譚艷梅，梁德敏，閉玉娟，覃貝芬，黃鈺珉，戴帷幄

（1.南寧市第五人民醫(yī)院檢驗(yàn)科，廣西 南寧 530021；2.南寧市第五人民醫(yī)院睡眠障礙科，廣西 南寧 530021；3.南寧市第五人民醫(yī)院成人精神科一病區(qū)，廣西 南寧 530021）

精神分裂癥（schizophrenia，SCZ）是一組病因未明、異質(zhì)性較大的精神疾病，患病率最高，約占精神類(lèi)疾病50%。從全球情況來(lái)看，精神分裂癥的疾病負(fù)擔(dān)居總疾病負(fù)擔(dān)的前10 位[1]。而抑郁癥（depression disorder，DD）是另一種常見(jiàn)的精神疾病，全球抑郁癥的發(fā)病率約3%，女性高于男性[2]。據(jù)世界衛(wèi)生組織估計(jì)，抑郁癥在2030年或?qū)⒊蔀槿蚣膊∝?fù)擔(dān)的主要原因[3]。流行的病因?qū)W說(shuō)認(rèn)為，神經(jīng)內(nèi)分泌失調(diào)、遞質(zhì)代謝、炎癥學(xué)說(shuō)、遺傳因素及社會(huì)心理因素均可參與精神疾病的發(fā)病，其中精神疾病免疫系統(tǒng)異常已成為熱門(mén)的研究領(lǐng)域，無(wú)論是精神分裂癥還是抑郁癥的發(fā)病機(jī)制，均被認(rèn)為與神經(jīng)免疫及炎癥反應(yīng)有關(guān)，此外，分子生物學(xué)和遺傳學(xué)的進(jìn)展，進(jìn)一步促進(jìn)人們對(duì)免疫系統(tǒng)相關(guān)基因與精神分裂癥、抑郁癥相關(guān)性的認(rèn)識(shí)。腫瘤壞死因子-α（tumor necrosis factor-α，TNF-α）是促炎因子家族成員之一，在炎癥因子的表達(dá)中起調(diào)節(jié)作用，在多種疾病特別是腫瘤中發(fā)揮關(guān)鍵作用，但近年的研究表明，在精神疾病中TNF-α的表達(dá)顯著高于健康人群，且TNF-α能直接通過(guò)血腦屏障，進(jìn)入中樞神經(jīng)系統(tǒng)調(diào)節(jié)神經(jīng)免疫，在神經(jīng)中樞的穩(wěn)態(tài)及病理生理起重要作用[4-5]。TNFα基因作為編碼TNF-α的基因，位于6號(hào)染色體斷臂2 區(qū)1 帶1 亞帶（6p21.1），而位于啟動(dòng)子區(qū)域內(nèi)的rs1799964、rs1799724堿基突變是近年來(lái)人們研究的重要位點(diǎn)，但其與精神分裂癥和抑郁癥的遺傳易感性的研究中結(jié)果有所不同?；诖耍狙芯客ㄟ^(guò)對(duì)TNF-α基因的rs1799964、rs1799724兩個(gè)位點(diǎn)的多態(tài)性與精神分裂癥、抑郁癥易感性關(guān)系進(jìn)行Meta 分析，現(xiàn)報(bào)道如下。

1 資料與方法

1.1 文獻(xiàn)來(lái)源 檢索數(shù)據(jù)庫(kù)PubMed、EMbase、中國(guó)知網(wǎng)、萬(wàn)方數(shù)據(jù)、維普網(wǎng)檢索TNF-α rs1799964、rs1799724與精神分裂癥相關(guān)性的病例-對(duì)照研究，檢索時(shí)間為建庫(kù)至2021 年2 月1 日，中文檢索詞包括“精神疾病”“精神分裂癥”“血管內(nèi)皮生長(zhǎng)因子”，英文檢索詞包括“schizophrenia”“schizophrenias”“schizophrenic disorders”“psyshosis”“depression、depression disorder and immunity”“TNF-α”“tumor necrosis factor-α”“tumor necrosis factor alpha”“TNF alpha”等。采用主題詞與關(guān)鍵詞相結(jié)合的方法進(jìn)行檢索。

1.2 納入及排除標(biāo)準(zhǔn) 病例組納入標(biāo)準(zhǔn)：精神分裂癥患者；符合美國(guó)精神病學(xué)會(huì)制定的《診斷與統(tǒng)計(jì)手冊(cè)：精神障礙》中精神分裂癥、抑郁癥的診斷標(biāo)準(zhǔn)。對(duì)照組納入標(biāo)準(zhǔn)：健康體檢樣本；社區(qū)健康人群。排除標(biāo)準(zhǔn)：重復(fù)研究文獻(xiàn)；病例-對(duì)照組不明確、信息不完整或數(shù)據(jù)不全文獻(xiàn)；動(dòng)物模型研究；非中、英文文獻(xiàn)。

1.3 文獻(xiàn)數(shù)據(jù)提取及偏倚風(fēng)險(xiǎn)評(píng)價(jià) 兩名研究員獨(dú)立篩選并提取數(shù)據(jù)信息，包括第一作者、發(fā)表年份、研究對(duì)象、檢測(cè)方法、病例組及對(duì)照組年齡、樣本量、均數(shù)、標(biāo)準(zhǔn)差等，將數(shù)據(jù)獨(dú)立列表并比較提取的數(shù)據(jù)資料。納入研究的偏倚風(fēng)險(xiǎn)評(píng)價(jià)：兩名研究員獨(dú)立使用渥太華紐卡斯?fàn)柫勘恚╰he Newcastle-Ottawa scale，NOS）對(duì)納入研究進(jìn)行偏倚風(fēng)險(xiǎn)評(píng)價(jià)，出現(xiàn)分歧時(shí)，通過(guò)討論解決或由第三名研究人員裁定。

1.4 統(tǒng)計(jì)學(xué)方法 采用Stata 12.0軟件進(jìn)行Meta分析。以比數(shù)比（odds ratio，OR）及其95%可信區(qū)間（95% confidence interval，95%CI）評(píng)價(jià)基因多態(tài)性與疾病之間的關(guān)聯(lián)強(qiáng)度。采用Q檢驗(yàn)和I2進(jìn)行異質(zhì)性檢驗(yàn)，若異質(zhì)性較?。≒＞0.05 且I2＜50%）采用固定效應(yīng)模型進(jìn)行分析；若異質(zhì)性較大（P≤0.05 或I2≥50%）采用隨機(jī)效應(yīng)模型。計(jì)算合并后的效應(yīng)值及其95%CI，繪制森林圖，對(duì)可能出現(xiàn)的異質(zhì)性來(lái)源行敏感性分析和亞組分析。采用漏斗圖分析是否存在發(fā)表偏倚。

2 結(jié)果

2.1 文獻(xiàn)檢索結(jié)果 本次檢索得到文獻(xiàn)共1 380篇，通過(guò)閱讀題目及摘要篩選后得到文獻(xiàn)30 篇，經(jīng)過(guò)閱讀全文篩選得到文獻(xiàn)15篇，其中排除重復(fù)研究的文獻(xiàn)1篇、數(shù)據(jù)提取失敗2篇后，納入研究的文獻(xiàn)共12[6-17]篇，其中rs1799964 與本次薈萃分析相關(guān)疾病的文獻(xiàn)8 篇，共涉及病例3 619 例，對(duì)照組3 088例；rs1799724 與本次薈萃分析相關(guān)疾病的文獻(xiàn)9篇，共涉及病例3 215 例，對(duì)照組3 419 例。入選研究病例來(lái)源包括中國(guó)、日本、波蘭、新加坡、墨西哥等國(guó)家。研究文獻(xiàn)基本特征及渥太華評(píng)分，見(jiàn)表1。

表1 納入研究的數(shù)據(jù)資料Table 1 The date information of Included studies for this Meta-analysis

2.2 發(fā)表偏倚風(fēng)險(xiǎn)評(píng)價(jià)結(jié)果 各研究在漏斗兩側(cè)分布對(duì)稱(chēng)性較好，提示各研究間發(fā)表偏倚可能性較小，見(jiàn)圖1。

圖1 發(fā)表偏倚風(fēng)險(xiǎn)評(píng)價(jià)結(jié)果Figure 1 Results of publication risk assessment

2.3 Meta 分析結(jié)果 涉及rs1799964 的8 篇研究中共7 篇關(guān)于精神分裂癥的研究，僅1 篇研究關(guān)于抑郁癥，Meta 分析時(shí)，將突變純合子CC 基因型組歸入突變雜合子TC 基因型組，結(jié)果顯示，突變基因型TC 和CC 均與精神分裂癥無(wú)明顯相關(guān)性，見(jiàn)圖2。涉及rs1799724 的9 篇研究中共6 篇關(guān)于精神分裂癥的研究，3 篇關(guān)于抑郁癥，Meta 分析時(shí)，將突變純合子TT 基因型組歸入突變雜合子CT 基因型組，結(jié)果顯示，突變基因型CT 和TT 與精神分裂癥無(wú)相關(guān)性而與抑郁癥存在相關(guān)性，rs1799724 等位基因T 可能是抑郁癥的敏感性基因，見(jiàn)圖3。

圖2 rs1799964森林圖Figure 2 Forest map of rs1799964

圖3 rs1799724森林圖Figure 3 Forest map of rs1799724

3 討論

精神疾病是導(dǎo)致殘疾的主要因素之一，居全球致殘因素前25位[18]，精神分裂癥患者早年死亡的可能較普通人群高出2～3倍，且精神分裂癥引起的暴力犯罪持續(xù)上升[19]，不利于社會(huì)穩(wěn)定。我國(guó)精神疾病引起的精神殘疾占人口的5.05%，其中82.5%的精神殘疾因精神分裂癥而致殘[20]，抑郁癥發(fā)病率為3%～5%，造成經(jīng)濟(jì)負(fù)擔(dān)約為621.91億元[21]。

有研究[22]表明，TNF-α能自由通過(guò)血腦屏障，生理狀態(tài)下可促進(jìn)神經(jīng)細(xì)胞生長(zhǎng)、分化和凋亡，影響神經(jīng)元軸突的形成和神經(jīng)元的存活，而病理狀態(tài)下，TNF-α 蛋白水平紊亂可影響大腦功能[8]，TNF-α基因位于精神分裂癥的遺傳易感區(qū)域內(nèi)，因此，TNF-α在精神分裂癥及抑郁癥的發(fā)病機(jī)制中可能具有一定作用。

本研究中，突變基因型均未顯示出與精神分裂癥的相關(guān)性，與劉軍等[23]分析結(jié)論一致，雖然本研究rs1799964位點(diǎn)比上述研究多4個(gè)，rs1799724位點(diǎn)比上述研究多3個(gè)，涉及的病例及對(duì)照均多1 000多例不等，但TNF-α 的表達(dá)并不僅憑TNF-α 基因決定，還受體內(nèi)多種因子的調(diào)節(jié)，且TNF-α對(duì)應(yīng)激反應(yīng)敏感，這也是雖然TNF-α 與精神分裂癥無(wú)關(guān)但TNF-α rs1799964、rs1799724 位點(diǎn)突變型基因與精神分裂癥相關(guān)的原因之一。精神分裂癥是一種異質(zhì)性的精神病，本研究將精神分裂癥亞型、性別、年齡等列為考慮因素。Inoubli 等[10]發(fā)現(xiàn)在突尼斯人群中，TNF-α rs1799724 突變等位基因T 與偏執(zhí)型精神分裂癥呈顯著性相關(guān)，Suchanek-Raif等[6]也報(bào)道TNF-α rs1799964、rs1799724在男性中顯示出的突變基因型與精神分裂癥相關(guān)，Xiu 等[7]則表明TNF-α rs1799964 突變基因型可作為調(diào)節(jié)精神分裂癥發(fā)病年齡及認(rèn)知功能的因素。位于啟動(dòng)子區(qū)域內(nèi)的rs1799964、rs1799724 兩個(gè)位點(diǎn)基因多態(tài)性雖然看似與精神分裂癥無(wú)顯著相關(guān)性，但這兩個(gè)位點(diǎn)與精神分裂癥亞型、發(fā)病年齡、性別等具有相關(guān)性，具體關(guān)系仍有待進(jìn)一步研究。

TNF-α rs1799964、rs1799724 與抑郁癥的Meta分析中，突變基因型均顯示出相關(guān)性。但rs1799964與抑郁癥相關(guān)性的研究?jī)H1篇，研究涉及的人群只有中國(guó)上海地區(qū)及周邊漢族人群rs1799964 位點(diǎn)基因多態(tài)性與抑郁癥的相關(guān)性[8]，即使該研究顯示出rs1799964位點(diǎn)突變基因型與抑郁癥相關(guān)，仍需深入研究。rs1799724與抑郁癥的3篇研究中，Sandoval-Carrillo等[14]納入的研究對(duì)象為孕婦，該研究首次表明TNF-α rs1799724 突變基因型與孕婦抑郁癥的相關(guān)性；馬心慧等[11]研究卻表明該位點(diǎn)的突變基因型與抑郁癥的相關(guān)性與性別相關(guān)，該突變基因型是男性抑郁癥患者的風(fēng)險(xiǎn)因素，而Zhao等[17]研究雖然表明TNF-α rs1799724突變基因型與抑郁癥無(wú)關(guān)，但與抑郁癥的軀體癥狀等相關(guān)。引起抑郁的原因很多，研究病例入組標(biāo)準(zhǔn)的不同通常會(huì)造成研究結(jié)果的差異，因此，TNF-α rs1799964、rs1799724的基因多態(tài)性與抑郁癥之間的關(guān)系仍需深入研究證實(shí)。

本研究存在一定的局限性，受已發(fā)表研究文獻(xiàn)量的影響，本研究納入文獻(xiàn)較少，特別是涉及基因位點(diǎn)與抑郁癥的研究，精神疾病與其他器質(zhì)性疾病存在差異，精神疾病無(wú)實(shí)驗(yàn)室診斷的金標(biāo)準(zhǔn)，導(dǎo)致不同研究中納入病例存在異質(zhì)性，這也可能是本研究中異質(zhì)性較大的影響因素，提示仍需深入研究以得出更準(zhǔn)確、科學(xué)的結(jié)論。