盧麗珊 盧新兆 林衛(wèi)

[摘要]目的探討中性粒細(xì)胞與淋巴細(xì)胞比值（NLR）在早期糖尿病腎臟疾病（DKD）患者中的效果評價(jià)。方法收集福建醫(yī)科大學(xué)附屬龍巖第一醫(yī)院2020年6月至2021年6月共103例糖尿病患者作為觀察組，觀察組根據(jù)24 h 尿白蛋白量分為單純糖尿病（DM）患者21例，早期 DKD 患者25例以及臨床 DKD 患者57例，選取同期32名健康體檢者作為對照組。收集全部研究對象的空腹血液樣本和24 h 尿液標(biāo)本，分別進(jìn)行全血細(xì)胞分析、血清胱抑素 C（Cys C）和24 h 尿總蛋白的檢測，計(jì)算出 NLR，比較各組 NLR、Cys C 和24 h 尿總蛋白的水平，分析檢測結(jié)果。結(jié)果對照組和 DM 組、早期 DKD 組、臨床 DKD 組的 NLR 水平分別為（1.49±0.39）、（1.78±0.56）、（2.36±0.89）、（2.76±0.71）;Cys C 水平分別為（0.65±0.13）、（0.83±0.20）、（1.82±0.23）、（2.71±0.59）mg/L;24 h 尿總蛋白水平分別為（58.44±16.93）、（77.84±35.58）、（300.20±96.46）、（2933.85±2971.62）mg/d;觀察組各項(xiàng)檢測結(jié)果與對照組比較均明顯升高，差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P <0.05），且 DM 組、早期 DKD 組和臨床 DKD 組均呈現(xiàn)依次升高，差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P <0.05）。結(jié)論 NLR 運(yùn)用在中國早期糖尿病腎臟疾病的診斷及治療中具有非常重要的價(jià)值，有助于提高糖尿病腎臟疾病的早期診斷，改善患者預(yù)后。

[關(guān)鍵詞]中性粒細(xì)胞與淋巴細(xì)胞比值;胱抑素 C;24 h 尿蛋白;早期糖尿病腎臟疾病

[中圖分類號(hào)] R587.2; R692.9? [文獻(xiàn)標(biāo)識(shí)碼] A?? [文章編號(hào)]2095-0616（2022）07-0142-05

Effect of neutrophil-to-lymphocyte ratio on patients with early diabetic kidney disease

LU? Lishan??? LU? Xinzhao??? LIN? Wei

Department of Clinical Laboratory， Longyan First Hospital Affiliated to Fujian Medical University， Fujian， Longyan 364000， China

[Abstract] Objective? To investigate the evaluation of the effect of neutrophil-to-lymphocyte ratio （NLR） on patients with early diabetic kidney disease （DKD）. Methods? A total of 103 patients with diabetes mellitus （DM） at the Longyan First Hospital Affiliated to Fujian Medical University from June 2020 to June 2021 were selected as the observation group and divided into 21 patients with DM， 25 patients with early DKD， and 57 patients with clinical DKD according to the 24-hour urinary albumin quantification. Meanwhile， 32 subjects with healthy physical examination were selected as the control group during the same period. The fasting blood samples and 24-hour urine specimens were collected from all study subjects to conduct the whole blood cell analysis and the testing for serum cystatin C （Cys C） and 24-hour total urine protein. The NLR was calculated， the levels of NLR， Cys C and 24- hour total urine protein were compared among all groups， and the test results were analyzed. Results The values of NLR were （1.49±0.39）， （1.78±0.56）， （2.36±0.89） and （2.76±0.71）， the levels of Cys C were （0.65±0.13） mg/L， （0.83±0.20） mg/L， （1.82±0.23） mg/L， and （2.71±0.59） mg/L， and the levels of 24-hour total urine protein were （58.44±16.93） mg/d， （77.84±35.58） mg/d， （300.20±96.46） mg/d， and （2933.85±2971.62） mg/d in the control， DM， early DKD and clinical DKD groups， respectively. The results of each test index were significantly higher in the observation group than those in the control group， with statistically significant differences （P <0.05）. The above-mentioned test indexes all showed a sequential increase in the DM group， early DKD group and clinical DKD group， with statistically significant differences （P <0.05）. Conclusion The NLR is of great value in the diagnosis and treatment of early DKD in China， which helps to improve the early diagnosis rate of DKD and improve the prognosis.

[Key words] Neutrophil-to-lymphocyte ratio; Cystatin C;24-hour urine protein; Early diabetic kidney disease

糖尿病（diabetes mellitus， DM）是由多種因素引起的慢性血糖水平升高的代謝癥候群。隨著生活水平的提高和生活方式的改變，糖尿病的發(fā)病率也在迅速上升[1]。目前我國糖尿病已經(jīng)發(fā)展成為一個(gè)最主要、最常見的慢性病之一，嚴(yán)重威脅著人類的生命和健康。DM 患者持續(xù)的高血糖會(huì)引發(fā)多種并發(fā)癥，對各器官功能造成不可逆的損傷。在糖尿病的眾多并發(fā)癥中，糖尿病腎臟疾?。╠iabetic kidney disease， DKD）被認(rèn)為是最為嚴(yán)重的并發(fā)癥，是世界上最常見的慢性腎臟疾病之一，也是導(dǎo)致終末期腎衰竭的主要原因[2-3]，同時(shí)也是糖尿病患者死亡的主要原因[4]。由于糖尿病是世界性的流行病，幾乎一半的糖尿病患者一生中最終都會(huì)發(fā)展成 DKD[5]，給家庭和社會(huì)帶來巨大的精神和經(jīng)濟(jì)壓力。然而腎臟的代償能力非常強(qiáng)大，腎功能損害早期并不表現(xiàn)出明顯的臨床癥狀和體征，容易被患者本人和臨床忽視，疾病轉(zhuǎn)歸終究走向慢性腎臟病[6]。但是 DKD 病情早期是可逆的，如果能夠早發(fā)現(xiàn)早干預(yù)就能夠更加有效控制病情、延緩病情的發(fā)展。DKD 的發(fā)病緩慢而隱匿，疾病早期缺乏典型特征 ， 對 DKD 的早期診斷帶來巨大的挑戰(zhàn)。因此，尋找一種能夠早期發(fā)現(xiàn)、診斷 DKD、了解腎臟功能的指標(biāo) ， 對延緩 DKD 腎臟病變的進(jìn)展、改善患者預(yù)后具有重要的意義。有研究發(fā)現(xiàn)[7]，DKD 患者血液標(biāo)本的中性粒細(xì)胞與淋巴細(xì)胞比值（NLR）與早期 DKD 的發(fā)生發(fā)展有密切的聯(lián)系，是早期 DKD 的獨(dú)立危險(xiǎn)因素;NLR 對早期 DKD 也具有一定的診斷價(jià)值，可以作為早期 DKD 的預(yù)測指標(biāo)[8]。本研究選取2020年6月至 2021年6月共103例 DM 患者以及32名健康體檢者進(jìn)行全血細(xì)胞和血清胱抑素 C（Cys C）的檢測，分析檢測結(jié)果，探討其在 DKD 中的早期應(yīng)用價(jià)值，現(xiàn)報(bào)道如下。

1資料與方法

1.1? 一般資料

收集2020年6月至2021年6月在福建醫(yī)科大學(xué)附屬龍巖第一醫(yī)院診斷的103例 DM 患者作為研究對象，其中男57例，女46例，平均年齡（47.41±6.14）歲，納入標(biāo)準(zhǔn)：符合中華醫(yī)學(xué)會(huì)糖尿病學(xué)分會(huì)關(guān)于中國2型糖尿病防治指南（2013年版）[9]診斷標(biāo)準(zhǔn)確診的 DM 患者; DKD 依據(jù)中華醫(yī)學(xué)會(huì)腎臟病學(xué)分會(huì)專家組關(guān)于糖尿病腎臟疾病臨床診療中國指南推薦的診斷標(biāo)準(zhǔn)[10]。排除標(biāo)準(zhǔn)：①原發(fā)性腎小球疾病患者;②腎病綜合征患者;③腫瘤患者;④原發(fā)性高血壓患者;⑤各種肝炎、泌尿系感染的患者。根據(jù)Mogensen分類標(biāo)準(zhǔn)[11]，分為 A、B、C 三組，其中 A 組為單純糖尿病（DM）患者（ n=21），其24 h 尿白蛋白<30 mg/d， B 組為早期 DKD 患者（ n=25），其24h 時(shí)尿白蛋白30～300mg/d， C 組為臨床 DKD 患者（ n=57），其24 h 尿白蛋白持續(xù)>300 mg/d;同期選擇32名健康體檢者作為對照組，對照組中男15例，女17例，平均年齡（46.28±5.74）歲。觀察組和對照組一般資料比較，差異無統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P >0.05）。具有可比性。

1.2 方法

標(biāo)本采集與處理：要求所有的觀察對象空腹8～10 h，真空抽取 EDTA-2K 抗凝的紫色帽靜脈全血2 ml 以及黃色帽分離膠管5 ml 標(biāo)本，顛倒混勻。黃色帽標(biāo)本采用3000 r/min 離心機(jī)離心10 min，分離出血清，測定血清的Cys C、肌酐（Cr）。同時(shí)留取24 h 尿液標(biāo)本，按每1000 ml 尿液加入5 ml 甲苯防腐，測定24 h 尿液總蛋白量。

儀器與試劑：紫色帽標(biāo)本用希森美康全自動(dòng)血細(xì)胞分析儀 XN-9000測定中性粒細(xì)胞（NEU）和淋巴細(xì)胞（LYM）的值，計(jì)算出中性粒細(xì)胞與淋巴細(xì)胞的比值 NLR，所用試劑和校準(zhǔn)品均為希森美康配套;血清Cys C、Cr 的測定采用貝克曼 AU5800全自動(dòng)生化分析儀以及配套試劑盒進(jìn)行檢測，Cys C 采用免疫透射比濁法， Cr 采用苦味酸法進(jìn)行檢測。采用貝克曼 AU5800全自動(dòng)生化分析儀及配套試劑盒測定尿液總蛋白。使用的所有試劑均用匹配的校準(zhǔn)品進(jìn)行校準(zhǔn)，所有操作過程均嚴(yán)格按照儀器和試劑盒說明書進(jìn)行，確保所有測試項(xiàng)目的室內(nèi)質(zhì)量控制處于在控狀態(tài)。

1.3 統(tǒng)計(jì)學(xué)處理

所有數(shù)據(jù)采用 SPSS 22.0統(tǒng)計(jì)學(xué)軟件進(jìn)行分析處理，計(jì)量資料采用（x ± s）表示，組間比較采用 t檢驗(yàn)，兩因素之間采用 Pearson 相關(guān)性分析，P <0.05為差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義。

2結(jié)果

2.1 觀察組和對照組各項(xiàng)檢測指標(biāo)結(jié)果比較

觀察組 A、B、C 三組的 NEU、NLR、Cys C 各項(xiàng)檢測結(jié)果比較：C 組>B 組>A 組>對照組，差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P <0.05）。B 組與 A 組比較， Cr 差異無統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P >0.05）。NLR、Cys C 都隨著尿蛋白的增加而增加。見表1。

2.2? NLR與其他實(shí)驗(yàn)室指標(biāo)的相關(guān)性

NLR 與24 h 尿蛋白、Cr、Cys C、NEU 各檢測指標(biāo)呈明顯正相關(guān)，差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P <0.05）; NLR 與 LYM 呈負(fù)相關(guān)。見表2。

3討論

本研究對103例糖尿病患者以及32例健康對照者進(jìn)行24 h 尿液總蛋白、全血血液細(xì)胞分析、Cys C、 Cr 等項(xiàng)目測定，并計(jì)算中性粒細(xì)胞與淋巴細(xì)胞的比值 NLR。檢測結(jié)果表明，對照組24 h 尿液總蛋白、Cys C、NLR 等結(jié)果明顯低于觀察組，差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（ P <0.05），而觀察組中 DM 組、早期 DKD 組和臨床 DKD 組中各項(xiàng)檢測指標(biāo)漸升高，差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P <0.05）。同時(shí)，本研究還發(fā)現(xiàn) NLR 與24 h 尿液總蛋白、Cr、Cys C、NEU 各檢測指標(biāo)呈明顯正相關(guān)（P <0.05），因此 NLR 可以作為早期 DKD 的診斷與預(yù)判。

內(nèi)生肌酐清除率（CCr）、血尿素（BUN）、血肌酐（SCr）等檢測指標(biāo)是傳統(tǒng)了解腎功能的常見指標(biāo)，但是這些指標(biāo)中 BUN、SCr受體內(nèi)外多種因素影響，無法準(zhǔn)確反映腎功能實(shí)際狀況而逐漸被取代。有報(bào)道[12]，Cr 在早期 DKD 和 DM 組中，差異無統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P >0.05），與本研究結(jié)果一致，因此不能用于早期 DKD 的篩查。而且CCr除了受體內(nèi)外多種因素影響外，還需保留24 h 尿液，患者留取標(biāo)本極為不便，依從性差，因此不能作為常規(guī)檢測項(xiàng)目而推廣。近年研究發(fā)展可以發(fā)現(xiàn)，糖尿病患者長期處于微炎癥刺激，這是引發(fā)微血管病變、誘發(fā) DKD 的重要原因，而中性粒細(xì)胞是反映機(jī)體炎癥發(fā)生反應(yīng)的重要指標(biāo)，被激活的中性粒細(xì)胞，可釋放多種相關(guān)蛋白水解酶，其中也包括過氧化物酶等，從而造成內(nèi)皮組織細(xì)胞損傷[13]，進(jìn)而導(dǎo)致蛋白的漏出，引發(fā)患者尿中出現(xiàn)大量蛋白。有報(bào)道，外周血 NLR 是一個(gè)新型的、重要的炎癥指標(biāo)[14]。早期 DKD 患者全血的 NLR 高于 DM 患者，這與管海飛等[15]研究一致。黃冉冉等[16]研究也表明 DM 組、早期 DKD 組和臨床 DKD 組的 NLR 均高于對照組，并且隨著病情的進(jìn)展，NLR 也增高，這與本研究結(jié)果一致。 NLR 在早期 DKD 和臨床 DKD 患者中明顯升高，可能跟 DKD 患者長期微炎癥刺激有關(guān)。DKD 患者血管內(nèi)皮細(xì)胞活性變化呈慢性炎癥狀態(tài)，白細(xì)胞浸潤，一系列炎癥因子被激活，而中性粒細(xì)胞產(chǎn)生活性氧自由基，分泌各種水解蛋白酶，破壞血管內(nèi)皮。研究表明[17]，外周血淋巴細(xì)胞的減少是慢性炎癥的常見標(biāo)志，NLR 是炎癥的新標(biāo)志，是各種慢性炎癥疾病的獨(dú)立危險(xiǎn)因素，如糖尿病及其并發(fā)癥、冠狀動(dòng)脈疾病、自身免疫性疾病，而不是中性粒細(xì)胞或者淋巴細(xì)胞的單獨(dú)計(jì)數(shù)。炎癥反應(yīng)是一個(gè)中性粒細(xì)胞與淋巴細(xì)胞的失衡，當(dāng)炎癥過程發(fā)生時(shí)中性粒細(xì)胞計(jì)數(shù)升高，淋巴系統(tǒng)細(xì)胞的計(jì)數(shù)可以降低，NLR 的比值升高，NLR 比值越來越高，炎癥反應(yīng)能力就越強(qiáng)烈。在本研究中，DM 患者中性粒細(xì)胞數(shù)量顯著高于健康對照組，而淋巴細(xì)胞數(shù)量顯著低于健康對照組。此外，早期 DKD 患者和臨床 DKD 患者的中性粒細(xì)胞顯著高于無腎臟疾病的 DM 患者， NLR 的比值顯著高于健康對照人群，早期 DKD 和臨床 DKD 患者依次升高，這與李京旸等[18]研究結(jié)果一致。DKD 患者腎功能不全與中性粒細(xì)胞作為一種新型的炎癥指標(biāo)在糖尿病的微血管病變中起著非常重要的指導(dǎo)作用，NLR 不受感染、應(yīng)激等因素影響，結(jié)果穩(wěn)定，檢測技術(shù)經(jīng)濟(jì)簡單、管理方便，能夠在 DKD 早期篩查中起到一個(gè)重要作用。

Cys C，也稱為半胱氨酸蛋白酶抑制蛋白 C，是一種小分子量的非糖基化的堿性蛋白質(zhì)。體內(nèi)幾乎所有有核細(xì)胞都能連續(xù)穩(wěn)定地分泌Cys C。因分子量小，Cys C 可自由通過腎小球?yàn)V過膜，在腎小球近曲小管內(nèi)重吸收和快速代謝，血清濃度不受感染、炎癥、飲食、肝病和腫瘤等因素影響。當(dāng)機(jī)體腎小球出現(xiàn)輕微受損，Cys C 濃度都會(huì)出現(xiàn)明顯的上升[19]。Cys C 還參與調(diào)節(jié)機(jī)體細(xì)胞中蛋白質(zhì)和多肽的代謝。許多研究發(fā)現(xiàn)Cys C 比SCr和 BUN 更敏感、更特異，能更準(zhǔn)確地將腎小球?yàn)V過功能的微小變化反映出來[20]，是產(chǎn)生 DKD 的獨(dú)立危險(xiǎn)因素[21]，有助于 DKD 的早期診斷。同時(shí)Cys C 不受性別、體表面積等因素影響，濃度穩(wěn)定，檢測過程操作簡便、快速，用于評價(jià)腎小球?yàn)V過率具有無可比擬的價(jià)值[22]。

綜上所述，與健康者比較，觀察組24 h 尿液總蛋白、Cys C、NLR 等指標(biāo)更高，隨著病變發(fā)展程度的改變，患者中各項(xiàng)指標(biāo)水平之間存在一定差異性，因此 NLR 運(yùn)用在糖尿病腎功能損傷診斷中能夠早期發(fā)現(xiàn)腎功能損傷，判斷損傷程度，指導(dǎo)臨床治療技術(shù)方案的確定，延緩患者病情，改善預(yù)后，值得推廣應(yīng)用。

[參考文獻(xiàn)]

[1]蔡寶石，李玲，李梅，等.血府逐瘀湯聯(lián)合雙胍類降糖藥治療糖尿病療效研究[J].陜西中醫(yī)，2020，41（6）：774-776，789.

[2] Martinez-Gastelao A，Navarro-Gonzalez JF，GorrizJL，et al.The concept and the epidemiology of diabetic? nephropathy have changed in recent years[J].J Clin Med，2015，4（6）：1207-1216.

[3]張偉亞，盧宇，張青青，等.脂蛋白相關(guān)磷脂酶 A2和胱抑素 C 對糖尿病腎臟疾病早期診斷應(yīng)用價(jià)值的研究[J].中國糖尿病雜志，2021，29（8）：601-605.

[4]崔嬌嬌，雷根平，董盛.早期診斷糖尿病腎病生化指標(biāo)的研究進(jìn)展[J].中華實(shí)用診斷與治療雜志，2021，35（5）：538-540.

[5] Maiti Amit K.Development of biomarkers and moleculartherapy based on inflammatory genes in diabetic nephropathy[J].International Journal of Molecular Sciences，2021，22（18）：9985.

[6]張現(xiàn)明，楊錦平.高血壓腎臟損害患者血清脂聯(lián)素、胱抑素 C 和同型半胱氨酸聯(lián)合檢測的臨床意義[J].中國醫(yī)藥科學(xué)，2021，11（15）：147-151.

[7]茹進(jìn)偉.平均血小板體積中性粒細(xì)胞與淋巴細(xì)胞比值在預(yù)測早期2型糖尿病腎病中的作用[J].實(shí)用醫(yī)技雜志，2021，28（8）：1010-1012.

[8]葉曉梅，張敏，曹含弘，等.中性粒細(xì)胞與淋巴細(xì)胞比值在糖尿病腎病中的變化及對早期糖尿病腎病的預(yù)測價(jià)值[J].臨床內(nèi)科雜志，2018，35（9）：602-605.

[9]中華醫(yī)學(xué)會(huì)糖尿病學(xué)分會(huì).中國2型糖尿病防治指南（2013年版）[J].中國糖尿病雜志，2014，22（8）：1.

[10]中華醫(yī)學(xué)會(huì)腎臟病學(xué)分會(huì)專家組.糖尿病腎臟疾病臨床診療中國指南[J].中華腎臟病雜志，2021，37（3）：255-304.

[11] Masakazu H，Utsunomiya K，Koya D，et al.A newclassification of diabetic nephropathy 2014：a report from Joint Committee on Diabetic Nephropathy[J].Clin Exp Nephrol，2015，19（1）：1-5.

[12]余建洪，殷小華，陰益.中性粒細(xì)胞/淋巴細(xì)胞比值和胱抑素 C 對2型糖尿病腎病的早期診斷價(jià)值[J].蚌埠醫(yī)學(xué)院學(xué)報(bào)，2018，43（1）：87-89.

[13]趙銳，孟祥東，靳蕊霞.中性粒細(xì)胞/淋巴細(xì)胞比值與2型糖尿病腎病的相關(guān)性探討[J].中國現(xiàn)代醫(yī)學(xué)雜志，2017，27（19）：101-105.

[14] Chittawar S， Dutta D， Qureshi Z， et al.Neutrophil-lymphocyte ratio is a novel reliable predictor of nephropathy，retinopathy，and coronary artery disease in indians with Type-2 Diabetes[J].Indian J Endocrinol Metab，2017，21（6）：864-870.

[15]管海飛，王嘉欣，李璐瑤，等.中性粒細(xì)胞/淋巴細(xì)胞比值和同型半胱氨酸對早期2型糖尿病腎病的診斷意義及相關(guān)性分析[J].中國實(shí)驗(yàn)診斷學(xué)，2021，25（4）：549-551.

[16]黃冉冉，徐英英，陳矢.比較中性粒細(xì)胞/淋巴細(xì)胞、血小板/淋巴細(xì)胞和平均血小板體積對早期糖尿病腎病的預(yù)測價(jià)值[J].中華內(nèi)分泌外科雜志，2019，13（1）：76-80.

[17] Lee MJ，Park SD，Kwon SW，et al.Relation between neutrophil-tolymphocyte ratio and index of microcirculatory resistance in patients with ST-segment elevation myocardial infarction undergoing primary percutaneous coronary intervention[J].Am J Cardiol，2016，118（9）：1323-1328.

[18] 李京旸，姜敏 .2 型糖尿病老年患者淋巴細(xì)胞比值與估算腎小球?yàn)V過率的相關(guān)性 [J]. 寧夏醫(yī)科大學(xué)學(xué)報(bào)，2021，43（8）：782-786，810.

[19] 徐小群，鐘興，潘天榮 . 中性粒細(xì)胞 / 淋巴細(xì)胞比值與新診斷早期糖尿病腎病的相關(guān)性研究 [J]. 中國糖尿病雜志，2016，24（24）：598.

[20] 紀(jì)超，宋玉玲，劉長梅 . 生物學(xué)標(biāo)志物在糖尿病腎病早期診斷中的研究進(jìn)展 [J]. 中國當(dāng)代醫(yī)藥，2021，28（10）：36-39.

[21] 陳道強(qiáng)，吳玲，龔源 .HbA1c、MAlb聯(lián)合Cys-C 檢測在糖尿病腎病診斷、病情評估中的應(yīng)用 [J]. 分子診斷與治療雜志，2021，13（9）：1507-1510.

[22] Fujita T，Hemmi S，Kajiwara M，et al.Complementmediated chronic inflammation is associated with diabetic microvascular complication[J].Diabetes Metab Res Rev，2013，29（3）：220.

（收稿日期：2021-10-12）