孫曉萌

《中國經(jīng)濟周刊》首席攝影記者? 肖翊I攝

2020年春季，日本化學(xué)公司Katsura Chemical的總裁Ryotaro Katsura為印度的一種原料藥延遲發(fā)貨而煩惱。“不用擔(dān)心?！庇《裙?yīng)商一直堅持回答這句話。在無數(shù)催促的電話和電子郵件中，Ryotaro Katsura終于找到了問題的根源。

這種原料藥的化學(xué)品僅由一家中國供應(yīng)商生產(chǎn)，而該供應(yīng)商受到疫情影響，無法供貨。由此可見中國的活性藥物成分 （API，中國稱活性藥物成分為原料藥，我國規(guī)定原料藥不包含中間體，對中間體沒有藥品生產(chǎn)質(zhì)量管理規(guī)范的強制要求，但是美國食品藥品監(jiān)督管理局要求中間體也需要注冊，文章對于中國原料藥的界定，包含關(guān)鍵原材料和中間體） 市場的占有程度和全球藥品供應(yīng)鏈對中國的依賴程度，而疫情正揭示了這一事實。隨著國際局勢的變化，這種供應(yīng)鏈狀態(tài)讓西方很是擔(dān)憂，一些國家正試圖擺脫中國原料藥供應(yīng)的影響。

近幾十年來，隨著藥物生產(chǎn)從西方轉(zhuǎn)移到東方，中國不僅是主要的制藥競賽者，且已經(jīng)成為原料藥的頂級生產(chǎn)商。

原料藥（API）是影響健康的藥物成分，可以抑制疾病或緩解癥狀。進一步細分，原料藥由關(guān)鍵原材料（KSM，通常是批量生產(chǎn)的，簡單但用途廣泛的化學(xué)品）和中間體合成。許多原料藥生產(chǎn)商需要從中國進口原材料，很少有制藥公司會處理從關(guān)鍵原材料到成品藥的整個過程。大多數(shù)要買進一些材料，尤其是仿制藥制造商。當(dāng)關(guān)鍵原材料和中間體合成原料藥后，第二步則是配方生產(chǎn)，就是將賦形劑物質(zhì)與原料藥結(jié)合，例如片劑、膠囊、軟膏，也就是所謂的成品藥。比如，阿莫西林膠囊叫成品藥制劑，阿莫西林叫原料藥，6-APA叫中間體。

“如果你跟著（藥品）供應(yīng)鏈走，遲早會碰到中國。”日本藥業(yè)貿(mào)易協(xié)會會長Ichiro Fujikawa說。

20世紀(jì)90年代中期，當(dāng)時的西方和日本生產(chǎn)了全球約90%的原料藥。而到了2017年，據(jù)英國藥品和保健品監(jiān)管部門估計，中國生產(chǎn)了全球大約40%的原料藥。

德勤表示，中國在抗生素或維生素等“低成本和非專利原料藥”方面具有很大優(yōu)勢，因為中國的生產(chǎn)成本低于西方。如果沿著上游追蹤關(guān)鍵原材料，中國在原料藥的市場份額會更大。

即便是印度，這個通常被認(rèn)為可以替代中國的制藥巨頭，也嚴(yán)重依賴中國的供應(yīng)。根據(jù)歐盟委員會的數(shù)據(jù)，印度約占全球仿制藥需求的20%，但它從中國進口了約70%的原料藥。據(jù)印度藥品出口促進委員會 （Pharmexcil） 稱，對于一些藥物，例如布洛芬，印度從中國采購了大多數(shù)原料藥。此外，雖然印度是最大的原料藥出口國之一，但這些原料藥的許多關(guān)鍵原材料和中間體都來自中國。

對于西方制藥公司來說，從中國和印度采購原料藥是有價格優(yōu)勢的，新興制藥國家可以在更寬松的環(huán)境標(biāo)準(zhǔn)下以更少的成本去生產(chǎn)。

原料藥的注冊數(shù)據(jù)顯示了這一轉(zhuǎn)變。2021年，中國在日本的藥品主文件系統(tǒng)（日本藥品和醫(yī)療器械局的原料藥詳細信息登記系統(tǒng)）下的新申請中名列前茅。在這一系統(tǒng)中，原料藥制造商需要提交他們的數(shù)據(jù)，以便將來在日本進行原料藥銷售。直到21世紀(jì)10年代初，日本和歐洲的原料藥數(shù)據(jù)，仍占據(jù)新提交數(shù)據(jù)的主要部分，但此后，中國和印度都提高了他們的參與度。

在歐洲，也有同樣的趨勢。歐洲藥品質(zhì)量管理局（EDQM）會為原料藥頒發(fā)質(zhì)量證書，稱為CEP合格證書。這其中，中國原料藥合格份額迅速增加，占新申請的20%以上。此外有數(shù)據(jù)顯示，一些化學(xué)物質(zhì)，如高膽固醇藥物辛伐他汀（維妥力），已經(jīng)沒有歐洲生產(chǎn)商持有該藥物的CEP證書了。這表明一些以前在歐洲生產(chǎn)的API，如今也不再如此。

“制造商面臨著壓低價格的巨大壓力?！鄙茖W(xué)咨詢公司MundiCare的合伙人 Andreas Meiser說。實現(xiàn)這一目標(biāo)的策略是“將原料藥生產(chǎn)外包給亞洲，尤其是中國和印度”。

在原料藥價格方面，中國具有顯著優(yōu)勢。據(jù)畢馬威的研究，在中國生產(chǎn)一種藥物的成本通常比在印度低 20%，這在很大程度上要歸功于更便宜的原材料，原材料通常高達總成本的三分之二。例如，一種叫拉米夫定的藥物，如果由中國制造商生產(chǎn)，每公斤售價是120美元，而印度制造則為每公斤137美元。

不僅僅是原料藥，低價也使得仿制藥大行其道。仿制藥由于比品牌藥物便宜得多，目前已成為各國減少醫(yī)保支出的重要手段。根據(jù)美國醫(yī)療保健咨詢公司昆泰公司（IQVIA）的數(shù)據(jù)，仿制藥占美國所有處方藥的90%左右，高于2005年的50%。

使仿制藥具有競爭力的唯一因素還是價格。根據(jù)德國仿制藥工業(yè)集團Pro Generika的說法，在德國，仿制藥日均成本僅為6歐分，和一塊泡泡糖一樣便宜。

印度難以生產(chǎn)更便宜的原料藥的原因是，生產(chǎn)關(guān)鍵原材料KSM和中間體等原材料的印度制造商越來越少。舉例來說，胞嘧啶是拉米夫定的KSM，但印度制造商很少生產(chǎn)這種KSM。因此，制造商只能從中國進口胞嘧啶。

同時，中國也有巨大的生產(chǎn)規(guī)模優(yōu)勢。對于某些原料藥，中國公司的產(chǎn)能是印度同行的兩倍多。以阿莫西林為例，中國的平均產(chǎn)能為14000噸，而據(jù)畢馬威和印度工業(yè)聯(lián)合會 （CII）的研究，印度的阿莫西林產(chǎn)能只有5000噸。

中國政府自己也很清楚原料藥行業(yè)的價值。自2000年以來，API工廠東遷的同時，政府也實施了許多鼓勵生產(chǎn)的法律法規(guī)，其中包括2005年的《藥品注冊管理辦法》，該辦法公布后，藥品審批速度得到提升。

2021年，國家發(fā)改委、工業(yè)和信息化部聯(lián)合印發(fā)《關(guān)于推動原料藥產(chǎn)業(yè)高質(zhì)量發(fā)展實施方案的通知》，不僅指出中國原料藥產(chǎn)業(yè)發(fā)展的不足，同時指出了未來產(chǎn)業(yè)發(fā)展的基本原則、發(fā)展目標(biāo)和重點任務(wù)。國家發(fā)改委產(chǎn)業(yè)司在發(fā)文解讀時稱，“原料藥是我國醫(yī)藥產(chǎn)業(yè)參與國際競爭的優(yōu)勢長板”。

原料藥行業(yè)的短板在全球是一致的，由于原料藥生產(chǎn)涉及化學(xué)反應(yīng)，考慮到它們對環(huán)境的影響，西方國家對原料藥生產(chǎn)的審查越發(fā)嚴(yán)格。普華永道在法國的研究發(fā)現(xiàn)，生產(chǎn)API的每個制造步驟都有潛在的污染風(fēng)險，這些制造技術(shù)可能會將化學(xué)廢物留在空氣、水或土壤中，處理此類危險廢物并確保安全，對藥企來說代價高昂。

“出于環(huán)境原因，我們已經(jīng)改變了原料藥的生產(chǎn)流程?！蔽靼嘌涝纤幹圃旃綧edichem的首席執(zhí)行官Elisabeth Stampa說，“在某些情況下，我們不得不因價格原因停止生產(chǎn)一些產(chǎn)品。”

在她看來，歐洲原料藥行業(yè)現(xiàn)在面臨很多問題，為了適應(yīng)新的環(huán)境標(biāo)準(zhǔn)，她的公司已經(jīng)改變了阿莫沙平和洛沙平的生產(chǎn)工藝。一些原料藥生產(chǎn)幾乎無利可圖，Medichem公司已經(jīng)停止生產(chǎn)美托洛爾等多種藥物。

受到疫情影響，印度政府2020年4月對撲熱息痛和克林霉素等藥物的原料藥實施了出口限制。當(dāng)時印度對這些藥物需求量很大，而這些藥物的原料藥，印度需要從中國進口。

在關(guān)鍵原材料的供應(yīng)上，Pro Generika的總經(jīng)理Bork Bretthauer表示：“關(guān)鍵原材料KSM生產(chǎn)成本通常取決于數(shù)量，公司生產(chǎn)的量越多，每單位產(chǎn)量的成本就越低。為了獲得最便宜的報價，市場多年來也在不斷整合?！?/p>

來源：歐洲藥品質(zhì)量管理局 （EDQM）? ?截圖來源：日經(jīng)亞洲

前文的日本化學(xué)公司老板Katsura表示，一些中國制造商“可能不知道自己是唯一生產(chǎn)某些關(guān)鍵原材料的公司，而許多‘唯一制造商’卻由于盈利能力低而逐漸退出市場”。

供應(yīng)鏈擔(dān)憂并非是伴隨新冠肺炎疫情突然出現(xiàn)的。“在疫情開始之前，供應(yīng)鏈的地理集中程度是我們公司最關(guān)心的問題?！币獯罄幤驞ipharma的API業(yè)務(wù)負責(zé)人Andrew Gradozzi說。有時，確實存在找不到第二家可靠的供應(yīng)商這種情況。Gradozzi稱，公司已尋求在地域上分散API來源，并開始“內(nèi)部生產(chǎn)原材料”，以盡量減少短缺的風(fēng)險。

即便在中國，原料藥生產(chǎn)商在地理上也很集中。在中國原料藥注冊企業(yè)中，40%以上位于上海、浙江和江蘇。而目前中國的疫情動態(tài)，也深深牽動全球藥企的神經(jīng)。印度工業(yè)發(fā)展研究所副教授Reji K. Joseph說：“如果中國停止供應(yīng)青霉素會怎樣？印度沒有制造工廠，而且很難找到另一個供應(yīng)來源。”

德勤中國生命科學(xué)和醫(yī)療保健業(yè)務(wù)負責(zé)人Jens Ewert稱，中國已經(jīng)意識到本地生產(chǎn)原料藥的重要性，這“不僅是為了降低成本”，也是為了確保國內(nèi)供應(yīng)。Ewert說，這也適用于新冠疫苗?！爸袊梢匝杆匍_發(fā)新冠疫苗的關(guān)鍵因素之一，是當(dāng)?shù)刂扑幑究梢灾苯拥孬@得原料藥，而許多國家還要等待進口?！?/p>

從美國、歐盟到印度、日本，各國都在試圖擺脫這種依賴。

印度儲備銀行2021年7月發(fā)布的一份題為《印度藥品出口驅(qū)動因素》的公告指出，過去20年，印度對成品制劑的關(guān)注導(dǎo)致了對內(nèi)部原料藥制造業(yè)的疏忽。根據(jù)波士頓咨詢集團（BCG）和印度工業(yè)聯(lián)合會（CII）的報告，印度進口的中國原料藥，主要包括對乙酰氨基酚等止痛藥，阿莫西林等抗感染藥，二甲雙胍等抗糖尿病藥，以及雷尼替丁等抗?jié)兯帯?/p>

2020年3月，印度政府公布了一項鼓勵國內(nèi)生產(chǎn)原料藥API和關(guān)鍵原材料KSM等藥物的計劃，其中包括一項價值9億美元的生產(chǎn)激勵 （PLI） 計劃。該計劃會為53種重要API、KSM等藥物的制造商提供資金保障，這53種藥物高度依賴中國進口。

這項計劃是為了激勵印度的生產(chǎn)，以降低價格，讓印度原料藥與進口原料藥相比更具競爭力。印度咨詢公司Praxis Global Alliance的管理合伙人Sumit Goel說：“雖然印度在某些領(lǐng)域也擁有強大的原料藥制造能力，但由于規(guī)模和監(jiān)管政策等因素，中國原料藥企業(yè)已經(jīng)形成了優(yōu)勢。”

法國政府于2020年6月宣布，將恢復(fù)撲熱息痛這一原料藥的生產(chǎn)，撲熱息痛12年前在法國停產(chǎn)。這是一種廉價藥物，通常在法國藥店以3美元左右價格出售。Pro Generika公司的 Bretthauer 警告說：“回流必須是可持續(xù)的，但前提是這些產(chǎn)品的售價可以維持在更高的水平。只有這樣，藥品生產(chǎn)商才能負擔(dān)得起購買更昂貴的歐洲原料藥，而不是在世界市場上以更低的價格購買。”

惠譽國際評級的Flora Zhu表示，盡管談到了供應(yīng)鏈“回流”，但趨勢并未轉(zhuǎn)向不利于中國的方向?！艾F(xiàn)階段供應(yīng)鏈回流的規(guī)模有限，鑒于中國顯著的成本優(yōu)勢，全球制藥公司仍會從中國采購大部分原料藥?！?/p>

與此同時，中國正在經(jīng)歷與西方相似的演變，更加關(guān)注環(huán)境問題。雖然一些原料藥公司被擠出市場，但觀察人士認(rèn)為，中國的這些產(chǎn)業(yè)改革并沒有導(dǎo)致中國原料藥行業(yè)的空心化，而是變得更加強大。

2015年，國務(wù)院印發(fā)《水污染防治行動計劃》，指出要推動污染企業(yè)退出，這其中就包括原料藥制造企業(yè)，要求這類企業(yè)應(yīng)有序搬遷改造或依法關(guān)閉。2015年施行的《中華人民共和國環(huán)境保護法》被稱為中國迄今為止最嚴(yán)格的環(huán)境法。此外，中國自2018年開始施行的《中華人民共和國環(huán)境保護稅法》，也對原料藥行業(yè)產(chǎn)生了影響。

2020年底，生產(chǎn)止痛藥撲熱息痛關(guān)鍵成分硝基氯苯的安徽蚌埠市八一化工廠因環(huán)境問題被關(guān)閉，導(dǎo)致全球撲熱息痛原料藥價格大幅上漲。這是世界在原材料方面高度依賴中國的又一個例子。

此外，中國政府鼓勵生產(chǎn)專利原料藥。根據(jù)德勤的數(shù)據(jù)，中國目前專利原料藥的市場份額僅為9%，而美國則占36%?！半S著中國政府鼓勵藥企從傳統(tǒng)原料藥轉(zhuǎn)向開發(fā)高端、專利原料藥，我們認(rèn)為中國原料藥類型的擴大很有優(yōu)勢。”德勤的Ewert說，“中國在全球原料藥供應(yīng)鏈中的地位將在未來幾年得到進一步提高?！?/p>

（編譯自日經(jīng)亞洲、financial expres）

責(zé)編：郭霽瑤? guojiyao@ceweekly.cn

美編：孟凡婷