陳劍華

（北京豐臺(tái)右安門醫(yī)院神經(jīng)內(nèi)科，北京 100069）

視神經(jīng)脊髓炎譜系疾?。╪euromyelitis opticaspectrum disorders，NMOSD）是一組主要由體液免疫參與的抗原-抗體介導(dǎo)的中樞神經(jīng)系統(tǒng)炎癥脫髓鞘疾病譜。臨床上以視神經(jīng)脊髓炎和長(zhǎng)階段橫貫性脊髓炎（＞3 個(gè)椎體）為主要特征，70%患者血和/或腦脊液水通道蛋白4（aquaporin-4，AQP-4）抗體陽(yáng)性，給予丙種球蛋白+激素治療效果確切。研究[1]發(fā)現(xiàn)，7.1%～10.3%的NMOSD患者可出現(xiàn)頑固性呃逆嘔吐，國(guó)內(nèi)報(bào)道以最后區(qū)綜合征首發(fā)的病例較少，郭起峰等[2]報(bào)道14 例及尤小凡等[3]報(bào)道14 例（約占患病率的11.6%），該病易誤診為消化內(nèi)科疾病，及早結(jié)合影像學(xué)檢查與AQP-4抗體檢查可使患者早期獲得精準(zhǔn)診治，增強(qiáng)治療效果。本研究旨在探討以頑固性呃逆嘔吐為首發(fā)癥狀的NMOSD的臨床特點(diǎn)，現(xiàn)報(bào)道如下。

1 資料與方法

1.1 臨床資料 回顧性分析本科室2016 年1 月至2021 年3 月收治的26 例NMOSD 患者的臨床資料，其中男2 例，女24 例；年齡22～70 歲，平均（40.1±3.6）歲。發(fā)病至明確診斷為NMOSD間隔5 d～3個(gè)月，平均（28.2±1.2）d。納入標(biāo)準(zhǔn)：所有患者均符合2016年發(fā)布的《中國(guó)視神經(jīng)脊髓炎譜系疾病診斷與治療指南》[4]標(biāo)準(zhǔn)；患者均知情同意并自愿簽署知情同意書(shū)，本研究已通過(guò)本院倫理委員會(huì)審核批準(zhǔn)。排除標(biāo)準(zhǔn)：合并有其他系統(tǒng)疾病或有韋尼克腦病引發(fā)的相似顱腦改變癥狀；無(wú)法進(jìn)行體格檢測(cè)及后期問(wèn)卷調(diào)查。

1.2 臨床特點(diǎn) 26例患者均為亞急性起病，前驅(qū)上感病史17 例，均以頑固性呃逆嘔吐為首發(fā)癥狀，復(fù)視2例，面部、頸部及上胸部刺痛感或瘙癢感23例，發(fā)病前出現(xiàn)面部或軀干帶狀皰疹2例，發(fā)病中出現(xiàn)1例，恢復(fù)期出現(xiàn)帶狀皰疹2例，四肢麻木無(wú)力22例，上雙肢體無(wú)力（Ⅲ～Ⅴ-級(jí)）13例，雙下肢無(wú)力（Ⅰ+～Ⅴ-級(jí)）15例，二便障礙17例，胸部束帶感，胸部平面以下深淺感覺(jué)減退18例，巴氏征陽(yáng)性24例。

1.3 方法 血清和腦脊液AQP-4 檢測(cè)采用歐蒙基于人胚胎腎-293 細(xì)胞（human embryonic kidney-293，HEK-293）的細(xì)胞轉(zhuǎn)染色法[1]。

1.3.1 血清學(xué)檢查 血常規(guī)、生化均未見(jiàn)特殊改變，血沉正常，26 例血AQP-4 抗體均為陽(yáng)性，3 例患者抗干燥綜合征抗原A（sjogren’s syndrome A，SSA）抗體陽(yáng)性，1 例抗干燥綜合征抗原B（sjogren’s syndrome B，SSB）抗體陽(yáng)性，8 例甲狀腺過(guò)氧化物酶抗體（thyroid peroxidase，TPO）及三酰甘油（triglyceride，TG）升高。16例患者帶狀性皰疹病毒IgG（varicella-zoster virus-IgG，VZV-IgG）陽(yáng)性，2例患者帶狀性皰疹病毒IgM（varicella-zoster virus-IgM，VZV-IgM）陽(yáng)性。

1.3.2 腦脊液檢查 顱壓均正常。白細(xì)胞數(shù)為0～90 個(gè)/mm3，均為單核細(xì)胞為主，蛋白25～65 mg/dl，糖氯化物正常，本組1 例患者早期腦脊液白細(xì)胞可高達(dá)495 個(gè)/mm3，多核為主蛋白144 mg/dl，提示免疫應(yīng)答強(qiáng)烈，病情發(fā)展迅速。腦脊液免疫球蛋白IgG（3.95～7.68 mg/dl），正常范圍（0.48～5.86 mg/dl），血和/或腦脊液AQP-4 抗體陽(yáng)性26 例，血和腦脊液髓鞘少突膠質(zhì)細(xì)胞糖蛋白（myelin oligodendrocyte glycoprotein，MOG），髓磷脂堿性蛋白抗體均陰性，血和腦脊液特征性抗體檢測(cè)（Hu、Ri、Yo）均陰性。1例患者腦脊液二代測(cè)序檢測(cè)陽(yáng)性。

1.3.3 影像學(xué)檢查 26例患者均行頭顱/頸段/胸部核磁平掃，均發(fā)現(xiàn)延髓背側(cè)最后區(qū)病變，23例合并高頸段，13例橫貫性胸髓炎。4例合并腦橋病灶。26例患者均行核磁增強(qiáng)MRI，病灶強(qiáng)化25例，見(jiàn)圖1～2。

圖1 同一例患者頭顱核磁平掃+增強(qiáng)圖像

圖2 2例患者頭顱核磁平掃圖像

2 結(jié)果

住院期間，16例患者均給予丙種球蛋白0.4 g/（kg·d）連續(xù)治療5 d，聯(lián)合甲潑尼龍（天津天藥藥業(yè)股份有限公司，國(guó)藥準(zhǔn)字H20020224）500 mg 沖擊治療，3～7 d內(nèi)均好轉(zhuǎn)，2例患者聯(lián)合丙種球蛋白和激素治療與2例患者單純使用甲潑尼龍治療在第2周開(kāi)始好轉(zhuǎn)，其中2 例先給予甲強(qiáng)龍（天津金耀藥業(yè)有限公司，國(guó)藥準(zhǔn)字H20123319）500 mg 沖擊治療，1 周后呃逆未見(jiàn)明顯好轉(zhuǎn)，給予丙種球蛋白第3天好轉(zhuǎn)。4例于發(fā)病數(shù)天后出現(xiàn)呼吸衰竭，呼吸機(jī)機(jī)械通氣后，靜脈輸注丙種球蛋白及甲強(qiáng)龍1 g 沖擊治療，2周后好轉(zhuǎn)；1 例重癥患者給予丙種球蛋白+1 g 甲強(qiáng)龍沖擊，效果欠佳，加以利妥昔單抗（德國(guó)Roche Diagnostics GmbH，國(guó)藥準(zhǔn)字J20120020）治療，2 個(gè)月后好轉(zhuǎn)。20例6～12個(gè)月復(fù)診或電話隨訪病情明顯改善或癥狀恢復(fù)，1例患者遺留雙眼內(nèi)收。4例患者出院2年后以頸胸脊髓炎復(fù)發(fā)，1例患者以視神經(jīng)炎復(fù)發(fā)，3例患者出院3年后均以頸胸脊髓炎復(fù)發(fā)。

3 討論

NMOSD是一種免疫介導(dǎo)的中樞神經(jīng)系統(tǒng)特發(fā)性炎癥性脫髓鞘及壞死性疾病。臨床表現(xiàn)包括視神經(jīng)炎、脊髓炎、最后區(qū)綜合征、急性腦干綜合征、急性間腦綜合征和癥狀性大腦綜合征。全球NMOSD患病率均為（1～5）/10萬(wàn)人/年，男女比例為1∶9～11。NMOSD首次發(fā)病年齡見(jiàn)于各年齡段，以青壯年居多，中位數(shù)為39歲，常與自身免疫性疾病，如干燥綜合征、橋本氏病、系統(tǒng)性紅斑狼瘡等發(fā)生共病現(xiàn)象。有研究[5]發(fā)現(xiàn)AQP-4抗體使NMOSD與多發(fā)性硬化區(qū)分開(kāi)，對(duì)疾病的診斷和治療及預(yù)后均有重要提示意義。近年來(lái)，MOG、膠質(zhì)纖維酸性蛋白（glial fibrillary acidic protein，GFAP）及水通道蛋白1（aquaporin-1，AQP-1）抗體的發(fā)現(xiàn)豐富了AQP-4陰性的NMOSD的診斷。

本組26例患者診斷為NMOSD，均符合2016年發(fā)布的《中國(guó)視神經(jīng)脊髓炎譜系疾病診斷與治療指南》[4]的標(biāo)準(zhǔn)。26例患者均以頑固性呃逆嘔吐起病，血伴或不伴腦脊液AQP-4抗體陽(yáng)性，影像上延髓最后區(qū)長(zhǎng)T2信號(hào)，伴或不伴強(qiáng)化。70%的NMOSD 患者出現(xiàn)脊髓病變，約50%的患者出現(xiàn)視神經(jīng)炎，而約10%的患者以頑固性呃逆嘔吐為首發(fā)癥狀。NMOSD出現(xiàn)頑固性呃逆嘔吐的原因是延髓最后區(qū)屬于嘔吐中樞，與孤束核有纖維來(lái)往，以此參與協(xié)調(diào)嘔吐發(fā)生[6]。最后區(qū)處血-腦屏障疏松，缺乏緊密連接，同時(shí)，富含高表達(dá)AQP-4的星形膠質(zhì)細(xì)胞，因此，血液中的AQP-4 抗體易從該處進(jìn)入中樞系統(tǒng)，激活抗原-抗體-補(bǔ)體系統(tǒng)，造成免疫性損害[6]。其影像學(xué)顯示損害在延髓背側(cè)，呈線狀或片狀T2信號(hào)，可單獨(dú)發(fā)生，也可伴隨脊髓炎，尤其易與頸髓病灶相連。影像學(xué)上最后區(qū)受累的不一定是NMOSD，需排除結(jié)節(jié)病、淋巴瘤、硬脊膜動(dòng)靜脈瘺、副腫瘤綜合征等，但最后區(qū)病灶同時(shí)伴有難治性呃逆嘔吐表現(xiàn)，對(duì)于診斷NMOSD相對(duì)特異[2]。

本組26 例患者中有10 例首先就診于消化內(nèi)科，而未能及時(shí)確診。17例患者病前有明顯上感史誘因，1 例患者在3 個(gè)月前有生產(chǎn)史。有研究[7]報(bào)道，妊娠期NMOSD復(fù)發(fā)率不變，但產(chǎn)后3個(gè)月內(nèi)可增加NMOSD 復(fù)發(fā)率，可能與生產(chǎn)創(chuàng)傷及激素變化相關(guān)，同時(shí)，頑固性呃逆嘔吐在妊娠期間還需與妊娠孕吐區(qū)分。3 例合并干燥綜合征，8 例血清TPO，TG升高，甲狀腺功能正常。NMOSD可與干燥綜合征、橋本甲狀腺炎共病，占10%～40%。兩者均為自身免疫性疾病。有研究認(rèn)為，AQP-4抗體的存在對(duì)干燥綜合征發(fā)病機(jī)制發(fā)揮重要作用，SSA抗體陽(yáng)性常提示預(yù)后較好，病情易控制，SSB 抗體陽(yáng)性，則相反[8-10]。其中1例患者的同胞姐姐在1年前表現(xiàn)為脊髓炎，并確診為AQP-4抗體陽(yáng)性的NMOSD，提示該病可能有遺傳背景。有研究[9]表明，NMOSD 與DRB1×0501密切相關(guān)。

23 例患者面部（4 例，15%）、頸部及上胸部（23例，88%）、上肢及肩胛區(qū)（10例，38%）有刺痛感或瘙癢感，觸碰時(shí)癥狀加劇，3例患者頸部和上胸部出現(xiàn)帶狀皰疹，1 例患者左側(cè)面部出現(xiàn)帶狀皰疹，1 例患者則在恢復(fù)期胸部出現(xiàn)?？紤]患者合并皰疹病毒感染，經(jīng)阿昔洛韋治療后，刺痛感癥狀好轉(zhuǎn)，皰疹消退[11]。本研究對(duì)16例患者給予血帶狀皰疹病毒IgG抗體檢測(cè)均陽(yáng)性，2例患者血VZV-IgM陽(yáng)性，1例患者腦脊液EB病毒（EBV）DNA陽(yáng)性。目前病毒感染與NMOSD 是否有直接關(guān)系尚存在爭(zhēng)議。但近年來(lái)，越來(lái)越多的文獻(xiàn)[12-15]顯示，NMOSD 與病毒感染相關(guān)。有學(xué)者[16]報(bào)道，病毒感染相關(guān)的NMOSD 的個(gè)案病例，其中包括巨細(xì)胞病毒、EB 病毒、水痘-帶狀皰疹病毒、登革熱病毒及寨卡病毒等。國(guó)外病例文獻(xiàn)報(bào)道1例視神經(jīng)脊髓炎與單純皰疹病毒感染[15]相關(guān)，在腦脊液找到病毒拷貝數(shù)，同時(shí)，證明AQP-4抗原與該皰疹病毒抗原有部分形似。2018 年周官恩等[12]首次國(guó)內(nèi)報(bào)道1例帶狀皰疹病毒感染后出現(xiàn)NMOSD，同年，Peng 等[13]報(bào)道1 例HSV-1 型感染后以精神癥狀起病的NMOSD，圖示列舉HSV-1 與AQP-4部分相同抗原的氨基酸序列，提示分子模擬機(jī)制，可見(jiàn)病毒與NMOSD 的發(fā)生密切相關(guān)。根據(jù)入組的23例患者發(fā)生神經(jīng)性瘙癢、神經(jīng)刺痛感及皮膚皰疹的出現(xiàn)，血VZV-抗體陽(yáng)性，認(rèn)為皰疹病毒，尤其是帶狀皰疹病毒感染，在延髓極后區(qū)可反復(fù)刺激誘導(dǎo)免疫應(yīng)答作用，誘發(fā)NMOSD 發(fā)生或復(fù)發(fā)，因此，治療上除丙種球蛋白和激素外，應(yīng)常規(guī)聯(lián)合阿昔洛韋抗病毒治療[17]。

不同的嗜神經(jīng)病毒對(duì)NMOSD復(fù)發(fā)的部位有各自傾向。感染HSV-1型[13]患者的脫髓鞘病變部位傾向于大腦，感染VZV患者[14]的脫髓鞘病變部位多位于腦干（包括極后區(qū)）、頸髓及胸髓，而單純皰疹二型病毒（herpes simplex virus-2，HSV-2）型患者[15]病變則傾向腰骶部，也有報(bào)道[18]指出，巨細(xì)胞病毒（cytomegalovirus，CMV）感染與NMOSD的視神經(jīng)炎相關(guān)，可能與這些病毒潛伏的神經(jīng)節(jié)解剖位置有關(guān)。皰疹病毒為嗜神經(jīng)的潛伏病毒，長(zhǎng)期潛伏于神經(jīng)節(jié)，可反復(fù)激活及破壞相應(yīng)部位的血腦屏障，暴露星型膠質(zhì)細(xì)胞足突上的AQP-4 抗原，從而產(chǎn)生AQP-4抗體，這些抗體傾向優(yōu)先進(jìn)入血腦屏障薄弱區(qū)可引起相應(yīng)的癥狀[19]。此外，已產(chǎn)生的AQP-4 抗體也可通過(guò)血流進(jìn)入遠(yuǎn)隔的AQP-4抗原豐富區(qū)域，導(dǎo)致免疫破壞。因此，積極預(yù)防嗜神經(jīng)病毒的激活復(fù)發(fā)是預(yù)防NMOSD復(fù)發(fā)的重要措施[20]。本研究認(rèn)為，瘙癢或皰疹樣神經(jīng)痛是NMOSD 患者嗜神經(jīng)病毒感染的癥狀，尤其當(dāng)未出現(xiàn)皮疹時(shí)易被忽略。臨床上單純給予抗神經(jīng)痛藥物或免疫抑制劑效果不佳，而給予抗病毒治療通常能明顯好轉(zhuǎn)。值得一提的是，神經(jīng)性瘙癢和皰疹樣神經(jīng)痛常發(fā)生在患者脫髓鞘病變前，有可能預(yù)測(cè)NMOSD 臨床復(fù)發(fā)，因此，給予抗病毒治療NMOSD 患者突發(fā)的瘙癢癥狀，對(duì)預(yù)防復(fù)發(fā)有積極作用[21]。

本研究患者多數(shù)出現(xiàn)肢體麻木無(wú)力癥狀，伴病理征陽(yáng)性，考慮病變累及錐體束所致?；颊叨鄶?shù)在治療1個(gè)月后進(jìn)入恢復(fù)期，會(huì)出現(xiàn)明顯的痛性痙攣，可能成為影響患者生活質(zhì)量的主訴之一，給予加巴噴丁或普瑞巴林可減輕癥狀。根據(jù)患者癥狀體征，綜合歸納本組患者出現(xiàn)的頑固性呃逆、皮膚神經(jīng)性瘙癢、錐體束征陽(yáng)性三聯(lián)征，可供臨床醫(yī)師診斷NMOSD為參考[16]。

24 例患者均給予丙種球蛋白+甲強(qiáng)龍沖擊治療，2例給予甲強(qiáng)龍沖擊治療，26例患者均給予阿昔洛韋抗病毒治療。其中16 例患者同時(shí)聯(lián)用丙種球蛋白+500 mg 甲潑尼龍沖擊治療，均在3～7 d 內(nèi)終止呃逆嘔吐，效果明顯。5例患者合并呼吸衰竭，緊急呼吸機(jī)機(jī)械通氣，同時(shí)，靜滴丙種球蛋白及激素1 g 沖擊治療，需2 周左右考慮脫機(jī)，這種潛在的呼吸風(fēng)險(xiǎn)應(yīng)引起警惕，并向家屬交代風(fēng)險(xiǎn)。1 例患者給予甲強(qiáng)龍500 mg沖擊1周后呃逆未見(jiàn)明顯好轉(zhuǎn)，給予丙種球蛋白第3 天好轉(zhuǎn)，提示丙種球蛋白在NMOSD 治療起效速度快于激素，早期使用丙種球蛋白對(duì)終止呃逆嘔吐、急性期預(yù)防呼吸衰竭更有效，此外，丙種球蛋白還具有抗病毒作用。激素起效慢、作用時(shí)間長(zhǎng)，對(duì)后期預(yù)防復(fù)發(fā)具有重要意義。由于丙種球蛋白價(jià)格昂貴，血液制品稀缺限制了其使用，《中國(guó)視神經(jīng)脊髓炎譜系疾病診斷與治療指南》[4]中將其列為二線藥物，鑒于延髓最后區(qū)及周圍區(qū)域累及呼吸心跳中樞，此類患者則應(yīng)盡早積極使用丙種球蛋白。

本研究中，隨訪1年，復(fù)發(fā)3例（13%vs.指南50%），2年復(fù)發(fā)5例（22%），3年復(fù)發(fā)8例，失訪3例（40%vs.指南90%）。1、3年復(fù)發(fā)率與指南比較差異顯著；同時(shí)，經(jīng)抗病毒治療患者復(fù)發(fā)的癥狀也相對(duì)較輕。但本研究樣本量較少，未來(lái)需增加樣本量深入研究以驗(yàn)證本結(jié)果的可信度。

綜上所述，以頑固性呃逆嘔吐為首發(fā)表現(xiàn)的NMOSD相對(duì)少見(jiàn)，極易誤診為消化內(nèi)科疾病，并伴有呼吸衰竭嚴(yán)重并發(fā)癥，應(yīng)提高警惕。對(duì)于中青年女性出現(xiàn)的難以解釋的呃逆嘔吐癥狀、面頸肩神經(jīng)性瘙癢、錐體束征陽(yáng)性三聯(lián)征，應(yīng)考慮NMOSD，早期行頭頸核磁及查AQP-4 抗體檢查，可及早確診，并及早給予丙種球蛋白+激素+阿昔洛韋抗病毒治療，臨床治療效果顯著。抗病毒治療神經(jīng)性瘙癢或刺痛感對(duì)預(yù)防復(fù)發(fā)具有積極作用，值得臨床推廣應(yīng)用。