＜0.05）。見表5。

表5 2組患者M(jìn)DA、SOD和COX-2水平比較 （n=48,）Tab.5 Tab.5 Comparison of the serum levels of MDA,SOD and COX-2 between the 2 groups（n=48,）

表5 2組患者M(jìn)DA、SOD和COX-2水平比較 （n=48,）Tab.5 Tab.5 Comparison of the serum levels of MDA,SOD and COX-2 between the 2 groups（n=48,）

2.4 FPG、2 h PG、Hb A1c水平比較

治療前,2組患者FPG、2 hPG、Hb A1c水平比較差異無統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P＞0.05）;治療后,2 組患者FPG、2 h PG、Hb A1c水平顯著下降（P＜0.05）,且研究 組FPG、2 hPG、Hb A1c水平顯著低于對(duì)照組（P＜0.05）。見表6。

表6 2組患者FPG、2 hPG、HbA1c水平比較 （n=48,）Tab.6 Comparison of the serum levels of FPG,2 hPG and Hb A1c between the 2 groups（n=48,）

表6 2組患者FPG、2 hPG、HbA1c水平比較 （n=48,）Tab.6 Comparison of the serum levels of FPG,2 hPG and Hb A1c between the 2 groups（n=48,）

2.5 2組患者LXA4及Visfatin水平比較

治療前,2組患者血清LXA4及Visfatin水平比較差異無統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P＞0.05）;治療后,2組患者血清LXA4水平提升,Visfatin水平顯著下降（P＜0.05）,且研究組患者血清LXA4水平高于對(duì)照組,Visfatin水平顯著低于對(duì)照組（P＜0.05）。見表7。

表7 2組患者的血清LXA4及Visfatin比較 （）Tab.7 Comparison of serum LXA4 and Visfatin before and after treatment between the 2 groups（）

表7 2組患者的血清LXA4及Visfatin比較 （）Tab.7 Comparison of serum LXA4 and Visfatin before and after treatment between the 2 groups（）

2.6 不良反應(yīng)

對(duì)照組患者出現(xiàn)肌酐異常1例、丙氨酸氨基轉(zhuǎn)移酶（ALT）異常1例,不良反應(yīng)發(fā)生率為4.17%;研究組出現(xiàn)肌酐異常1例,不良反應(yīng)發(fā)生率為2.08%。2組患者在治療期間均未出現(xiàn)嚴(yán)重的不良反應(yīng)。停藥后均得到明顯緩解,組間比較差異無統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（χ2=0.344,P=0.557）。

3 討論

糖尿病是臨床上較常見的內(nèi)分泌代謝性疾病,根據(jù)2011年國際糖尿病聯(lián)盟報(bào)告顯示[7],全球糖尿病患者人數(shù)高達(dá)3.66億,其中約有2.8億糖尿病患者屬于高危人群,而2型糖尿病占90%～95%,糖尿病周圍神經(jīng)病變是最為常見的慢性并發(fā)癥之一。KHAN N 等[8]研究指出,超過11%的糖尿病患者在確診時(shí),伴有周圍神經(jīng)病變。DPN 在1型糖尿病以及2型糖尿病患者中均可發(fā)生,發(fā)生率高達(dá)60%～90%。目前臨床上尚不明確DPN 的發(fā)生機(jī)制,認(rèn)為可能與體內(nèi)長期高血糖黏貼、代謝紊亂、氧化應(yīng)激狀態(tài)持續(xù)等有關(guān),其臨床表現(xiàn)形式多種多樣,尚無特異性治療方法,也是影響患者生活質(zhì)量的重要原因[9]。目前2型糖尿病周圍神經(jīng)病變多選擇降糖藥物聯(lián)合依帕司他治療,2種藥物聯(lián)合使用不僅能有效降低血糖,還能改善DPN,且藥物不良反應(yīng)較少,治療效果較好[10]。

二甲雙胍是治療肥胖型2型糖尿病的首選藥物,能有效減少肝糖原的產(chǎn)生,抑制葡萄糖的糖異生,降低空腹血糖,還能有效提升胰島素敏感性,延緩小腸對(duì)葡萄糖的吸收。但二甲雙胍在服用時(shí)極易出現(xiàn)胃腸道不良反應(yīng),導(dǎo)致整體療效欠佳[11]。2型DPN 患者的臨床癥狀表現(xiàn)為手足末端疼痛、麻木、發(fā)涼以及感覺異常,依帕司他是醛糖還原酶抑制劑,用于DPN的臨床治療,對(duì)醛糖還原酶具有選擇性的抑制作用,能有效抑制患者紅細(xì)胞中山梨醇的積累,改善神經(jīng)功能障礙以及自覺癥狀[12]。達(dá)格列凈是新型降糖藥,屬于鈉-葡萄糖共轉(zhuǎn)運(yùn)體抑制劑,通過抑制鈉-葡萄糖轉(zhuǎn)運(yùn)體,能促進(jìn)腎臟內(nèi)葡萄糖、鈉等物質(zhì)排出,改善代謝紊亂,進(jìn)而抑制葡萄糖與鈉的重吸收;達(dá)格列凈通過該方式能抑制體內(nèi)大部分葡萄糖,促進(jìn)尿液中葡萄糖的排泄,能不同程度地降低FPG、餐后血糖、Hb A1c[13]。

目前,有大量臨床研究證實(shí)了達(dá)格列凈、依帕司他用于治療2型DPN 的療效[14-15]。結(jié)合本次研究結(jié)果,達(dá)格列凈聯(lián)合依帕司他與二甲雙胍聯(lián)合依帕司他的療效進(jìn)行對(duì)比,研究組治療有效率為95.84%,顯著高于對(duì)照組的79.17%,治療后2 組患者的FPG、2 hPG、HbA1c水平顯著下降（P＜0.05）,且研究組的FPG、2 h PG、Hb A1c水平顯著低于對(duì)照組。治療后,2組患者的正中神經(jīng)、腓總神經(jīng)MNCV 以及正中神經(jīng)、腓總神經(jīng)SNCV 均顯著增加,且研究組正中神經(jīng)、腓總神經(jīng)MNCV 以及正中神經(jīng)、腓總神經(jīng)SNCV水平高于對(duì)照組。依帕司他目前是我國批準(zhǔn)上市的唯一醛糖還原酶抑制劑,其針對(duì)1型以及2型DPN,均可有效地改善不同程度周圍神經(jīng)病變,改善神經(jīng)傳導(dǎo)速度;依帕司他主要通過抑制糖尿病患者的視網(wǎng)膜、紅細(xì)胞以及坐骨神經(jīng)中山梨醇的累積,進(jìn)而提升自主神經(jīng)機(jī)能以及MNCV,改善周圍神經(jīng)病變[16]。治療后,2 組患者的MDA 以及COX-2 水平顯著下降,SOD 水平顯著提升,且研究組患者的MDA 以及COX-2水平低于對(duì)照組,SOD 水平高于對(duì)照組。氧化應(yīng)激促進(jìn)了DPN 發(fā)展,MDA 作為一種脂質(zhì)過氧化物,能反映體內(nèi)的過氧化水平,SOD 可以反映機(jī)體對(duì)自由基的清除能力,兩者均可反映體內(nèi)氧化應(yīng)激損傷水平,結(jié)合研究結(jié)果,達(dá)格列凈聯(lián)合依帕司他治療可有效降低MDA 水平,提升SOD 水平,下調(diào)COX-2的表達(dá),進(jìn)而改善2型DPN 患者體內(nèi)氧化損傷水平。與趙丹等[17]的研究結(jié)果相似,均證實(shí)達(dá)格列凈聯(lián)合依帕司他治療2型DPN 的有效性。

Visfatin最早于2005 年被發(fā)現(xiàn),是一個(gè)由473個(gè)氨基酸序列組成的細(xì)胞因子,主要表達(dá)于心、肝、脾、內(nèi)臟脂肪、肺組織等,預(yù)示著Visfatin 的多功能性[18]。目前已有研究指出[19-20],Visfatin參與了體內(nèi)的糖脂代謝,具有胰島素樣降糖作用;Visfatin參與了尼克酰胺腺嘌呤二核苷酸的生物合成,促進(jìn)新生毛細(xì)血管的形成、血管平滑肌的成熟,Visfatin能上調(diào)內(nèi)皮細(xì)胞黏附分子的表達(dá),導(dǎo)致血管內(nèi)皮功能紊亂,引起血管病變。研究證實(shí)[21],LXA4 參與了糖尿病微血管病變,DPN 患者體內(nèi)LXA4水平降低,會(huì)導(dǎo)致周圍神經(jīng)傳導(dǎo)速度減慢,認(rèn)為LXA4可能是內(nèi)源性糖尿病拮抗因子,參與糖代謝異常導(dǎo)致DPN 的發(fā)生。治療前,2組患者血清LXA4及Visfatin水平比較差異無統(tǒng)計(jì)學(xué)意義;治療后,2組患者血清LXA4水平提升,Visfatin水平顯著下降,且研究組血清LXA4水平高于對(duì)照組,Visfatin水平顯著低于對(duì)照組。隨著疾病的發(fā)展,Visfatin可通過多種方式影響血管功能,導(dǎo)致神經(jīng)軸突變性壞死、神經(jīng)缺血缺氧,導(dǎo)致大血管受損,最終導(dǎo)致并加重DPN 的發(fā)生發(fā)展。不少研究也證實(shí),Visfatin促進(jìn)了2型DPN的發(fā)生[22]。LXA4因子的氧化應(yīng)激作用于糖氧剝奪/再灌注損傷的星形膠質(zhì)細(xì)胞,可增加血紅素氧合酶1（HO-1）的表達(dá),而HO-1可改善DPN,抑制神經(jīng)元凋亡,從而改善周圍神經(jīng)病變[23]。達(dá)格列凈聯(lián)合依帕司他能降低Visfatin水平,提升LXA4水平,也證實(shí)了其聯(lián)合應(yīng)用治療2型DPN 的有效性。

綜上所述,2型DPN 患者采用達(dá)格列凈聯(lián)合依帕司他治療,能有效控制血糖水平,改善周圍神經(jīng)病變臨床癥狀,降低氧化損傷,改善臨床療效,血清LXA4水平顯著升高,而Visfatin水平顯著降低,且研究組更顯著,安全性較好。受樣本量限制,本研究結(jié)果有待擴(kuò)大化的中心試驗(yàn)證實(shí)。