郭 霞，李 俏，蔣盛芝，黃潔柔，饒 慧

(湖南師范大學(xué)附屬第一醫(yī)院/湖南省人民醫(yī)院風(fēng)濕免疫科,長(zhǎng)沙 410001)

類(lèi)風(fēng)濕關(guān)節(jié)炎(rheumatoid arthritis，RA)是臨床上常見(jiàn)的高致殘自身免疫性疾病，其主要病理表現(xiàn)為關(guān)節(jié)滑膜破壞性炎癥，同時(shí)多累及手腕、掌指關(guān)節(jié)等。據(jù)統(tǒng)計(jì)，全球有0.5%～1.0%的人群遭受RA的影響，不同地區(qū)人群中的發(fā)病率為0.18%～1.07%，中國(guó)患病率為0.20%～0.42%，其復(fù)發(fā)可致使關(guān)節(jié)破壞、畸形及功能喪失，嚴(yán)重影響患者生活質(zhì)量及壽命，因此RA患者應(yīng)及時(shí)治療，控制病情[1]。

RA在臨床上治療依賴(lài)于抗免疫系統(tǒng)異常激活的藥物，如糖皮質(zhì)激素、改善病情的抗風(fēng)濕藥、非甾體類(lèi)抗炎藥、免疫抑制劑及生物制劑，其目的是誘導(dǎo)臨床緩解或至少達(dá)到較低的疾病活動(dòng)性。大多數(shù)患者使用上述藥物配合治療后病情得到緩解，但仍有約30%的患者因不良反應(yīng)或藥物無(wú)反饋而停止使用[2]，從而導(dǎo)致病情未得到有效控制、預(yù)后性差。

近年來(lái)，小分子JAK抑制劑作為臨床上1種新型口服靶向治療RA的藥物而備受關(guān)注，其中枸櫞酸托法替布是第1種批準(zhǔn)上市的口服JAK抑制劑[3]。美國(guó)與中國(guó)分別于2012年、2017年正式批準(zhǔn)枸櫞酸托法替布治療因甲氨蝶呤(MTX)效果不佳的RA患者[4]，其中最受關(guān)注的托法替布品牌有尚杰、泰研。尚杰于2012年由輝瑞制藥首個(gè)研發(fā)并被批準(zhǔn)上市，而由正大天晴開(kāi)發(fā)研制的泰研于2019年獲批上市。目前，未有關(guān)于上述藥品在療效之間的比較分析，本文選擇40例經(jīng)傳統(tǒng)緩解病情抗風(fēng)濕藥物(DMARDs)或配合生物制劑治療療效不佳的中重度RA患者，分別采用尚杰、泰研進(jìn)行治療觀(guān)察，分析其治療中重度RA的療效及安全性，現(xiàn)報(bào)道如下。

1 資料與方法

1.1 一般資料

依據(jù)2018年中華醫(yī)學(xué)會(huì)風(fēng)濕病學(xué)分會(huì)制訂的關(guān)于RA的分類(lèi)診治標(biāo)準(zhǔn)，選取2020年1-9月在風(fēng)濕免疫科就診的經(jīng)傳統(tǒng)DMARDs或生物制劑治療療效不佳3個(gè)月以上的中重度RA患者40例，本研究為隨機(jī)雙盲研究，觀(guān)察期為12周。采用隨機(jī)數(shù)字表法將患者分為2組，尚杰組20例，其中男2例，女18例，年齡22～76歲，平均(50.2±17.93)歲，病程7個(gè)月至20.0年，平均(7.61±4.7)年；泰研組20例，其中男2例，女18例，年齡24～74歲，平均(52.1±16.75)歲，病程0.5～19.5年，平均(7.8±4.71)年?；颊呋€(xiàn)特征未觀(guān)察到顯著差異，性別年齡及疾病嚴(yán)重程度在2組間分布均衡。

1.2 納入與排除標(biāo)準(zhǔn)

納入標(biāo)準(zhǔn)：(1)患者均達(dá)到2018年中華醫(yī)學(xué)會(huì)風(fēng)濕病學(xué)分會(huì)制訂的關(guān)于RA的分類(lèi)診治標(biāo)準(zhǔn)[5]；(2)患者在使用托法替布治療前均接受過(guò)3個(gè)月以上的DMARDS治療，其中部分患者聯(lián)用腫瘤壞死因子抑制劑(TNFi)生物制劑治療，但療效均不佳；(3)患者的AR患者病情評(píng)價(jià)(DAS28)評(píng)分大于3.2分。 排除標(biāo)準(zhǔn)：(1)存在其他自身免疫性疾病者；(2)嚴(yán)重肝腎功能受損及血液系統(tǒng)疾病者；(3) 有惡性腫瘤或嚴(yán)重精神異?；颊?；(4)嚴(yán)重感染者，如乙型病毒性肝炎、結(jié)核病等；(5)對(duì)尚杰或泰妍過(guò)敏者。

1.3 方法

尚杰組患者接受輝瑞制藥公司生產(chǎn)的托法替布(批準(zhǔn)文號(hào)：進(jìn)口藥品注冊(cè)證號(hào)：H20181078)，泰研組接受正大天晴藥業(yè)集團(tuán)股份有限公司生產(chǎn)的托法替布(批準(zhǔn)文號(hào)：國(guó)藥準(zhǔn)字H20193281)，2組患者均自愿簽訂用藥同意書(shū)。2組用法均為口服5 毫克/次，2次/天，同時(shí)聯(lián)用1種非甾體抗炎藥(NSAIDs)，和MTX 12.5 毫克/周，連續(xù)服用12周。若治療中患者出現(xiàn)不良反應(yīng)，及時(shí)前往醫(yī)院就診，之后再對(duì)治療方案進(jìn)行調(diào)整。

1.4 觀(guān)察指標(biāo)

用藥前與用藥后的第4、8、12周，分別檢測(cè)患者的血常規(guī)、抗環(huán)化瓜氨酸多肽(CCP)抗體、類(lèi)風(fēng)濕因子、肝腎功能、紅細(xì)胞沉降率(ESR)、C反應(yīng)蛋白(CRP)，并選用美國(guó)風(fēng)濕病學(xué)會(huì)(ACR)制訂的患者達(dá)到20%緩解(ACR20)、ACR50、ACR70及對(duì)28個(gè)關(guān)節(jié)疾病活動(dòng)度進(jìn)行類(lèi)風(fēng)濕關(guān)節(jié)炎患者病情評(píng)價(jià)(DAS28)評(píng)分來(lái)評(píng)估主要臨床療效：當(dāng)DAS28>5.1分為疾病活動(dòng)度高；DAS28 3.2<～5.1分為疾病中度活動(dòng)；DAS28 2.6<～3.2分為疾病活動(dòng)度低；DAS28≤2.6分為臨床緩解。這些指標(biāo)是患者對(duì)疼痛、殘疾程度、CRP水平或ESR的評(píng)估。此外，研究過(guò)程對(duì)患者進(jìn)行臨床實(shí)驗(yàn)室測(cè)試和評(píng)估，記錄患者生命體征包括血常規(guī)、血脂、肝腎功能，用于安全性評(píng)估。

1.5 統(tǒng)計(jì)學(xué)處理

2 結(jié) 果

2.1 2組臨床療效和結(jié)果

2組DAS28評(píng)分、ESR、腫脹關(guān)節(jié)數(shù)及壓痛關(guān)節(jié)數(shù)在治療第8、12周后與治療前比較差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P<0.05)。2組的腫脹關(guān)節(jié)數(shù)及壓痛關(guān)節(jié)數(shù)在治療第8、12周后與治療前比較差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P<0.05)。2組CRP水平在治療第4、8周后與治療前比較明顯減少，差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P<0.05)，但治療第12周所測(cè)得CRP水平與治療前比較差異無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P>0.05)。2組患者抗CCP抗體、類(lèi)風(fēng)濕因子水平在治療第4周開(kāi)始呈進(jìn)行性下降趨勢(shì)，但較治療前比較差異均無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P>0.05)。值得注意的是，治療第4、8、12周，2組間各病理指標(biāo)比較差異無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P>0.05)，2組療效相當(dāng)。見(jiàn)表1。

2.2 緩解率分析

治療后2組間緩解率ACR20、ACR50、ACR70差異均無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P>0.05)，見(jiàn)表2。

2.3 安全性分析

所有患者采用托法替布治療前、后均未產(chǎn)生過(guò)敏反應(yīng)。2組患者治療后血常規(guī)、血脂、肝腎功能與治療前比較差異無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P>0.05)，亦未觀(guān)察到其他不良反應(yīng)。見(jiàn)表3、4。

表1 治療前、后DAS28評(píng)分、ESR、CRP、抗CCP抗體、類(lèi)風(fēng)濕因子、腫脹關(guān)節(jié)數(shù)及壓痛關(guān)節(jié)數(shù)變化(n=20)

表2 2組患者緩解率治療后ACR20、ACR50、ACR70的比較[ n(%)，n=20]

續(xù)表2 2組患者緩解率治療后ACR20、ACR50、ACR70的比較[ n(%)，n=20]

表3 2組患者治療前、后肝腎功能變化

表4 治療前后血常規(guī)、血脂變化

3 討 論

RA病因尚未完全明確，但發(fā)現(xiàn)與多因素有關(guān)，目前被認(rèn)作是1種遺傳易感人群免疫系統(tǒng)失調(diào)所致的多基因復(fù)雜疾病，涉及基因、環(huán)境相互作用[6]，家族史可使患RA的風(fēng)險(xiǎn)增加3～5倍，超過(guò)100多個(gè)基因位點(diǎn)與其風(fēng)險(xiǎn)相關(guān)[7]，其中大部分負(fù)責(zé)控制免疫反應(yīng)。同時(shí)也有研究者指出腫瘤壞死因子-α(TNF-α)、白細(xì)胞介素-1(IL-1)、IL-6、IL-17、IL-23等細(xì)胞因子能通過(guò)JAK通路及轉(zhuǎn)錄激活因子(STAT)通路傳遞炎性信號(hào)，參與RA的發(fā)生發(fā)展過(guò)程，因此，這為JAK抑制劑用于治療RA奠定了理論基礎(chǔ)。

JAK是1種非跨膜的細(xì)胞溶質(zhì)酶，由JAK1、JAK2、JAK3和TYK 4種亞型組成，在宿主防御、造血功能、機(jī)體生長(zhǎng)、神經(jīng)發(fā)育及免疫反應(yīng)等中發(fā)揮多方面的作用，也可作為涉及炎性和免疫性疾病發(fā)病機(jī)制中的多種細(xì)胞因子和生長(zhǎng)因子下游信號(hào)傳導(dǎo)的介質(zhì)[8]。研究表明，TNF-α、IL-1、IL-6、IL-17、IL-23等細(xì)胞因子一般不具有激酶活性，需通過(guò)JAK酶與其胞內(nèi)區(qū)域的γ共鏈(γc)結(jié)合后自磷酸化，經(jīng)1型和2型細(xì)胞因子受體介導(dǎo)信號(hào)，這些受體充當(dāng)信號(hào)通路和STAT的停靠位點(diǎn)，隨后Janus激酶(JAKs)激活后招募1個(gè)或多個(gè)信號(hào)通路和STAT，STAT單體二聚發(fā)生磷酸化后運(yùn)輸或易位到細(xì)胞核中，啟動(dòng)相應(yīng)的基因表達(dá)從而進(jìn)行蛋白合成，這被稱(chēng)作JAK/STAT通路[9]。JAK、STAT在RA患者的關(guān)節(jié)滑膜部分高表達(dá)，激發(fā)了研究者開(kāi)發(fā)JAK抑制劑的激情，JAK抑制劑顯著改善了RA的臨床病程[10]。

托法替布是1種泛JAK抑制劑，對(duì)JAK1、JAK3的選擇性更高，對(duì)JAK2和TYK2的活性抑制較小，經(jīng)JAK磷酸化后，阻斷JAK/STAT通路，進(jìn)而調(diào)控處于下游的多種炎性細(xì)胞因子合成降低，發(fā)揮治療RA的目的。本研究在隨訪(fǎng)12周的過(guò)程中，發(fā)現(xiàn)尚杰及泰研組患者的DAS28評(píng)分較治療前呈進(jìn)行性下降趨勢(shì)，差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P<0.05)。同時(shí)發(fā)現(xiàn)2組患者隨著用藥時(shí)間的延長(zhǎng)，緩解率ACR20、ACR50、ACR70均逐漸增長(zhǎng),但治療后2組間緩解率ACR20、ACR50、ACR70差異均無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P>0.05)，這表明尚杰及泰研在治療AR上有極高的臨床療效，與其他學(xué)者研究結(jié)果一致[11-12]。

據(jù)報(bào)道，JAK1促進(jìn)IL-6的信號(hào)傳導(dǎo)，而IL-6有儲(chǔ)存血脂、維持中性粒細(xì)胞及肝細(xì)胞穩(wěn)態(tài)的功能，因此有臨床試驗(yàn)報(bào)道稱(chēng)在使用JAK抑制劑后可觀(guān)察到血脂及丙氨酸氨基轉(zhuǎn)移酶、谷氨酸-丙酮酸氨基轉(zhuǎn)移酶的升高、中性粒細(xì)胞減少，但在治療3個(gè)月后數(shù)值趨于穩(wěn)定，這與本研究的觀(guān)察結(jié)果并不一致，可能與本研究病例數(shù)少、隨訪(fǎng)時(shí)間短有關(guān)[13]。因此，建議患者在服用JAK抑制劑后4～8周監(jiān)測(cè)血常規(guī)、肝功能，8～12周監(jiān)測(cè)血脂，之后每3個(gè)月監(jiān)測(cè)1次，如出現(xiàn)血脂升高，推薦使用他汀類(lèi)藥物治療[14]。JAK3則參與IL-2、IL-4、IL-7、IL-9等細(xì)胞因子的級(jí)聯(lián)反應(yīng)，在淋巴細(xì)胞中高表達(dá)，如缺失或功能喪失，可出現(xiàn)嚴(yán)重的細(xì)胞免疫功能喪失[15]。

托法替布不良反應(yīng)還包含頭痛、鼻咽炎、帶狀皰疹、結(jié)核感染、靜脈血栓栓塞性疾病、泌尿系統(tǒng)感染、胃腸道穿孔及腹瀉等[16]，據(jù)觀(guān)察，上述不良反應(yīng)發(fā)生率與使用劑量成正比，尤其在65歲及以上患者感染風(fēng)險(xiǎn)逐步增加，有研究表明僅在無(wú)合適替代治療方法下建議在該人群中使用[17]。本研究在隨訪(fǎng)中，尚杰及泰研組各有1例患者出現(xiàn)胃腸道不適，但均暫未觀(guān)察到嚴(yán)重的不良反應(yīng)，安全性指標(biāo)無(wú)特殊異常改變，具有良好的安全性。托法替布大多數(shù)不良反應(yīng)是可控的，但COHEN等[18]在為期8.5年對(duì)RA患者使用托法替布治療的隨訪(fǎng)中發(fā)現(xiàn)帶狀皰疹和結(jié)核感染更加頻繁，建議在啟動(dòng)治療前盡可能注射帶狀皰疹疫苗，并實(shí)施潛在結(jié)核病感染篩查，同時(shí)也有學(xué)者指出建議在利福平治療后再開(kāi)始使用托法替布，該措施可以降低感染帶狀皰疹及活動(dòng)性肺結(jié)核的風(fēng)險(xiǎn)[19]。大約70%托法替布在肝臟中經(jīng)細(xì)胞色素P450(CYP)介導(dǎo)代謝，中度肝功能衰竭患者使用時(shí)應(yīng)注意減少劑量[20]。同時(shí)，考慮到托法替布為小分子制劑，可轉(zhuǎn)移至乳汁，建議女性患者在受孕前2個(gè)月及哺乳期停用。

本研究結(jié)果表明，當(dāng)中重度RA患者使用傳統(tǒng)DMARDS或其他生物制劑治療療效不理想時(shí)，可選用尚杰或泰研進(jìn)行治療，具備可靠的療效及良好的安全性。兩者療效及安全性差異無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P>0.05)，這可能與本研究隨訪(fǎng)時(shí)間過(guò)短有關(guān)，不足以判斷所有的安全性問(wèn)題有關(guān)；同時(shí)隨訪(fǎng)人數(shù)較少，難以精確估計(jì)2組之間的差異；其次多項(xiàng)研究數(shù)據(jù)表明細(xì)胞因子及影像學(xué)可以用來(lái)評(píng)估托法替布治療RA的療效，但本研究因隨訪(fǎng)時(shí)間短及人數(shù)少均未收集到有效數(shù)據(jù)。今后，仍需進(jìn)一步納入更多的隨訪(fǎng)病例、延長(zhǎng)隨訪(fǎng)時(shí)間及擴(kuò)大評(píng)估指標(biāo)來(lái)進(jìn)一步驗(yàn)證該兩者治療的長(zhǎng)期療效及安全性。