谷茜，景三輝，吳歌

1 鄭州大學(xué)第一附屬醫(yī)院腎臟內(nèi)科，鄭州450052；2 菏澤市立醫(yī)院腎臟內(nèi)科

慢性腎臟病（CKD）是以腎功能逐漸喪失為特征的慢性進展性疾病，最終將導(dǎo)致終末期腎臟?。?］。隨著慢性腎功能下降，促紅細胞生成素（EPO）生成減少、尿毒癥毒素累積、微炎癥狀態(tài)、營養(yǎng)不良及繼發(fā)性甲狀旁腺功能亢進等因素均可促進腎性貧血發(fā)生［2-3］。流行病學(xué)顯示，隨著CKD 進展，貧血發(fā)生率逐漸升高［4］。終末期腎臟病患者貧血的發(fā)生與病死率及心血管并發(fā)癥獨立相關(guān)［5］。目前，腎性貧血推薦治療方法包括口服或靜注鐵劑及促紅細胞生成素刺激劑（ESAs）和靜注紅細胞等，然而傳統(tǒng)治療方式在獲益的同時伴隨不良反應(yīng)。ESAs 可有效糾正腎性貧血，從而帶來心血管、生活質(zhì)量以及生存率的獲益，但EPO 抵抗成為腎性貧血的治療難點，因此需要更高劑量的ESAs 來改善貧血，而高劑量的ESAs與CKD 患者病死率及心血管事件風險增加有關(guān)［6］。羅沙司他是新型口服低氧誘導(dǎo)因子脯氨酰羥化酶抑制劑，其通過模擬人體低氧環(huán)境促進EPO合成從而改善貧血，并通過降低鐵調(diào)素水平增加細胞內(nèi)鐵的利用率［7-8］，在臨床試驗中發(fā)現(xiàn)效果明顯優(yōu)于EPO［9-10］。2020年6—12月，我們采用羅沙司他口服治療腎性貧血患者66例，取得良好效果?，F(xiàn)報告如下。

1 資料與方法

1.1 臨床資料 選取鄭州大學(xué)第一附屬醫(yī)院收治的腎性貧血患者121 例。納入標準：①年齡在18～80 歲（含18 歲，不含80 歲）；②近半年內(nèi)未改變腎臟替代治療方式；③定期規(guī)律隨訪，具有良好的依從性；④自愿參加本研究，期間未使用其他具有治療貧血效果的藥物。排除標準：①嚴重營養(yǎng)不良，大出血病史，患有嚴重血液系統(tǒng)、心血管系統(tǒng)、消化系統(tǒng)、內(nèi)分泌系統(tǒng)及腫瘤等相關(guān)疾??；②原發(fā)或合并系統(tǒng)性紅斑狼瘡、ANCA 相關(guān)性血管炎等自身免疫性疾病并處于活動期；③對促紅素及羅沙司他不良反應(yīng)大，無法耐受。所有患者按照治療方法不同分為兩組。觀察組66例，男44例，女22例；年齡（45.98±13.8）歲；RBC（3.12 ± 0.61）×1012/L，紅細胞壓積0.28（0.08）；非透析狀態(tài)24 例（36.4%），血液透析12 例（18.2%），腹膜透析30 例（45.5%）。對照組55 例，男31 例，女24 例；年齡（44.71 ± 13.7）歲；RBC（3.24 ± 0.55）×1012/L，紅細胞壓積0.29（0.07）；非透析狀態(tài)20 例（36.4%），血液透析13 例（23.6%），腹膜透析22 例（40.0%）。兩組一般資料無統(tǒng)計學(xué)差異，具有可比性。本研究經(jīng)醫(yī)院倫理委員會批準，所有入選對象均知情同意。

1.2 羅沙司他及rHuEPO 聯(lián)合琥珀酸亞鐵應(yīng)用方法 ①羅沙司他：根據(jù)體質(zhì)量選擇起始劑量：透析患者為每次100 mg（45 ～60 kg）或120 mg（≥60 kg），非透析患者為每次70 mg（45～60 kg）或100 mg（≥60 kg），口服給藥，每周3次。根據(jù)患者復(fù)查的血紅蛋白（Hb）進行個性化調(diào)整。共治療24周。②rHuEPO 聯(lián)合琥珀酸亞鐵：使用rHuEPO 的患者均按照《腎性貧血診斷與治療中國專家共識（2018 修訂版）》［11］進行標準化治療，均使用濟脈欣（6 000 IU）皮下注射治療，非透析患者初始劑量為75～100 IU/（kg·周），透析患者初始劑量為100～150 IU/（kg·周），每周分2～3次給藥，均采取皮下注射方式，并根據(jù)患者復(fù)查的Hb 水平、Hb 變化速率、心功能、血壓等進行個性化調(diào)整；同時聯(lián)合口服琥珀酸亞鐵（0.1 g），3 片/d，共治療24 周。③其他治療：非透析患者根據(jù)患者病情由臨床醫(yī)生調(diào)整治療方案。所有血液透析及腹膜透析患者均進行規(guī)律透析，并根據(jù)患者具體情況進行個性化調(diào)整，腹膜透析患者均為持續(xù)不臥床腹膜透析。無論哪種透析方式，均有臨床醫(yī)師調(diào)整方案保證患者達到充分透析。期間不排除其他治療方案，包括降壓藥物、鈣磷調(diào)節(jié)藥物、降糖藥物、心血管藥物等。

1.3 觀察指標及觀察方法 收集治療前及治療后4 周、24 周以下指標。貧血治療達標：110 g/L≤Hb＜120 g/L。Hb：采用比色法，絕對鐵缺乏狀態(tài)［12］為轉(zhuǎn)鐵蛋白飽和度＜20%、鐵蛋白＜100 ng/mL，炎癥狀態(tài)為CRP＞5 mg/L、CRP≤5 mg/L；血清鐵：鐵三嗪比色法；鐵蛋白：化學(xué)發(fā)光免疫分析法：UIBC：雙試劑自動化分析法；TIBC：酶聯(lián)免疫分析法；CRP：酶聯(lián)免疫吸附法。低密度脂蛋白：超速離心法；左室內(nèi)徑、室間壁厚度、射血分數(shù)：常規(guī)心臟多普勒超聲。不良反應(yīng)：血壓升高、高鉀血癥。

1.4 統(tǒng)計學(xué)方法 采用SPSS21.0 統(tǒng)計軟件。呈正態(tài)分布的計量資料以-x±s表示，比較采用t檢驗；呈非正態(tài)分布的計量資料以M（Q1，Q3）表示，比較采用非參數(shù)分析。計數(shù)資料比較采用χ2檢驗或Fisher精確概率法。P＜0.05為差異有統(tǒng)計學(xué)意義。

2 結(jié)果

2.1 兩組治療4、24 周達標率（達到腎性貧血治療靶目標的人數(shù)/總?cè)藬?shù)×100%）比較 觀察組治療4、24 周達標率分別為28.8%（19/66）、36.4%（24/66），對照組分別為20.0%（11/55）、20.0%（11/55），兩組治療24周達標率比較，P均＜0.05。

2.2 兩組治療前后Hb、血清鐵、鐵蛋白、UIBC、TIBC、CRP 水平比較 治療前后Hb、血清鐵、鐵蛋白、UIBC、TIBC、CRP水平比較見表1。

表1 兩組治療前后Hb、血清鐵、鐵蛋白、UIBC、TIBC、CRP水平比較［M（Q1，Q3）］

2.3 兩組治療前后絕對性鐵缺乏狀態(tài)下Hb 比較 治療前后絕對性鐵缺乏狀態(tài)下Hb 比較見表2。

表2 兩組治療前后絕對性鐵缺乏狀態(tài)下Hb比較（g/L，±s）

表2 兩組治療前后絕對性鐵缺乏狀態(tài)下Hb比較（g/L，±s）

注：與同組治療前比較，*P＜0.05；與對照組比較，#P＜0.05。

組別觀察組對照組n 18 22絕對性鐵缺乏狀態(tài)下Hb治療前95.78±18.24 94.14±16.06治療4周98.37±19.49*#110.00±17.66*治療24周113.59±16.13*#106.51±13.69*

2.4 兩組治療前后炎癥、非炎癥狀態(tài)下Hb比較 兩組治療前后炎癥、非炎癥狀態(tài)下Hb比較見表3。

表3 兩組治療前后炎癥、非炎癥狀態(tài)下Hb比較（g/L，±s）

表3 兩組治療前后炎癥、非炎癥狀態(tài)下Hb比較（g/L，±s）

注：與同組治療前比較，*P＜0.05；與對照組比較，#P＜0.05；炎癥狀態(tài)下觀察組26例，對照組16例；非炎癥狀態(tài)下觀察組40例，對照組39例。

組別觀察組對照組炎癥狀態(tài)下Hb治療前93.24±16.76 86.49±19.60治療4周100.24±13.73*#105.00±16.04*治療24周116.80 ±16.12*#99.91±12.82*非炎癥狀態(tài)下Hb治療前96.58±18.32 94.10 ±17.12治療4周101.06±24.15*#111.38±19.73*治療24周111.08±17.91*#103.47±15.02*

2.5 兩組治療24 周低密度脂蛋白、左室內(nèi)徑、室間壁厚度、射血分數(shù)比較 兩組治療24 周低密度脂蛋白、左室內(nèi)徑、室間壁厚度、射血分數(shù)比較見表4。

表4 兩組治療24周低密度脂蛋白、左室內(nèi)徑、室間壁厚度、射血分數(shù)比較M（Q1，Q3）

2.6 兩組不良反應(yīng)比較 觀察組發(fā)生血壓升高6例（9.1%）、高鉀血癥6例（6.1%）例，對照組分別為18例（32.7%）、1 例（1.2%），兩組血壓升高率比較，P＜0.05。

3 討論

腎性貧血是CKD 常見并發(fā)癥之一，隨著CKD 進展，腎性貧血發(fā)生率也隨之升高，CKD-5期患者貧血發(fā)生率為90%以上。腎性貧血治療目前仍是CKD患者綜合治療中重要的一環(huán)，對于提高生活質(zhì)量及改善預(yù)后等方面具有重要意義。腎性貧血的傳統(tǒng)治療方法包括輸血、鐵劑治療、ESAs治療等，然而在獲益的同時其不良反應(yīng)仍讓人無法忽視。鐵是Hb 合成的基本原料，CKD 患者普遍存在鐵吸收及利用障礙，并隨腎臟病進展逐漸加重。鐵平衡紊亂是腎性貧血的一大特征，絕對性鐵缺乏和功能性鐵缺乏是治療腎性貧血的主要挑戰(zhàn)，補鐵已成為治療腎性貧血的重要組成部分［13］。其中絕對性鐵缺乏患者首先推薦鐵劑治療，而功能性鐵缺乏患者由于慢性炎癥狀態(tài)及鐵調(diào)素的異常升高導(dǎo)致鐵劑治療效果差［14］?？诜F劑雖使用方便安全，但其生物利用度低，胃腸道反應(yīng)重。靜脈注射鐵劑與CKD 患者感染、心血管事件及死亡風險增加相關(guān)。外源性注射ESAs 可有效改善腎性貧血，其中rHuEPO 是一種基因重組DNA 合成品，可與骨髓細胞特異位點結(jié)合，促進紅系祖細胞增殖、分化和成熟，從而改善貧血。然而ESAs的應(yīng)用可引起高血壓、血管通路血栓及高鉀血癥等多種不良反應(yīng)。而且由于CKD 患者存在慢性炎癥和鐵代謝紊亂，后者通過減緩紅細胞成熟、縮短壽命、增加胃腸道出血風險等引起ESAs 低反應(yīng)性，因此需要更高劑量ESAs 應(yīng)用，然而高劑量的ESAs與CKD 患者的死亡率及心血管事件風險增加有關(guān)，甚至可能會促進腫瘤發(fā)展。

羅沙司他作為脯氨酰羥化酶抑制劑，可以通過穩(wěn)定低氧誘導(dǎo)因子-1（HIF-1）亞基活性刺激肝臟及腎臟內(nèi)源性EPO 產(chǎn)生來刺激造血［15］，而不是外源性ESA 給藥導(dǎo)致的間歇性高Hb水平，而且還可以通過增加鐵吸收、動員鐵儲備、增加鐵轉(zhuǎn)運等糾正腎性貧血。對比ESAs，羅沙司他模擬人體生理水平，不僅治療效果穩(wěn)定，還避免了大劑量ESAs導(dǎo)致的不良反應(yīng)，并作為口服制劑大大提升了患者的依從性［16］。3期臨床試驗發(fā)現(xiàn)，在非透析CKD 患者中，羅沙司他改善貧血效果更顯著，透析CKD 患者中，羅沙司他同ESAs 相比也可達到非劣質(zhì)效果。進一步研究發(fā)現(xiàn)，無論是否鐵充足，羅沙司他治療效果均優(yōu)于ESAs，且可明顯減少靜脈補鐵量，不受慢性炎癥狀態(tài)影響。對于功能性鐵缺乏患者，羅沙司他也可以不受慢性炎癥影響，并通過有效降低鐵調(diào)素改善功能性鐵缺乏，從而糾正腎性貧血［17］。羅沙司他也可顯著改善CKD 患者的脂代謝紊亂，從而降低心血管事件的風險。

本研究顯示，兩組患者用藥之后Hb水平均較治療前明顯升高，兩組間在治療4 周時Hb 改善情況無明顯差異，提示短期內(nèi)羅沙司他與促紅素治療腎性貧血療效無顯著差異。治療24 周，觀察組Hb 水平明顯高于對照組，兩組間治療貧血達標率也具有顯著差異，提示可能長期使用羅沙司他療效明顯優(yōu)于對照組。觀察組治療后鐵蛋白和不飽和鐵結(jié)合力水平較治療前下降，總鐵結(jié)合力治療較治療前升高，提示羅沙司他可以有效改善CKD 患者的鐵代謝紊亂。本研究中通過比較絕對鐵缺乏狀態(tài)下兩組間Hb 改善情況，發(fā)現(xiàn)兩組間療效無顯著差異，提示使用羅沙司他治療期間不聯(lián)合使用鐵劑的治療效果不優(yōu)于EPO聯(lián)合鐵劑治療組。在微炎癥狀態(tài)及非炎癥狀態(tài)下，羅沙司他療效和促紅素無顯著差異。在24 周，兩組間及兩組內(nèi)心血管相關(guān)指標比較分析均未見明顯差異，但其長期效果有待進一步研究。在藥物不良反應(yīng)上，羅沙司他高鉀血癥發(fā)生率低于對照組，但兩組間無統(tǒng)計學(xué)意義。既往羅沙司他臨床實驗發(fā)現(xiàn)，高鉀血癥發(fā)生率高于對照組，現(xiàn)有研究傾向于HIF 是一種轉(zhuǎn)錄介導(dǎo)的由有氧代謝到無氧代謝的轉(zhuǎn)換，由此產(chǎn)生的糖酵解增加導(dǎo)致乳酸過量從而產(chǎn)生組織酸化，而酸中毒可以導(dǎo)致高鉀血癥［18］。臨床觀察中促紅素可能會引起嚴重的高血壓甚至加重原有的高血壓，而羅沙司他高血壓發(fā)生率明顯低于對照組。本研究也有許多不足之處。其一，本研究納入的患者人數(shù)較少，結(jié)果可能會出現(xiàn)偏差，需進一步擴大研究數(shù)據(jù)。其二，當前對于絕對性鐵缺乏及功能性鐵缺乏的診斷尚不充分，對于患者是否存在絕對性或功能性鐵缺乏無明確金標準，分析結(jié)果可作為進一步參考。

總之，羅沙司他和ESAs 均可以改善CKD 患者的腎性貧血，且與ESAs 比較，羅沙司他治療腎性貧血效果短期內(nèi)并不優(yōu)于EPO，長期使用療效明顯優(yōu)于促紅素。羅沙司他也可有效改善CKD 患者的鐵代謝紊亂，且其改善貧血效果不受慢性炎癥狀態(tài)影響。