董 洋, 梁桂杰, 王 滕, 郭 義, 孫志超， 王 波

(1.河北省承德市第三醫(yī)院放療二科， 河北 承德 067000 2.河北省豐寧縣醫(yī)院， 河北 豐寧 068350 3.河北省承德市衛(wèi)生健康委員會(huì)信息中心， 河北 承德 067000)

據(jù)統(tǒng)計(jì)，我國是病毒性肝炎大國，其中乙肝病毒攜帶者約1億左右，丙肝病毒攜帶者約3000萬人[1]，有超過30%的慢性肝炎患者將在15年內(nèi)轉(zhuǎn)化為肝硬化[2]。肝硬化作為一種不可逆疾病，目前尚無特效藥物治療。同時(shí)當(dāng)肝硬化發(fā)展至失代償期后，則會(huì)出現(xiàn)門靜脈高壓進(jìn)而導(dǎo)致食管-胃底靜脈曲張，腹水等嚴(yán)重并發(fā)癥，均可造成患者病情急劇進(jìn)展甚至在短時(shí)間內(nèi)死亡[3]，經(jīng)頸靜脈肝內(nèi)門腔分流術(shù)(TIPS)及功能性脾栓塞術(shù)(FSE)作為目前肝硬化失代償期門靜脈高壓的臨床治療及研究的熱點(diǎn)，具有療效好，費(fèi)用低，安全性好等特點(diǎn)?，F(xiàn)將我院經(jīng)頸靜脈肝內(nèi)門腔分流術(shù)(TIPS)聯(lián)合功能性脾栓塞術(shù)(FSE)治療患者的臨床試驗(yàn)報(bào)告如下。

1 資料與方法

1.1一般資料:本研究選取2020年3月至2021年3月承德市第三醫(yī)院住院的肝硬化門靜脈高壓伴脾功能亢進(jìn)患者100例。其中男性68例，女性32例。選取患者年齡52～68歲，將選取患者采用簡(jiǎn)單隨機(jī)分組隨機(jī)分為對(duì)照組及治療組，其中對(duì)照組50例，治療組50例。兩組患者年齡合并病毒性肝炎合并脾腫大自然病程等基本信息均無統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P>0.05)。見表1。

表1 兩組患者基本信息[n(%),±s]

1.2診斷標(biāo)準(zhǔn)：根據(jù)肝硬化失代償期最新診療標(biāo)準(zhǔn)，經(jīng)過影像學(xué)(B超或腹部增強(qiáng)CT或腹部MRI)已經(jīng)確診為肝硬化的基礎(chǔ)上，出現(xiàn)門靜脈高壓并發(fā)癥和(或)肝功能減退。①具備肝硬化的診斷依據(jù);②出現(xiàn)門靜脈高壓相關(guān)并發(fā)癥:如脾功能亢進(jìn)。

1.3納入標(biāo)準(zhǔn)：入組患者均經(jīng)影像學(xué)明確診斷為肝硬化失代償期門靜脈高壓患者，同時(shí)伴有不同程度脾功能亢進(jìn)；無嚴(yán)重肝硬化失代償期并發(fā)癥如大量腹水，嚴(yán)重的上消化道出血，肝性腦病等；臨床指標(biāo)可以耐受TIPS及FSE治療；生活可以自理，預(yù)期生存期大于半年；自愿接受介入治療，并具有良好的耐受性及依從性；經(jīng)過倫理委員會(huì)評(píng)審符合臨床試驗(yàn)相關(guān)倫理標(biāo)準(zhǔn)并經(jīng)過批準(zhǔn)后的；在入組前已簽署相關(guān)知情告知書及試驗(yàn)協(xié)議。

1.4排除標(biāo)準(zhǔn)：無法明確診斷患者處于肝硬化失代償期并合并門靜脈高壓的；合并門靜脈高壓無脾功能亢進(jìn)的；合并有嚴(yán)重的并發(fā)癥，如肝性腦病，肝腎綜合征等。

1.5脫落標(biāo)準(zhǔn):受試者不論任何原因未能按照臨床試驗(yàn)規(guī)定完成臨床試驗(yàn)的；或完成臨床試驗(yàn)后出現(xiàn)試驗(yàn)數(shù)據(jù)無法統(tǒng)計(jì)的；或在整個(gè)臨床試驗(yàn)過程中出現(xiàn)任何不可預(yù)知的情況導(dǎo)致受試者退出試驗(yàn)均視為脫落病例不再進(jìn)行統(tǒng)計(jì)學(xué)分析。

1.6研究方法:對(duì)照組患者采用部分性脾動(dòng)脈栓塞術(shù)(PSE)，具體操作如下：穿刺右側(cè)股動(dòng)脈，置入5F動(dòng)脈鞘，5f肝管超選至脾動(dòng)脈，配合2.7f微導(dǎo)管超選至脾動(dòng)脈下極，用350～560μm明膠海綿栓塞顆粒進(jìn)行栓塞，栓塞至動(dòng)脈血流緩慢停止；治療組患者采用經(jīng)頸內(nèi)靜脈門體分流術(shù)(TIPS)聯(lián)合功能性脾動(dòng)脈栓塞術(shù)(FSE)，具體操作如下：穿刺右側(cè)股動(dòng)脈及右側(cè)股靜脈，置入5F血管鞘。經(jīng)股靜脈鞘將5fC2導(dǎo)管置入超選至肝右靜脈造影證實(shí)，經(jīng)股動(dòng)脈鞘將5fC2導(dǎo)管置入超選至腸系膜上動(dòng)脈進(jìn)行門靜脈間接正側(cè)位造影。穿刺右側(cè)頸內(nèi)靜脈置入Rups-100預(yù)留至肝靜脈開口處調(diào)整Rups-100方向穿刺肝內(nèi)門靜脈左支，穿刺成功后造影證實(shí)安全位點(diǎn)，8mm×6cm球囊預(yù)擴(kuò)張分流道，置入8mm×6cm及8mm×8cm支架各一枚。記錄分流前后門靜脈壓力及右心房壓力。再將5fC2導(dǎo)管超選至脾動(dòng)脈，避開胰背動(dòng)脈，先注入慶大霉素2支，再用560～710μm栓塞微球進(jìn)行栓塞，見脾動(dòng)脈血流緩慢停止。兩組患者均行介入手術(shù)1次，并觀察治療前后的各項(xiàng)指標(biāo)變化。

1.7評(píng)價(jià)指標(biāo)

1.7.1門靜脈壓力變化情況:根據(jù)WHO對(duì)肝硬化失代償期肝靜脈壓力梯度診斷標(biāo)準(zhǔn)(HCPG)，正常值為3～5mmHg(1mmHg=0.133 kPa)>5～<10mmHg為輕度門靜脈高壓癥，≥10mmHg為臨床顯著門靜脈高壓癥(clinically significant portal hypertension，CSPH)[4]，采用經(jīng)B超引導(dǎo)門靜脈穿刺測(cè)壓法，分別測(cè)量兩組患者治療前，治療1個(gè)月后，治療3個(gè)月后的門靜脈壓力變化情況；門靜脈壓力數(shù)值越趨近于正常(3～5mmHg)表明治療效果越好。

1.7.2肝功能變化情況:分別記錄兩組患者術(shù)前及術(shù)后2周的肝功能變化情況，其中重點(diǎn)觀察谷草轉(zhuǎn)氨酶(AST)，谷丙轉(zhuǎn)氨酶(ALT)，乳酸脫氫酶(LDH)，γ谷氨酰轉(zhuǎn)酞酶(γ-GGT)，堿性磷酸酶(ALP)指標(biāo)的變化，各項(xiàng)指標(biāo)數(shù)值越趨近于正常值則手術(shù)效果越好。

1.7.3脾臟體積變化情況比較:治療前及治療后2周分別行腹部增強(qiáng)CT，比較兩組患者治療前后脾臟變化情況，根據(jù)脾臟生理大小，規(guī)定上下徑(長度)>12cm和(或)左右徑(深度)>4cm診斷為脾大。其中上下徑較治療前縮小2cm，4cm，6cm，8cm；左右徑較治療前縮小1cm、2cm、3cm及4cm分別定義為I度縮小，Ⅱ度縮小，Ⅲ度縮小和Ⅳ度縮小(其中IV度縮小患者脾臟大小即在正常范圍之內(nèi))，脾臟縮小程度越大表示脾功能亢進(jìn)情況越輕，治療效果越好。

1.7.4血常規(guī)變化情況比較:術(shù)前及術(shù)后1周分別檢查兩組患者血常規(guī)情況，重點(diǎn)觀察白細(xì)胞(WBC)，血小板(PLT)；紅細(xì)胞(RBC)，血紅蛋白(HGB)四系血細(xì)胞變化情況，四系血細(xì)胞數(shù)值越趨近于正常提示脾功能亢進(jìn)緩解情況越好，手術(shù)效果越好。

1.7.5凝血功能變化情況比較:治療前兩組患者檢查凝血酶原時(shí)間(PT)，活化部分凝血活酶時(shí)間(APTT)，凝血酶時(shí)間(TT)，纖維蛋白原(FIB)留存基礎(chǔ)數(shù)據(jù)，治療后2周復(fù)查上述指標(biāo)，數(shù)值越趨近于正常表明手術(shù)效果越好。

1.7.6近期生存期比較:治療后短期隨訪6個(gè)月(采用電話遠(yuǎn)程隨訪及復(fù)診患者返院隨訪同時(shí)進(jìn)行)，評(píng)價(jià)生存狀況。

1.7.7安全性評(píng)估:治療后觀察兩組患者是否發(fā)生脾膿腫，門靜脈血栓，肝性腦病，上消化道出血，肝衰竭并發(fā)癥及發(fā)生并發(fā)癥的人數(shù)，評(píng)估兩組患者手術(shù)的安全性及風(fēng)險(xiǎn)性。

1.8統(tǒng)計(jì)方法:使用SPSS22.0統(tǒng)計(jì)學(xué)軟件進(jìn)行統(tǒng)計(jì)學(xué)分析，計(jì)量資料采用均數(shù)±標(biāo)準(zhǔn)差表示，組間比較采用獨(dú)立樣本t檢驗(yàn)，組內(nèi)治療前后比較采用配對(duì)t檢驗(yàn)。計(jì)數(shù)資料以構(gòu)成比或率表示，組間比較采用卡方檢驗(yàn)，采用Kaplan-Meier法繪制生存曲線，生存率比較采用log-rank檢驗(yàn)，P<0.05為差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義。

2 結(jié) 果

2.1門靜脈壓力變化比較:經(jīng)過不同術(shù)式治療的兩組患者，治療前兩組患者門靜脈壓力無統(tǒng)計(jì)學(xué)差異；兩組治療后1個(gè)月，治療后3個(gè)月，分別比較兩組患者門靜脈壓力變化，雖均有不同程度的下降，但治療組較對(duì)照組而言下降程度更為顯著，并存在統(tǒng)計(jì)學(xué)差異(分別比較兩組組間，時(shí)間及交互的方差分析值并計(jì)算相應(yīng)的P值)，提示TPIS聯(lián)合FSE治療療效優(yōu)于PSE治療患者,見表2。

表2 兩組患者治療前后門靜脈壓力變化情況(mmHg)

2.2肝功能變化情況對(duì)比：治療前兩組患者(AST、ALT、LDH、γ-GGT、ALP)均無統(tǒng)計(jì)學(xué)意義，治療后治療組患者AST、ALT、LDH、γ-GGT、ALP下降幅度均優(yōu)于對(duì)照組且具有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P<0.05)。見表3。

表3 治療前后兩組患者肝功能情況比較(U/L)

2.3脾臟體積變化情況比較：治療組患者脾臟縮小程度優(yōu)于對(duì)照組(Z=3.562，P=0.0157，差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義。見表4。

表4 治療后兩組患者脾臟縮小情況比較(例)

2.4血常規(guī)變化情況：治療前兩組患者的WBC、PLT、HGB及RBC差異無統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P>0.05)，治療后治療組患者的WBC，PLT，HGB及RBC變化較對(duì)照組數(shù)值提升更加明顯差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P<0.05)。見表5。

表5 治療前后兩組患者血常規(guī)變化情況比較

2.5凝血功能變化情況：治療前兩組患者的PT、APTT、TT、FRB差異無統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P>0.05)；治療后治療組患者上述四項(xiàng)指標(biāo)下降幅度較對(duì)照組指標(biāo)下降幅度更大，差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P<0.05)，見表6。

表6 治療前后兩組患者凝血功能變化情況比較

2.6治療后兩組患者近期生存期情況比較：兩組患者6個(gè)月生存率分別為治療組90.2%，對(duì)照組85.2%，差異無統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(log-rank χ2=32.24，P=0.854)，生存曲線見圖1。

圖1 兩組患者治療后近期生存

2.7安全性評(píng)估：兩組患者治療后出現(xiàn)輕度脾膿腫門靜脈血栓，上消化道出血，但經(jīng)過治療后治愈對(duì)照組并發(fā)癥發(fā)生率為14%，治療組為6%，差異無統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(χ2=3.232,P=0.987)。見表7。

表7 治療后兩組患者并發(fā)癥發(fā)生情況比較n(%)

3 討 論

肝硬化主要由于肝細(xì)胞大量壞死，再生，纖維增生而導(dǎo)致假小葉形成，而逐漸引起肝細(xì)胞破壞，最終導(dǎo)致肝功能不全，門靜脈高壓，脾功能亢進(jìn)等一系列的病理生理過程，晚期可導(dǎo)致多個(gè)系統(tǒng)受累[5]。全球每年因肝硬化而死亡的人數(shù)高達(dá)100多萬人，目前尚無治療肝硬化的特效藥物，多以緩解臨床癥狀為主，但如病人發(fā)生較為嚴(yán)重的門靜脈高壓，脾亢等情況時(shí)，單純內(nèi)科藥物治療不能達(dá)到迅速緩解臨床癥狀，解除危急病情的目的，這就需要一種新的治療方式來快速解除肝硬化所導(dǎo)致的各系統(tǒng)危象。經(jīng)頸靜脈肝內(nèi)門體分流術(shù)(transjugular intrahepatic portosystemic stent shunt，TIPS) 是一種通過分流實(shí)現(xiàn)降低門靜脈壓力的微創(chuàng)手術(shù)。其優(yōu)勢(shì)在于創(chuàng)口小、出血少、僅需局部麻醉[6]。其在諸多肝硬化并發(fā)癥方面均證實(shí)都具有較好的療效，特別是降低門靜脈壓力，預(yù)防上消化道出血等治療方面均具有較大的優(yōu)勢(shì)，可以有效的減輕因門靜脈高壓而產(chǎn)生肝損害，同時(shí)具有保護(hù)肝臟細(xì)胞，在一定程度上可以逆轉(zhuǎn)肝硬化進(jìn)展的目的。功能性脾動(dòng)脈栓塞(functional splenic embolization，F(xiàn)SE)是近年來提出的關(guān)于脾動(dòng)脈栓塞的一種新的認(rèn)識(shí)，與傳統(tǒng)脾動(dòng)脈栓塞術(shù)相比，其有具有簡(jiǎn)單、快捷，術(shù)后并發(fā)癥少等優(yōu)勢(shì)。與 PSE 不同之處在于 FSE 不需要超選擇性某一脾段動(dòng)脈插管，而是置管于脾動(dòng)脈主干中遠(yuǎn)1/3段，采取栓塞劑隨脾動(dòng)脈血流自然漂流、自主趨向的血流動(dòng)力學(xué)原理，自然分布生物微球的漂流去向及栓塞劑量大小進(jìn)行栓塞，提高了手術(shù)的效率[7]，相關(guān)研究顯示，其可有效的治療脾功能亢進(jìn)所導(dǎo)致的全血細(xì)胞減少，并可在一定程度上縮小脾臟的體積[8]。由此可知，TIPS聯(lián)合FSE既可以減輕因肝硬化失代償期導(dǎo)致的門靜脈高壓所帶來的一系列并發(fā)癥，又可以有效的緩解脾功能亢進(jìn)所帶來的全血細(xì)胞減少，同時(shí)兩種術(shù)式在操作上較簡(jiǎn)單，同時(shí)治療費(fèi)用相對(duì)較低，不乏為一種事半功倍的治療手段。

通過本次臨床試驗(yàn)可知，兩組患者分別通過不同的術(shù)式，即治療組采用TIPS聯(lián)合PSE，對(duì)照組采用FSE來治療肝硬化門靜脈高壓及脾功能亢進(jìn)，通過試驗(yàn)結(jié)論可以總結(jié)出，治療組患者在TIPS聯(lián)合PSE介入治療后其門靜脈壓力，肝功能，全血細(xì)胞變化，凝血功能，脾臟體積縮小程度較對(duì)照組數(shù)據(jù)而言均具有顯著優(yōu)勢(shì)，可見治療組患者經(jīng)過治療后其門靜脈壓力減小程度，肝功能、凝血功能恢復(fù)情況，全血細(xì)胞變化及脾臟體積縮小程度均優(yōu)于對(duì)照組。這與所使用的術(shù)式有關(guān)，TIPS聯(lián)合PSE可以精確的阻斷患者患病血管，同時(shí)不影響肝臟血供及脾臟供血，在保證肝臟及脾臟能得到充分的血供的情況下治療病灶，這就有著治療更精確，對(duì)患者損傷更小的特點(diǎn)；同時(shí)兩種技術(shù)在臨床操作上已經(jīng)完全成熟，且費(fèi)用低，不論實(shí)在療效上還是經(jīng)濟(jì)上都可以讓患者做到最大程度的受益。治療后觀察兩組患者出現(xiàn)并發(fā)癥情況，對(duì)照組不良反應(yīng)數(shù)據(jù)雖較治療組數(shù)據(jù)統(tǒng)計(jì)的不良反應(yīng)人數(shù)和類型較高，但是兩組患者并無統(tǒng)計(jì)學(xué)差異，可見兩種術(shù)式在臨床運(yùn)用上均已成熟且操作較為安全。同時(shí)因兩組患者隨訪時(shí)間較短及納入患者均具有預(yù)期生存期指標(biāo)等原因，故短期生存期兩組患者不存在統(tǒng)計(jì)學(xué)差異。由此可見，較FSE相比，TIPS聯(lián)合PSE具有療效更好，更加安全，患者耐受性更好的特點(diǎn)，值得臨床推廣。

目前，使用TIPS聯(lián)合FCS治療肝門靜脈高壓及脾功能亢進(jìn)的研究目前已逐漸呈升溫趨勢(shì)，相信在不久的將來，將有更多的學(xué)者投身于此項(xiàng)研究之中，為更多罹患此類疾病的患者貢獻(xiàn)出自己的綿薄之力。