戴夢(mèng)飛，李舒悅，王寶彥，葛衛(wèi)紅，于 鋒，徐 航**

1 南京大學(xué)醫(yī)學(xué)院附屬鼓樓醫(yī)院，南京 210008；2 中國(guó)藥科大學(xué) 基礎(chǔ)醫(yī)學(xué)與臨床藥學(xué)學(xué)院，南京 210009

靜脈血栓栓塞癥（venous thromboembolism，VTE）包括深靜脈血栓形成（deep venous thrombosis，DVT）和肺血栓栓塞（pulmonary thromboembolism，PTE）。研究顯示，此為美國(guó)第三大常見(jiàn)心血管疾??；近年來(lái)我國(guó)VTE 發(fā)生率呈顯著上升趨勢(shì)[1]，造成了重大疾病負(fù)擔(dān)?？鼓委熓荲TE 防治的關(guān)鍵所在，新型口服抗凝藥（novel oral anticoagulants，NOACs）在VTE 防治領(lǐng)域的推薦級(jí)別已超越維生素K 拮抗劑華法林，成為眾多指南推薦的一線治療用藥[2-4]，肝素及其衍生物等注射類抗凝藥物在靜脈血栓的治療上擁有充足的證據(jù)，尤其是在VTE 急性期的治療，在臨床廣泛使用[2]。在抗凝治療時(shí)，血栓再塞和嚴(yán)重出血的風(fēng)險(xiǎn)不容輕視[5]，準(zhǔn)確識(shí)別血栓再塞和出血的高危患者，進(jìn)行科學(xué)抗凝治療管理尤為重要。但是目前對(duì)VTE 抗凝治療管理缺乏研究，尤其缺少對(duì)NOACs 和注射類抗凝藥物的治療管理，尚無(wú)規(guī)范化的管理方案可供借鑒和推廣。此外，國(guó)內(nèi)外臨床藥師工作制度要求其每日進(jìn)行藥學(xué)查房[6]，這種模式有力地保證了患者抗凝治療的安全，能夠給患者帶來(lái)臨床獲益；但受限于臨床藥師人數(shù)和精力，能夠提供的抗凝服務(wù)無(wú)法滿足臨床需求，因此探索高效的工作模式是必要的[7]。

本院臨床藥師借鑒藥學(xué)服務(wù)分級(jí)理論[8]，建立了VTE 患者抗凝分級(jí)管理模式，以期識(shí)別并分級(jí)管理不同抗凝風(fēng)險(xiǎn)的患者，并減輕臨床藥師工作負(fù)擔(dān)和提升工作效率。同時(shí)還建立了全程化抗凝管理工作模式，與分級(jí)管理模式配合使用，形成一套基于分級(jí)管理的靜脈血栓栓塞癥患者全程化抗凝管理模 式（integrated and hierarchical anticoagulation management mode for patients with venous thromboembolism，VTE-IHAM）。本研究中應(yīng)用該模式對(duì)DVT 患者進(jìn)行了管理，評(píng)價(jià)其初步實(shí)踐效果。

1 資料與方法

1.1 研究對(duì)象

研究對(duì)象為2020 年5 月～9 月于本院血管外科住院、診斷為DVT 并使用抗凝藥物的患者。納入標(biāo)準(zhǔn)為：年齡≥18 歲，神志清楚，臨床藥師可開(kāi)展用藥指導(dǎo)和教育，且隨訪滿3 個(gè)月的患者。排除標(biāo)準(zhǔn)為：因藥物過(guò)敏、活動(dòng)性出血以及其他藥品說(shuō)明書(shū)所載禁忌癥原因無(wú)法進(jìn)行正常抗凝治療的患者；住院期間轉(zhuǎn)科或隨訪期間失訪的患者。

1.2.基于分級(jí)管理的靜脈血栓栓塞癥患者全程化抗凝管理模式的建立

使用文獻(xiàn)計(jì)量學(xué)方法探索影響VTE 患者抗凝治療的危險(xiǎn)因素。經(jīng)文獻(xiàn)檢索、篩選和統(tǒng)計(jì)，高齡（>75 歲），服用華法林患者國(guó)際標(biāo)準(zhǔn)化比值（INR）不達(dá)標(biāo)或不穩(wěn)定，嚴(yán)重肝、腎功能不全，合并血栓或出血高風(fēng)險(xiǎn)疾病，合并使用具有相互作用的藥物，既往發(fā)生出血或血栓的不良事件，以及患者用藥依從性差被確定為影響VTE 患者抗凝治療的危險(xiǎn)因素。進(jìn)一步借鑒和結(jié)合藥學(xué)服務(wù)分級(jí)理論[7]，建立VTE 患者抗凝治療分級(jí)管理模式，不同抗凝藥物的分級(jí)管理標(biāo)準(zhǔn)見(jiàn)表1 和表2。

表1 NOACs 和注射類抗凝藥物抗凝分級(jí)管理標(biāo)準(zhǔn)

表2 華法林抗凝治療分級(jí)管理標(biāo)準(zhǔn)

臨床藥師可根據(jù)患者用藥情況選擇對(duì)應(yīng)的標(biāo)準(zhǔn)。由于NOACs 和注射類抗凝藥物在使用時(shí)存在相似的注意事項(xiàng)和要點(diǎn)，故進(jìn)行相似管理。當(dāng)患者滿足“一級(jí)”項(xiàng)下任何一項(xiàng)則納入一級(jí)管理，否則納入二級(jí)管理。一級(jí)患者為抗凝高風(fēng)險(xiǎn)患者，二級(jí)患者為普通風(fēng)險(xiǎn)患者，實(shí)行差異化抗凝監(jiān)護(hù)。

表3 列出分級(jí)管理模式和醫(yī)院原有的無(wú)差別監(jiān)護(hù)模式的抗凝監(jiān)護(hù)內(nèi)容和方案。

表3 分級(jí)管理模式和無(wú)差別監(jiān)護(hù)模式的抗凝用藥監(jiān)護(hù)方案

臨床藥師還針對(duì)抗凝治療患者制定了全程化藥學(xué)服務(wù)工作模式，見(jiàn)表4。

表4 全程化抗凝藥學(xué)服務(wù)工作模式

從患者入院起至患者出院隨訪，全程管理患者的抗凝藥物的使用[8]。臨床藥師需要在重要的時(shí)間節(jié)點(diǎn)，為患者提供抗凝管理服務(wù)。

1.3 研究設(shè)計(jì)

在本研究中，采用信封抽簽法將本院血管外科住院的DVT 患者隨機(jī)分為實(shí)驗(yàn)組和對(duì)照組，實(shí)驗(yàn)組由臨床藥師采用VTE-IHAM 進(jìn)行管理，對(duì)照組按照原有無(wú)差別的抗凝監(jiān)護(hù)模式管理，兩組患者在非工作日由值班藥師管理。藥師處方審核及用藥方案調(diào)整的參考依據(jù)為國(guó)內(nèi)外發(fā)布的權(quán)威醫(yī)學(xué)指南和隨機(jī)對(duì)照實(shí)驗(yàn)等高質(zhì)量循證醫(yī)學(xué)證據(jù)。臨床藥師通過(guò)抗凝門診、電話隨訪和互聯(lián)網(wǎng)抗凝門診等方式，對(duì)患者進(jìn)行長(zhǎng)期隨訪和用藥指導(dǎo)，在不同隨訪方式中，采用相同的結(jié)構(gòu)式訪談，隨訪內(nèi)容包括用藥劑量、錯(cuò)服漏服藥、私自停藥或改變用藥劑量和不良事件等，記錄患者自住院起至出院后3 個(gè)月隨訪期間的出血和血栓事件。本研究方案經(jīng)南京大學(xué)醫(yī)學(xué)院附屬南京鼓樓醫(yī)院倫理委員會(huì)批準(zhǔn)實(shí)施。

1.4 評(píng)價(jià)指標(biāo)

評(píng)價(jià)患者在VTE-IHAM 和原有模式管理下的治療有效性。結(jié)局指標(biāo)為出血、血栓事件：出血事件及程度按ISTH 標(biāo)準(zhǔn)定義[9]；血栓栓塞事件包括血栓復(fù)發(fā)和新發(fā)血栓。采用Morisky-8 服藥依從性量表[10]評(píng)價(jià)患者長(zhǎng)期抗凝治療的用藥依從性，得8 分為服藥依從性好，6～7 分為中等。臨床藥師工作量以單位患者的管理次數(shù)和管理總時(shí)間衡量，由每日抗凝管理工作的起止時(shí)間予以確定。

1.5.統(tǒng)計(jì)學(xué)方法

采用SPSS 22.0 軟件進(jìn)行數(shù)據(jù)處理。計(jì)量資料采用均數(shù)±標(biāo)準(zhǔn)差（）表示；計(jì)數(shù)資料以頻數(shù)和百分比表示。計(jì)量資料采用t 檢驗(yàn)、秩和檢驗(yàn)方法進(jìn)行組間比較，計(jì)數(shù)資料以卡方檢驗(yàn)或Fisher 確切概率法作組間比較。P<0.05 為差異具有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義。

2 結(jié)果

2.1 患者基本信息和管理概況

共納入98 名血管外科深靜脈血栓的患者，實(shí)驗(yàn)組47 人，對(duì)照組51 人。兩組患者基線水平在統(tǒng)計(jì)學(xué)上無(wú)顯著差異?；颊咭话闱闆r見(jiàn)表5。

表5 2 組患者的基本資料

患者入院后由臨床醫(yī)生確定治療方案，臨床藥師對(duì)患者進(jìn)行分級(jí)和全程化抗凝用藥管理。在院期間，患者全部使用注射類抗凝藥物或NOACs。在實(shí)驗(yàn)組中，4 人進(jìn)行外周溶栓治療，21 人進(jìn)行插管溶栓治療，6 名抗凝治療的患者存在高危因素，進(jìn)行一級(jí)管理；其余16 人進(jìn)行抗凝治療，且無(wú)高危因素，進(jìn)行二級(jí)管理。經(jīng)管理后再評(píng)級(jí)，10 人納入一級(jí)管理，其余37 人為二級(jí)管理?；颊咦≡浩陂g，臨床藥師對(duì)患者的抗凝治療進(jìn)行管理和調(diào)整治療方案。實(shí)驗(yàn)組調(diào)整69 次，對(duì)照組調(diào)整71 次，主要包括圍手術(shù)期抗凝方案調(diào)整；DVT 急性期抗凝向非急性期抗凝方案的改變；注射抗凝向口服抗凝轉(zhuǎn)變以及因不良事件而調(diào)整方案。兩組患者至出院時(shí)全部轉(zhuǎn)換為利伐沙班口服抗凝治療，臨床藥師進(jìn)行該藥用藥教育和對(duì)接長(zhǎng)期隨訪方式，進(jìn)行為期3 個(gè)月的隨訪。

2.2 管理質(zhì)量

兩組患者的抗凝治療情況見(jiàn)表6。在住院期間，對(duì)照組1 例患者出現(xiàn)血栓復(fù)發(fā)，其余未發(fā)生血栓不良事件。在患者出院后3 個(gè)月隨訪中，兩組均無(wú)患者發(fā)生大出血或血栓復(fù)發(fā)事件，實(shí)驗(yàn)組患者有4 例小出血事件，經(jīng)調(diào)整利伐沙班劑量后均好轉(zhuǎn)。隨訪交談結(jié)果顯示，在兩組中90%以上患者具有良好的抗凝治療依從性。

表6 2 組患者抗凝治療質(zhì)量比較

2.3 藥師工作量核計(jì)

實(shí)驗(yàn)組與對(duì)照組住院期間，住院天數(shù)無(wú)顯著性差異。但與對(duì)照組相比，臨床藥師對(duì)實(shí)驗(yàn)組單位患者進(jìn)行的藥學(xué)查房次數(shù)顯著減少（5.0±2.6 vs 10.4±4.4，P<0.001），單位患者住院期間的總計(jì)管理時(shí)間也顯著減少（74.3±43.0 min vs 137.2±67.2 min，P<0.001），見(jiàn)表7。

表7 單位患者抗凝管理的臨床藥師工作量（）

表7 單位患者抗凝管理的臨床藥師工作量（）

3 討論

抗凝治療對(duì)于VTE 患者而言是重中之重，很大程度上決定了患者的生活質(zhì)量與預(yù)后。因此，國(guó)內(nèi)多家醫(yī)院的臨床藥師相繼開(kāi)展了抗凝管理服務(wù)，主要集中于華法林相關(guān)用藥監(jiān)護(hù)[11，12]，以改善患者抗凝治療質(zhì)量。隨著NOACs 和注射類抗凝藥物的廣泛使用，抗凝治療管理的重點(diǎn)已由華法林逐漸擴(kuò)展至這兩類藥物的治療管理。由于NOACs 和注射類抗凝藥物均尚無(wú)可靠或廉價(jià)的抗凝強(qiáng)度監(jiān)測(cè)措施，抗凝策略制定復(fù)雜且困難[2]，在臨床實(shí)踐中，常因抗凝不足或過(guò)度導(dǎo)致不良事件的發(fā)生，因此需要制定專業(yè)的管理方案對(duì)這兩類藥物的使用進(jìn)行管理。

NOACs 和注射類抗凝藥物在沒(méi)有可靠或廉價(jià)的抗凝強(qiáng)度監(jiān)測(cè)措施的情況下，患者存在的血栓再發(fā)和出血的高危因素，對(duì)于指導(dǎo)抗凝治療尤為重要[13]。本研究中采用文獻(xiàn)計(jì)量學(xué)方法探索了影響VTE 患者抗凝治療的危險(xiǎn)因素，VTE-IHAM 是根據(jù)患者存在的高危因素進(jìn)行等級(jí)劃分和按比例提供專業(yè)抗凝管理。此外還提供全程化藥學(xué)服務(wù)，尤其是對(duì)擬行外科治療的抗凝患者，由于涉及到圍手術(shù)期抗凝治療的中斷、橋接，NOACs 和注射類抗凝藥物聯(lián)合及轉(zhuǎn)換等諸多問(wèn)題，抗凝風(fēng)險(xiǎn)顯著增加[14]，全程化抗凝治療管理更具重要意義。在使用VTE-IHAM 管理時(shí)，對(duì)于抗凝治療普通風(fēng)險(xiǎn)的二級(jí)患者，如無(wú)特殊情況，臨床藥師可2～3 天進(jìn)行一次藥學(xué)查房和用藥監(jiān)護(hù)，服用華法林患者可2～3 天檢測(cè)一次凝血功能，以達(dá)減負(fù)增效。

本研究結(jié)果顯示，臨床藥師采用VTE-IHAM 管理的患者，與原有模式管理相比，在住院及隨訪期間的不良事件發(fā)生率上無(wú)顯著性差異，發(fā)生率均很低，且任何出血的發(fā)生率低于EINSTEIN DVT 多中心隨機(jī)對(duì)照實(shí)驗(yàn)的報(bào)告[15]。同時(shí)初步證明，VTE-IHAM在抗凝安全性上不差于無(wú)差別監(jiān)護(hù)模式，不會(huì)降低抗凝質(zhì)量。

在保證安全性的前提下，使用VTE-IHAM 后，臨床藥師對(duì)單位患者的查房次數(shù)和總的管理時(shí)間上顯著減少，降低了臨床藥師40%以上的患者管理時(shí)間，使其能夠有更多精力關(guān)注高?；颊撸転楦嗟幕颊咛峁┛鼓芾矸?wù)。由此，一方面使臨床藥師專業(yè)服務(wù)水平得到很大提高；另一方面使醫(yī)療資源得到更合理的分配。

VTE-IHAM 首次提出對(duì)NOACs 和注射類抗凝藥物進(jìn)行系統(tǒng)規(guī)范的治療管理，這是對(duì)于現(xiàn)有單一華法林抗凝管理模式的重要補(bǔ)充和完善。VTE-IHAM 要求臨床藥師逐一核查患者臨床情況，在重要時(shí)間節(jié)點(diǎn)為患者提供抗凝服務(wù)，仔細(xì)識(shí)別抗凝治療高風(fēng)險(xiǎn)患者，進(jìn)行個(gè)體化用藥監(jiān)護(hù)，最大程度降低抗凝治療風(fēng)險(xiǎn)。其次，VTE-IHAM 中規(guī)范化的工作流程和內(nèi)容可最大程度上避免因臨床藥師工作經(jīng)驗(yàn)不同而產(chǎn)生的盲目性和隨機(jī)性，做到抗凝治療管理有依據(jù)、可追溯。最后，還能減少臨床藥師的管理時(shí)間和提升工作效率。

本研究為單中心研究，是對(duì)VTE-IHAM 有效性和安全性的初步驗(yàn)證，未來(lái)計(jì)劃開(kāi)展多中心研究以增加可信度，并對(duì)VTE-IHAM 進(jìn)行不斷完善。

4 結(jié)論

本院臨床藥師建立并實(shí)踐了VTE-IHAM。結(jié)果表明，VTE-IHAM 能夠幫助藥師篩選抗凝治療的高風(fēng)險(xiǎn)患者并加強(qiáng)藥學(xué)監(jiān)護(hù)，具有提升臨床藥師工作效率，擴(kuò)展抗凝服務(wù)的優(yōu)勢(shì)。本研究首次將NOACs和注射類抗凝藥物的管理具體化和規(guī)范化，可作為VTE 抗凝管理模式進(jìn)行推廣，能夠?yàn)楦麽t(yī)療機(jī)構(gòu)對(duì)這兩類藥物的抗凝管理提供參考和借鑒。