李心愛 李哲 商建偉 陳曉珩 祁爍 李會龍 丁治國

[摘要] 目的系統(tǒng)評價中西醫(yī)結合治療橋本甲狀腺炎的臨床療效。方法檢索 CNKI、CBM、VIP、萬方、中文臨床試驗注冊中心、PubMed、Embase 庫、Web of science、cochrane Library、英文臨床試驗注冊中心，按照納入及排除標準納入中西醫(yī)結合治療橋本甲狀腺炎與單純西醫(yī)治療的隨機對照試驗，檢索年限為建庫至2021年 9月 8日。提取數(shù)據(jù)，采用cochrane文獻質量評價工具進行質量評價，使用 Stata MP 16.0軟件進行 meta 分析。結果共納入19篇 RCT，總計1470例患者。meta 分析結果顯示，中西醫(yī)結合治療橋本甲狀腺炎的有效率優(yōu)于單純西醫(yī)組[RR=1.28，95%CI（1.18，1.37）， P <0.00001]。中西醫(yī)結合能夠有效降低TPOAb水平[WMD=-125.94，95%CI（-147.74，-104.14），P <0.05]及TGAb水平[WMD=-148.30，95%CI（-180.96，-115.64）， P <0.05]。結論中西醫(yī)結合治療橋本甲狀腺炎優(yōu)于常規(guī)西藥。

[關鍵詞] 橋本甲狀腺炎; meta 分析;隨機對照試驗;有效率

[中圖分類號] R692.5??? [文獻標識碼] A??? [文章編號] 2095-0616（2022）06-0027-06

橋本甲狀腺炎，又稱慢性淋巴細胞性甲狀腺炎（chronic lymphocytic thyroiditis， CLT），是一種由 T 淋巴細胞介導的常見器官特異性自身免疫疾病[1-2]。某些西藥如硒酵母雖被證實可降低血液中甲狀腺過氧化物酶抗體（thyroid peroxidase antibody，TPOAb）及甲狀腺球蛋白抗體（thyroglobulin antibodies，TGAb）滴度水平，但其臨床有效性有待進一步研究。中醫(yī)認為在致病因素作用下，臟腑經絡功能失調，氣滯、痰凝、血瘀凝結于頸前，逐漸形成癭病[3]。中醫(yī)藥治療橋本甲狀腺炎可取得長期、穩(wěn)定、可靠的療效[4]。但是目前對其系統(tǒng)評價尚不足，因此本研究通過cochrane系統(tǒng)評價方法，檢索篩選中西醫(yī)結合治療橋本甲狀腺炎的隨機對照試驗，評價其療效，為臨床治療提供循證依據(jù)。

1 資料與方法

1.1? 文獻檢索

檢索 CNKI、CBM、VIP、萬方、中文臨床試驗注冊中心、PubMed、Embase、Web of Science、cochrane? Library、英文臨床試驗注冊中心自建庫至2021年 9月 8 日發(fā)表的文獻。檢索詞如下，中文包括慢性淋巴細胞性甲狀腺炎、橋本氏甲狀腺炎、橋本甲狀腺炎、慢性淋巴細胞甲狀腺炎、自身免疫性甲狀腺炎、中西 [基金項目]北京中醫(yī)藥新奧獎勵基金課題（2019-XAJLJJ-011）;陜西省中醫(yī)藥管理局科研項目（2021-GJ-LC001）。醫(yī)療法、中西醫(yī)治療、中西醫(yī)結合、中西藥、隨機對照實驗、RCT;英文檢索詞包括hashimoto thyroiditis、hashimotothyroiditides、thyroiditideshashimoto、 thyroiditis hashimoto、traditional chinese medicine、 Hsueh Chung Ⅰ、randomized controlled trial。

1.2? 納入及排除標準

納入標準：①研究類型：隨機對照試驗（randomized controlled trial， RCT），無論是否采用盲法;②研究對象：確診為 CLT 的患者[5];③干預措施：根據(jù)甲狀腺功能情況，對照組病例中甲亢患者或甲減患者給予相應治療，甲狀腺功能正常者不予西藥治療，治療組在對照組基礎上再口服中藥。排除標準：①研究類型未明確說明;②無法從文中提取有效結局變量;③重復文獻;④無法獲取全文;⑤樣本量<20例;⑥回顧性試驗、非 RCT、半 RCT、綜述、與試驗目的不符;⑦針灸、外用法。

1.3? 觀察指標

具有下列三者：①TPOAb;②TGAb;③有效率。

1.4? 資料提取

文獻檢索由兩名評價者獨立完成。若出現(xiàn)意見分歧，通過相互討論或者與第3 位評價員討論協(xié)商。依據(jù)篩選情況制訂資料提取表，由兩名研究人員各自獨立提取資料，并相互審核，若意見不一致，咨詢第3 位評價員，意見統(tǒng)一后進行數(shù)據(jù)提取。

1.5? 統(tǒng)計學分析

應用 Stata MP 16.0軟件進行 meta 分析。二分類變量應用相對危險度（ RR ）及其95%可信區(qū)間（CI），連續(xù)型變量應用加權平均差（WMD ）及其95%CI 為療效分析統(tǒng)計量。檢驗各研究間的異質性。若 P > 0.1、 I2 ≤50%，則異質性良好，選用固定效應模型;若 P ≤0.1， I2 >50%，則異質性較大，查找異質性來源，若仍不能確定原因則選用隨機效應模型，采用漏斗圖分析發(fā)表偏倚，更進一步對漏斗圖進行偏倚檢驗，若得出漏斗圖對稱（Egger’s test 得出 P ≥0.05），提示不存在發(fā)表偏倚;若得出漏斗圖不對稱（Egger’s test 得出 P <0.05），提示存在發(fā)表偏倚，則需要用校正偏倚。

2 結果

2.1? 文獻檢索結果

最初共檢索出文獻185篇，排除重復文獻79篇，進一步閱讀全文最終納入19個 RCT。見圖1。

2.2? 研究內容

2.2.1? 研究對象 19個RCT[6-24]共納入患者1470例，其中5篇[10-11，18，21-22]文獻干預措施為中成藥+西藥，13個 RCT[6，8-9，12-17，19-20，23-24]干預措施選擇為中藥湯劑 +西藥。

2.2.2? 干預措施治療組有1 篇[7]為單純中藥治療，18篇 [6，8-24]所選用的對照藥物中，有17篇 [6，8-18，20-24]為左甲狀腺素鈉片，1篇 [18]為甲巰咪唑片或左甲狀腺素鈉片。見表1。

2.2.3? 不良反應上述 RCT 僅有2 篇[6，12]報道不良反應事件，11篇 [7，14-19，21-24]報道未提及不良事件，6篇 [8-11，13，20]報道無不良反應事件。

2.3? 納入研究的方法學質量評價

納入的19個 RCT 中，11篇 [7-9，11，16-19，21，23-24]報道說明采用隨機數(shù)字表法，8篇 [6，10，12-15，20，22]僅提及“隨機”，未說明隨機產生的方法及是否進行隱藏分組;聯(lián)系作者詳細詢問隨機產生的方式，均未成功。風險評估情況見圖2。

2.4? 有效率比較

2.4.1? 有效率異質性檢驗本研究納入的19篇文獻，經過異質性檢驗， I2=52.6%，且 Q 檢驗的 P=0.004> 0.001，更進一步考察拉貝圖和星狀圖，提示其中有幾篇文章存在異質性的可能性較強，得出本研究文獻之間存在中度異質性，既可以使用隨機效應合并效應量，也可探尋異質性原因。

2.4.2? 隨機效應合并效應量選擇隨機效應合并 RR，得出 RR=1.28（1.18，1.37），提示中西醫(yī)結合治療橋本甲狀腺炎是單純西醫(yī)治療有效率的1.28倍（Z=6.42， P <0.00001）。見圖3。

2.4.3? 敏感性分析查找異質性原因對19篇文獻進行敏感性分析，發(fā)現(xiàn)劉鳳娟以及賈超這兩篇文獻對異質性影響較大，剔除這兩篇研究之后， meta 分析合并的效應量為1.25（1.19，1.31），因此敏感性分析考察出了異質來源。

2.4.4?? 固定效應 meta 分析 17個研究使用固定效應合并效應量 RR=1.25（1.19，1.31），差異有統(tǒng)計學意義（ Z=8.59， P <0.00001），提示中西醫(yī)結合治療的療效是單純西醫(yī)的1.25倍（ P <0.05）。見圖4。

2.4.5?? 偏倚檢驗為了檢驗19篇文獻的發(fā)表偏倚情況，繪制漏斗圖，更進一步對漏斗圖進行偏倚檢驗，得出漏斗圖不對稱（Egger’s test 得出 P=0.000），提示存在輕微發(fā)表偏倚?？梢允褂眉粞a法進行校正，剪補后結果未發(fā)生明顯改變，進一步說明無發(fā)表偏倚。

2.5?? TPOAb結果比較

2.5.1? 基線期一致性檢驗在進行 meta 分析之前，對兩組的基線期一致性結果進行檢驗，兩組的TPOAb的基線期差值（效應量）具有輕微異質性（I2=60.6%， Q 檢驗的 P=0.000），即選擇隨機效應進行合并基線期的效應量，最終得出合并后的效應量為-0.05（ Z=0.54， P=0.590），即基線期，兩組的TPOAb差異無統(tǒng)計學意義（ P >0.05），可以進行后續(xù)的 meta 分析。

2.5.2? 異質性檢驗本研究19篇文獻經過異質性檢驗， I2=99.5%，且 Q 檢驗的 P=0.00，提示本研究選擇的文獻之間存在較強的異質性，考慮為干預措施不一致而導致的異質性，不可控制，可以選擇隨機效應進行 meta 分析。

2.5.3? 敏感性分析對本研究19篇文獻進行敏感性分析，發(fā)現(xiàn)沒有任何一篇文獻會對研究結果造成很強的影響。

2.5.4?? meta 分析結果 meta 分析合并后的效應量為 -125.94（-147.74，-104.14），差異有統(tǒng)計學意義（Z=11.32， P=0.000），提示干預組治療后的TPOAb比對照組低125.94倍，干預效果顯著。見圖5。

2.5.5? 偏倚檢驗為了檢驗19篇文獻的發(fā)表偏倚情況，繪制漏斗圖，更進一步對其進行偏倚檢驗，得出 P=0.001，需要利用剪補法進行校正偏倚。

2.5.6? 剪補法校正偏倚對于不對稱的漏斗圖選擇剪補法進行校正，經過4 次迭代，最后虛擬出2 篇文獻的結果，剪補后一共21篇則不存在發(fā)表偏倚。然而21篇合并后的效應量為-158.31，95%CI （-231.74，-84.89），把剪補前后的結果進行比較，無明顯逆轉，則可認為現(xiàn)有 meta 分析結果穩(wěn)定，如果未來有新的研究，不會讓 meta 分析的結果發(fā)生很大的變化。

2.6?? TGAb結果比較

2.6.1? 基線期一致性檢驗對兩組TGAb基線期一致性檢驗，結果顯示兩組TGAb的基線期差值具有異質性（ I2=83.2%， Q 檢驗 P=0.000），即選擇隨機效應進行合并，最終得出合并后的效應量為-0.25（Z=1.89， P=0.058），即基線期無差異，可以進行后續(xù)的 meta 分析。

2.6.2? 異質性檢驗本研究19篇文獻經過異質性檢驗，得出 I2=99.3%，且 Q 檢驗的 P=0.00，提示本研究選擇的文獻之間存在較強的異質性，考慮為干預措施不一致而導致的異質性，不可控制，可以選擇隨機效應進行 meta 分析。

2.6.3? 敏感性分析對本研究19篇文獻進行敏感性分析，發(fā)現(xiàn)沒有任何一篇文獻會對研究結果造成很強的影響。

2.6.4? 隨機效應 meta 分析結果TGAb meta 合并

后的效應量為-148.30（-180.96，-115.64），且效應量顯著（ Z=8.90， P=0.000），干預組治療后的TGAb滴度比對照組低148.30倍，干預效果顯著。見圖6。

2.6.5? 偏倚檢驗為了檢驗本研究19篇文獻的發(fā)表偏倚情況，繪制漏斗圖，更進一步對其進行偏倚檢驗，得出 P=0.001，提示本研究 meta 分析的文獻存在輕微發(fā)表偏倚，需要利用剪補法進行校正偏倚。

2.6.6? 剪補法校正偏倚經校正，通過2 次迭代，最后虛擬出0 篇文獻，剪補前后結果未發(fā)生變化，則可認為現(xiàn)有 meta 分析結果穩(wěn)定，如果未來有新的研究，不會使 meta 分析的結果發(fā)生很大的變化。

3 討論

中醫(yī)認為，本病屬于“癭”“癭病”“虛勞”“癭瘤”等范疇。其發(fā)病主要與情志失調、體質、水土以及感受無名疫毒有密切關系，涉及多臟器功能紊亂。中醫(yī)藥治療需要辨證論治。本研究 meta 分析顯示，中西醫(yī)結合治療有效率優(yōu)于單純西醫(yī)組[RR=1.28，95%CI（1.18，1.37）， P <0.00001]。中西醫(yī)結合能夠有效降低TPOAb水平[WMD=-125.94，95%CI （-147.74，-104.14），且 P <0.05]及TGAb水平[WMD=-148.30，95%CI （-180.96，-115.64）， P <0.05]。提示中西醫(yī)結合治療橋本甲狀腺炎優(yōu)于常規(guī)西藥。

19篇 RCT 中，10篇 [6，9-12，14-15，21，23-24] 干預組治療以疏肝健脾益腎為大法，方中柴胡、香附、白芍有柴胡疏肝散之意，旨在疏肝解郁;陳皮、半夏有二陳湯之意，旨在理氣化痰;黨參、白術、茯苓有健脾丸之意，健脾以除生痰之源;山藥、山萸肉、丹皮、附子有腎氣丸之意，旨在益腎;三棱、莪術旨在理氣使補而不滯，臨床用于肝郁脾腎陽虛的患者。6篇 [7，16-20]? 以消癭湯為核心處方，方中柴胡、香附、郁金等疏肝理氣;山慈菇、貝母等化痰散結;三棱、莪術、桃仁破血行瘀，全方重在疏肝理氣，兼化痰活血。2篇 [8，13] 以疏肝養(yǎng)血活血為主，方中柴胡疏肝解郁;當歸、何首烏、桑葚、丹參養(yǎng)血活血，用于臨床肝郁血虛兼血瘀的患者。通過文獻整理得出臨床治療橋本甲狀腺炎常用的補益類藥物包括黨參、黃芪、白術等;常用活血類藥物包括郁金、赤芍、三棱、莪術等;常用化痰類藥物包括貝母、山慈菇、貓爪草、半夏等。橋本甲狀腺炎臨床辨證繁多，兼見變證，故臨床須仔細辨證，斟酌用藥。

本研究亦存在局限性，方法學質量不高;有研究數(shù)據(jù)不完整，可能存在報告偏倚;缺乏安全性評價方案;本病的發(fā)病與諸多因素有關，文獻研究的遠期療效尚不確定[25]。但是研究主要干預方式一致，研究結論仍有臨床意義。綜上，現(xiàn)有研究在一定程度上提示中西醫(yī)結合治療優(yōu)于單純西藥。

[參考文獻]

[1] Imsek S，Verheij J，Eekhoff EM， et al.Ongoingthyroiditis[J].Thyroid，2007，17（2）：1153-1154.

[2] Teng W， Shan Z， Teng X， et al， Effect of iodioe intakeon thyroid diseases in China[J].N Engl J Med，2006，354（1）：2783-2793.

[3] 林蘭. 現(xiàn)代中西醫(yī)臨床內分泌學[M].北京：中國中醫(yī)藥出版社，2001：88-89.

[4] 周桂榮，徐萍芝，崔鵬，等. 補中益氣湯加味治療橋本甲狀腺炎60例 [J].實用中醫(yī)內科雜志，2007，21（2）：66-67.

[5]? 中華醫(yī)學會內分泌學分會. 中國甲狀腺疾病診治指南- 甲狀腺炎[J].中華內科雜志，2008，47（9）：784-788.

[6] 劉偉，王雷. 中西醫(yī)結合治療橋本甲狀腺炎臨床研究[J].中醫(yī)學報，2017，32（6）：1040-1042.

[7] 劉鳳娟. 理氣消癭湯治療橋本甲狀腺炎療效觀察[J].醫(yī)學信息，2017，30（2）：187-188.

[8] 唐改如. 疏肝養(yǎng)陰活血湯合優(yōu)甲樂治療橋本氏甲狀腺炎的臨床療效觀察[D].武漢：湖北中醫(yī)學院，2009：33.

[9] 張恒耀，董朝俠，董慧杰，等. 溫陽健脾解毒方治療慢性淋巴細胞性甲狀腺炎臨床觀察[J].山西中醫(yī)，2020，36（10）：32-37.

[10]? 張曉靜.補脾益腎法治療橋本甲狀腺炎的臨床研究[D].濟南：山東中醫(yī)藥大學，2008：23.

[11]? 張潔. 補元膠囊加優(yōu)甲樂治療橋本甲狀腺炎甲狀腺功能減低70例臨床觀察[J].中醫(yī)雜志，2010，51（8）：701-703.

[12]? 張立勇，王靜，張艷. 優(yōu)甲樂結合疏肝健脾溫腎方改善橋本甲狀腺炎患者免疫功能的研究[J].中醫(yī)藥信息，2018，35（4）：110-113.

[13]? 徐潔，唐改如，付金鳳，等 .益氣養(yǎng)陰活血湯治療橋本氏甲狀腺炎的臨床觀察[J].中國中醫(yī)藥科技，2011，18（5）：427-428.

[14]? 王文娟，劉香春，蒲蔚榮，等. 溫腎助陽法對高海拔地區(qū)脾腎陽虛型橋本甲狀腺炎患者的干預作用 [J].高原醫(yī)學雜志，2020，30（4）：46-49.

[15]? 王濟玉，謝勤. 疏肝健脾方治療橋本氏甲狀腺炎合并甲狀腺功能減退療效觀察[J].山西中醫(yī)，2017，33（11）：28-29.

[16]? 王素美. 扶正愈癭合劑配合左甲狀腺素鈉片治療橋本甲狀腺炎并甲狀腺功能減退臨床療效評價[J].中國中醫(yī)藥信息雜志，2011，18（12）：11-13.

[17]? 王素莉. 中西醫(yī)結合治療橋本甲狀腺炎66例臨床觀察[J].中醫(yī)藥導報，2015，21（15）：72-74.

[18]? 石元同，張思德. 夏枯草膠囊聯(lián)合優(yōu)甲樂治療橋本甲狀腺炎臨床療效[J].陜西中醫(yī)，2017，38（11）：1562-1563.

[19]? 謝建軍. 消癭湯配合西藥治療橋本甲狀腺炎30例臨床觀察 [J]. 醫(yī)學信息（下旬刊），2010，23（7）：180-182.

[20] 賈超 . 扶正散癭湯治療甲減型橋本甲狀腺炎的臨床觀察及研究 [D]. 濟南：山東中醫(yī)藥大學，2013：44.

[21] 鄭粵文，楊磊 . 金匱腎氣丸聯(lián)合左甲狀腺素鈉片治療橋本甲狀腺炎伴甲狀腺功能減退的臨床研究 [J].河北中醫(yī)，2018，40（4）：541-545.

[22] 金紅梅，王飛娟 . 中西醫(yī)結合治療自身免疫性甲狀腺炎療效及對血清標志物、細胞因子水平變化分析 [J].中華中醫(yī)藥學刊，2020，38（12）：245-247.

[23] 陳思蘭，李桂芹，高冬梅 . 補腎健脾疏肝方治療橋本氏甲狀腺炎的臨床研究 [J]. 環(huán)球中醫(yī)藥，2013，6（4）：245-249.

[24] 陳曉明，蔡美香，莊麗明，等 . 加味參苓白術散治療橋本氏甲狀腺炎的臨床觀察 [J]. 中國實驗方劑學雜志，2019，25（10）：15-19.

[25] 李心愛 . 丁治國教授治療橋本氏病合并甲亢的臨床療效及經驗探索 [D]. 北京：北京中醫(yī)藥大學，2021：56.

（收稿日期：2021-10-29）