高建榮，葉亞蘭，高 碩，仰 杰，孟凡亮

(安徽醫(yī)科大學(xué)附屬巢湖醫(yī)院 呼吸科，安徽 合肥 238000)

慢性阻塞性肺部疾病(chronic obstructive pulmonary disease，COPD)是以持續(xù)氣流受限為特征的呼吸科常見(jiàn)的慢性疾病，好發(fā)于40歲以上人群，威脅中老年人群健康?！度蚣膊∝?fù)擔(dān)研究》顯示，COPD位于全球死因榜第五位[1]。慢性阻塞性肺部疾病急性加重期(acute exacerbation of chronic obstructive pulmonary disease，AECOPD)是患者COPD病情突然進(jìn)展加重，以咳嗽、呼吸困難等臨床癥狀加重明顯，可伴有呼吸衰竭，是COPD患者住院、死亡的主要原因[2]。既往研究報(bào)道AECOPD院內(nèi)病死率接近10%，3個(gè)月病死率接近40%[3-4]，危及患者生命安全。因此，在臨床工作中識(shí)別AECOPD預(yù)后不佳人群，進(jìn)行早期干預(yù)，對(duì)降低AECOPD病死率意義重大。AECOPD潛在作用機(jī)制尚不明了，但有學(xué)者認(rèn)為其預(yù)后與炎癥反應(yīng)、免疫應(yīng)答、營(yíng)養(yǎng)狀況等因素存在相關(guān)性[5]?；诖吮狙芯恐幸砸子跈z測(cè)的血常規(guī)、肝功能、白細(xì)胞介素-6(Interleukin-6，IL-6)為指標(biāo)，探討其與AECOPD患者預(yù)后的關(guān)系，現(xiàn)報(bào)道如下。

1 資料與方法

1.1 臨床資料 選取2018年5月～2020年5月在安徽醫(yī)科大學(xué)附屬巢湖醫(yī)院就診且治療好轉(zhuǎn)出院的120例老年AECOPD患者為研究對(duì)象，根據(jù)患者出院后180 d臨床結(jié)局分為死亡組(n=45)和存活組(n=75)。納入標(biāo)準(zhǔn)：①根據(jù)相關(guān)標(biāo)準(zhǔn)診斷為AECOPD[6]；②年齡≥60歲。排除標(biāo)準(zhǔn)：①存在嚴(yán)重的心、腦、肝、腎等疾病者；②合并腫瘤患者；③存在嚴(yán)重代謝性疾?。虎艽嬖谧陨砻庖咝约膊?。出院后，根據(jù)患者GLOD穩(wěn)定期分組標(biāo)準(zhǔn)分為A組2例(1.7%)，B組5例(4.2%)，C組10例(8.3%)，D組93例(77.5%)(GLOD穩(wěn)定期分組定義：近1年內(nèi)急性加重未導(dǎo)致住院發(fā)生0～1次，且CAT評(píng)分<10分、mMRC評(píng)分0～1分為A組；近1年內(nèi)急性加重未導(dǎo)致住院發(fā)生0～1次，且CAT評(píng)分≥10分或mMRC評(píng)分≥2分為B組；近1年內(nèi)急性加重發(fā)生≥2次，或急性加重導(dǎo)致住院發(fā)生≥1次，且CAT評(píng)分<10分、mMRC評(píng)分0～1分為C組；近1年內(nèi)急性加重發(fā)生≥2次，或急性加重導(dǎo)致住院發(fā)生≥1次，且CAT評(píng)分≥10分或mMRC評(píng)分≥2分為D組)。穩(wěn)定期治療方案：吸入長(zhǎng)效膽堿拮抗劑4例(3.3%)；糖皮質(zhì)激素聯(lián)合長(zhǎng)效β受體激動(dòng)劑21例(17.5%)，糖皮質(zhì)激素、長(zhǎng)效β受體激動(dòng)劑聯(lián)合長(zhǎng)效膽堿拮抗劑85例(70.8%)。末次隨訪中，患者服藥完全依從46例(38.3%)，服藥部分依從44例(36.6%)，服藥完全不依從30例(25.0%)。隨訪結(jié)束時(shí)，45例患者死亡，其中26例死于呼吸衰竭，15例死于感染，4例死于合并疾病。

1.2 方法

1.2.1 一般臨床資料 收集患者一般臨床資料，如年齡、性別、婚姻狀況等。

1.2.2 實(shí)驗(yàn)室指標(biāo) 入院后第2日清晨抽取患者空腹肘靜脈血5 mL，采用邁瑞血常規(guī)分析儀檢測(cè)患者血常規(guī)，包括血紅蛋白(Haemoglobin，Hb)、紅細(xì)胞分布寬度(red cell distribution width，RDW)、中性粒細(xì)胞(Neutrophil，NEUT)、淋巴細(xì)胞計(jì)數(shù)(Lymphocyte，LY)等，使用羅氏Cobas8000生化儀檢測(cè)患者生化指標(biāo)，包括白蛋白(Albumin，ALB)、前白蛋白(Prealbumin，PAB)、肌酐(Creatinine，Cr)、尿素氮(blood urea nitrogen，BUN)，預(yù)后營(yíng)養(yǎng)指數(shù)(prognostic nutritional indicators，PNI)=ALB+5×LY。采用酶聯(lián)免疫吸附法檢測(cè)C反應(yīng)蛋白(C reactive protein，CRP)、IL-6、IL-8、腫瘤壞死因子-α(tumor necrosis factor-α，TNF-α)等(試劑由武漢華聯(lián)科生物科技有限公司提供)。

1.3 隨訪觀察 對(duì)納入研究的患者進(jìn)行隨訪研究，隨訪中觀察患者服藥依從性，服藥依從性根據(jù)近1周按照醫(yī)囑服藥程度，分為完全依從(每周>5 d按時(shí)服藥)、部分依從(5 d≥每周按時(shí)服藥≥3 d)、完全不依從(每周<3 d按時(shí)服藥)，服藥依從性=完全依從例數(shù)/總例數(shù)。隨訪時(shí)間為180 d，以患者是否死亡為觀察終點(diǎn)，記錄患者臨床結(jié)局。

2 結(jié)果

2.1 兩組患者入院相關(guān)指標(biāo)比較 死亡組患者年齡、IL-6、IL-8、TNF-a、CPR、RDW高于存活組，而Hb、LY、ALB、PAB、PNI低于存活組，差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P<0.05)，見(jiàn)表1。

表1 兩組患者入院相關(guān)指標(biāo)比較

2.2 AECOPD患者生存率的單因素Cox回歸分析 單因素Cox回歸分析結(jié)果顯示年齡、IL-6、IL-8、TNF-a、CRP、Hb、LY、RDW、BuN、PNI與老年AECOPD患者生存率存在相關(guān)性(P<0.05)，見(jiàn)表2。

表2 AECOPD患者生存率的單因素Cox回歸分析

2.3 AECOPD患者生存率的多因素Cox回歸分析 根據(jù)單因素分析結(jié)果按照P<0.10的標(biāo)準(zhǔn)共有年齡、IL-6、IL-8等11個(gè)變量進(jìn)入多因素Cox回歸模型(向前法)。結(jié)果顯示高IL-6、低PNI是老年AECOPD患者預(yù)后獨(dú)立危險(xiǎn)因素(P<0.05)，見(jiàn)表3。

表3 AECOPD患者生存率的多因素Cox回歸分析

2.4 不同IL-6、PNI的AECOPD患者生存曲線 將IL-6、PNI分別按照131.5pg/mL、38.2為截點(diǎn)值，將患者分為高水平組和低水平組。進(jìn)一步進(jìn)行生存分析發(fā)現(xiàn)，高IL-6、低PNI患者平均生存時(shí)間較短[(97.91±11.95)dvs.(154.43±4.35)d，(119.03±10.44)dvs.(159.78±4.06)d，Log Rankχ2=33.364、14.932，P均<0.001)]，見(jiàn)圖1、2。

圖1 不同IL-6的AECOPD患者生存曲線

圖2 不同PNI的AECOPD患者生存曲線

3 討論

隨著人口老齡化和環(huán)境污染不斷加劇，COPD的患病率逐年增加，相關(guān)研究顯示我國(guó)40歲以上人群COPD的患病率高達(dá)13.7%，已成為我國(guó)重要公共衛(wèi)生問(wèn)題之一[7]。AECOPD是由于各種誘因引起的COPD持續(xù)惡化，增加COPD患者病死率。因此，早期發(fā)現(xiàn)AECOPD預(yù)后不良患者進(jìn)行必要的干預(yù)、治療對(duì)改善AECOPD患者臨床結(jié)局意義重大。

相關(guān)研究表明炎癥反應(yīng)在AECOPD的發(fā)生發(fā)展中發(fā)揮重要作用，IL-6是常見(jiàn)的炎癥因子，其是由單核細(xì)胞、T淋巴細(xì)胞等細(xì)胞產(chǎn)生，參與多種炎癥反應(yīng)[8]，在炎癥狀態(tài)下IL-6等炎癥因子被釋放，IL-6通過(guò)增加氣道局部膠原蛋白凝聚、沉淀進(jìn)而誘導(dǎo)成纖維細(xì)胞增殖和細(xì)胞間質(zhì)纖維化而改變氣道結(jié)構(gòu)和功能[9]，這些均表明IL-6與COPD密切相關(guān)，潘彬等[10]研究發(fā)現(xiàn)IL-6的水平可作為COPD嚴(yán)重程度以及療效觀察的預(yù)測(cè)指標(biāo)。而在AECOPD相關(guān)機(jī)制研究中亦發(fā)現(xiàn)升高的IL-6可將紅細(xì)胞聚集，形成微血栓，進(jìn)而影響血管修復(fù)，加重肺部功能受損[11]。Liang等[12]在動(dòng)物、人體的研究中均證明IL-6與COPD嚴(yán)重程度相關(guān)，另有Meta分析顯示AECOPD患者IL-6水平明顯高于穩(wěn)定期[13]。本研究結(jié)果發(fā)現(xiàn)死亡組患者入院后IL-6均高于存活組，多因素Cox回歸分析發(fā)現(xiàn)高水平IL-6是AECOPD患者預(yù)后不良的危險(xiǎn)因素，且在隨訪研究中發(fā)現(xiàn)高水平IL-6的AECOPD患者生存時(shí)間較短，均表明IL-6與AECOPD患者不良預(yù)后存在關(guān)聯(lián)。

營(yíng)養(yǎng)狀況與各種疾病治療效果、預(yù)后密切相關(guān)。COPD患者長(zhǎng)期低氧血癥使胃腸道淤血，同時(shí)治療使用的茶堿類(lèi)藥物，易使胃腸道菌群發(fā)生紊亂影響食物消化吸收。再者，COPD患者氣流持續(xù)受限，用于呼吸的能量消耗增加，這些因素均增加COPD患者營(yíng)養(yǎng)不良的風(fēng)險(xiǎn)，使患者預(yù)后不佳[13-14]。PNI將患者營(yíng)養(yǎng)狀態(tài)、免疫狀況綜合一起，用于評(píng)價(jià)腫瘤、手術(shù)患者的預(yù)后[15]。而最新的研究顯示該指標(biāo)亦可用于心血管疾病的預(yù)后評(píng)價(jià)[16]，但其在呼吸系統(tǒng)疾病中鮮有報(bào)道，本研究觀察其與AECOPD患者預(yù)后的關(guān)系，結(jié)果發(fā)現(xiàn)PNI為AECOPD預(yù)后的保護(hù)因素，生存分析發(fā)現(xiàn)低PNI患者生存時(shí)間短于高PNI。

綜上所述，IL-6、PNI易于檢測(cè)，且不增加患者額外費(fèi)用，對(duì)預(yù)測(cè)AECOPD患者預(yù)后有一定價(jià)值，值得臨床醫(yī)生關(guān)注，但本研究也存在不足之處，其樣本量?jī)H為120例，且該研究為單中心研究，故仍需要多中心、大樣本的研究驗(yàn)證該結(jié)論。