滑會(huì)蘭， 趙敬聰， 田海霞， 尚李婭， 劉曉瑜， 孫會(huì)會(huì)， 柴 松

(1.河北省兒童醫(yī)院眼科, 河北 石家莊 050031 2.河北醫(yī)科大學(xué)第二醫(yī)院眼科, 河北 石家莊 050000)

視神經(jīng)炎(optic neuritis,ON)是視神經(jīng)任何部位炎性改變的總稱，可造成視神經(jīng)損傷或視覺信號(hào)傳導(dǎo)障礙，為青中年人最易罹患的致盲性視神經(jīng)疾病[1]。兒童視神經(jīng)炎(pediatric optic neuritis,PON)是ON的一種特殊的類型，發(fā)病較成人ON少見，臨床表現(xiàn)為雙側(cè)視乳頭炎的亞急性發(fā)病過程等。該病對(duì)兒童危害性大，是兒童亞急性視力損害的主要病因[2]。按照不同的病因可將PON分為：孤立性視神經(jīng)炎(ON)，多發(fā)性硬化(multiple sclerosis,MS)，視神經(jīng)脊髓炎譜系障礙(neuromyelitis optica spectrum disorder,NMOSD)，急性播散性腦脊髓炎(acute disseminated encephalomaelitis,ADEM)[3]。目前對(duì)不同病因分型的認(rèn)識(shí)和研究不夠深入，缺乏對(duì)其臨床轉(zhuǎn)歸的長(zhǎng)期追蹤觀察，且觀察指標(biāo)簡(jiǎn)單，有關(guān)視誘發(fā)電位(visual evoked potential,VEP)、OCT以及mfVEP在不同PON病因中的研究較少，尤其mfVEP研究基本空白。因此，針對(duì)PON的VEP、OCT及mfVEP研究有望彌補(bǔ)這些缺陷。本文通過觀察在患兒治療過程中，病情轉(zhuǎn)歸過程中的VEP、OCT及mfVEP的改變及其與病因分型的關(guān)系，更好的指導(dǎo)臨床小兒視神經(jīng)炎的臨床診治。

1 資料與方法

1.1一般資料:選擇2020年5月至2022年5月在河北省兒童醫(yī)院神經(jīng)內(nèi)科病區(qū)及眼科病區(qū)經(jīng)專業(yè)醫(yī)師確診符合視神經(jīng)炎診斷的兒童60例為實(shí)驗(yàn)組，我院門診正常視力同年齡兒童30例為對(duì)照組。兩組患兒在年齡、性別方面均無顯著性差異。實(shí)驗(yàn)組納入標(biāo)準(zhǔn)：①符合視神經(jīng)炎診斷標(biāo)準(zhǔn)的兒童：參照專家共識(shí)提出的標(biāo)準(zhǔn)[4]：伴或不伴眼痛的急性視力下降；神經(jīng)纖維束損害的視野異常；存在相對(duì)性傳入性瞳孔功能障礙(RAPD)、視覺誘發(fā)電位異常，2項(xiàng)中至少1項(xiàng)；無壓迫性、缺血性、中毒性、遺傳性、代謝性和浸潤(rùn)性視神經(jīng)病的臨床和實(shí)驗(yàn)室證據(jù)；不會(huì)導(dǎo)致急性視力下降的視網(wǎng)膜疾病和其他眼部、神經(jīng)系統(tǒng)疾病的臨床和實(shí)驗(yàn)室證據(jù)。②年齡<16歲；③治療中依從性好；④在經(jīng)得患兒監(jiān)護(hù)人同意后，對(duì)患兒進(jìn)行一系列急性期檢查和隨訪檢查；排除標(biāo)準(zhǔn)：①因疾病或其他原因無法配合本次研究；②存在影響本次實(shí)驗(yàn)結(jié)果的其他先天及后天眼部疾病。研究獲得河北省兒童醫(yī)院倫理委員會(huì)的審批。實(shí)驗(yàn)組初診完成詳細(xì)病史收集：發(fā)病前期疫苗接種、前驅(qū)病史、有無發(fā)熱、頭痛等不適，記錄其性別、發(fā)病年齡、發(fā)病時(shí)間、發(fā)病眼別、主要癥狀。眼部檢查行最佳矯正視力、辨色力、瞳孔對(duì)光反射、眼底、眼壓、VEP、OCT及mfVEP檢查，配合患兒行視野檢查。完善血清學(xué)檢驗(yàn)：抗核抗體譜、補(bǔ)體免疫相關(guān)指標(biāo)、流行病原學(xué)、AQP4-IgG、MOG-IgG。完善頭顱、眼眶及全段脊髓MRI。結(jié)合三方面檢查結(jié)果明確患兒視神經(jīng)炎的病因診斷：孤立視ON(記錄為ON)、MS、NMOSD、ADEM。

1.2方 法

1.2.1對(duì)患兒的血清學(xué)、影像學(xué)及眼部檢查:血清學(xué)：經(jīng)患者及家屬知情同意后,抽取患兒/對(duì)照組兒童清晨空腹靜脈血3～5mL置于促凝管中,當(dāng)天待血液凝固后,以2000×g離心力,離心15min,提取血清,使用購自德國(guó)歐蒙醫(yī)學(xué)實(shí)驗(yàn)診斷股份公司抗AQP-4/MOG抗體轉(zhuǎn)染細(xì)胞,EU 90試劑盒,采取間接免疫熒光法檢測(cè)患者血清AQP-4/MOG抗體[5,6]。影像學(xué)：對(duì)患兒/對(duì)照組兒童行眼眶MRI、頭顱MRI、脊髓MRI。眼部檢查：①最佳矯正視力：標(biāo)準(zhǔn)國(guó)際遠(yuǎn)視力表檢查，統(tǒng)一以小數(shù)記錄視力、指數(shù)、眼前手動(dòng)及光感視力；②眼壓：回彈式眼壓計(jì)測(cè)量，記錄結(jié)果以mmHg為單位表示；③眼底：直接、間接眼底鏡檢查，了解有無視乳頭水腫，除外視網(wǎng)膜病變及先天性發(fā)育異常；④視野：使用Humphrey視野分析儀進(jìn)行檢測(cè)，主要為30-2/24-2 SITA快速閾值檢測(cè)程序；⑤瞳孔對(duì)光反射：雙側(cè)自然瞳孔大小，是否存在雙眼傳入性瞳孔功能障礙或單眼相對(duì)性傳入性瞳孔功能障礙(Relative Afferent Pupillary Dysfunction,RAPD)；⑥OCT：主要記錄視乳頭分區(qū)神經(jīng)纖維層厚度，黃斑區(qū)有無微囊樣變化。NMOSD顯示特定內(nèi)在病理改變；⑦mfVEP：采用重慶國(guó)特醫(yī)療有限公司的視覺電生理儀，行傳統(tǒng)PVEP檢測(cè)及mfVEP檢測(cè)。前者為圖形刺激，作為診斷標(biāo)準(zhǔn)，主要記錄P100波的潛時(shí)和振幅。后者采用63個(gè)飛鏢靶形刺激，進(jìn)行雙極記錄。作用電極分別置于Oz上2cm及下2cm。按6個(gè)離心度進(jìn)行分析。分析各環(huán)最具特征的反應(yīng)波形P波進(jìn)行研究，分析其潛伏期和振幅[7]。

1.2.2治療:患兒確診后均采用視神經(jīng)炎的規(guī)范化治療方案(無論病因類型)：包括地塞米松注射液20mg靜脈滴注，每5d減量5mg，療程為10～15d，后改為強(qiáng)的松口服，并逐漸減量。同時(shí)應(yīng)用抗生素、細(xì)胞代謝藥、神經(jīng)營(yíng)養(yǎng)藥以及維生素類藥等。

1.3統(tǒng)計(jì)學(xué)處理：采用SPSS 22.0統(tǒng)計(jì)軟件進(jìn)行統(tǒng)計(jì)學(xué)處理，計(jì)數(shù)資料采用χ2檢驗(yàn)分析；計(jì)量資料采用t檢驗(yàn)，組間的計(jì)量資料對(duì)比采用t檢驗(yàn)或方差分析；疾病轉(zhuǎn)歸過程的檢測(cè)指標(biāo)變化的分析采用重復(fù)測(cè)量設(shè)計(jì)的方差分析；P<0.05為差異具有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義。

2 結(jié) 果

2.1不同PON病因組的基本情況對(duì)比:共納入60例 PON患兒，其中男31例，女29例。通過對(duì)此60例PON患兒行規(guī)范、系統(tǒng)的檢查，根據(jù)每一項(xiàng)不同的PON病因所存在的特點(diǎn)確立PON病因類型。其中ON 28例(46.67%)、MS 11例(18.33%)、ADEM 14例(23.33%)、NMOSD 7例(11.67%)。不同的PON病因組在患眼、視力影響程度以及對(duì)糖皮質(zhì)激素的反應(yīng)上存在差異，如表1所示。對(duì)比MS和NMOSD組，ON組患兒易表現(xiàn)為單眼發(fā)病，ADEM組患兒易表現(xiàn)為雙眼發(fā)病(P<0.05)；在疾病急性期，ON組MS組對(duì)視力的影響較小，ADEM組和NMOSD組對(duì)視力的影響大(P<0.001)；相對(duì)于MS和ADEM組，ON組患兒對(duì)激素較為敏感，而NMOSD組對(duì)激素不敏感或效果較差(P<0.05)。

表1 不同PON病因組的基本情況對(duì)比

前驅(qū)癥狀：發(fā)熱、頭痛等；視力：雙眼視力均值；眼壓：雙眼眼壓均值。所有患兒的年齡中位數(shù)為8歲，故以8歲為界，判斷組間年齡差異。

2.2VEP檢查對(duì)PON病因診斷的意義:實(shí)驗(yàn)組與對(duì)照組的VEP檢測(cè)存在明顯差異(P<0.001)。在不同的PON病因組中，MS組的VEP檢測(cè)相對(duì)于其他組存在明顯差異(P<0.05)，MS組的潛伏期延遲與振幅下降較其他組緩慢，其他病因組間無明顯差異。結(jié)果如表2、3所示。

表2 實(shí)驗(yàn)組與對(duì)照組組的潛伏期和振幅對(duì)比±s )

表3 不同病因組的潛伏期和振幅對(duì)比±s )

2.3OCT檢查結(jié)果對(duì)PON病因診斷的意義:在患兒入院后進(jìn)行第一次OCT檢查，觀察雙眼視盤周圍神經(jīng)纖維層(peripaillary retinal nerve fiber layer,pRNFL)厚度。隨后在治療后的6個(gè)月時(shí)間點(diǎn)再次進(jìn)行OCT檢查觀察pRNFL厚度。結(jié)果如表4和表5所示，在PON的早期，所有組患兒OCT檢查均表現(xiàn)為pRNFL厚度增加，各組之間無差異性(P>0.05)。在隨訪6個(gè)月后，發(fā)現(xiàn)相對(duì)于ON組、MS組和ADEM組，NMO組的pRNFL厚度明顯變薄(P<0.05)。

表4 不同病因分組患眼8個(gè)方位pRNFL厚度和平均厚度比較(早期)

表5 不同病因分組患眼8個(gè)方位pRNFL厚度和平均厚度比較(后期)

2.4mfVEP檢查對(duì)PON病因診斷的意義:對(duì)不同組的PON患兒在治療前、治療后6個(gè)月的mfVEP的表現(xiàn)。隨著治療的進(jìn)行，急性期明顯延長(zhǎng)的潛伏期開始下降，延遲區(qū)域與急性期視野喪失的區(qū)域具有一致性(中心視野)，這一點(diǎn)在MS組上更為明顯。如表6和表7所示，說明VEP檢查異常的區(qū)域，可以存在有正常的視神經(jīng)區(qū)域(第一、二、六環(huán))。

表6 不同病因組PON患眼mfVEP各同心環(huán)P波潛伏時(shí)對(duì)比±s )

表7 不同病因組PON患眼mfVEP各同心環(huán)P波潛伏時(shí)對(duì)比±s )

3 討 論

兒童視神經(jīng)炎(PON)目前上沒有可以參考的規(guī)范化治療指南，主要依靠包括影像學(xué)、血清學(xué)以及眼部檢查在內(nèi)的多項(xiàng)檢查來綜合判斷PON患兒的病因類型(ON、MS、ADEM、NOMSD)。然而，目前關(guān)于一些眼部檢查，如VEP、OCT以及mfVEP在診斷PON病因及疾病轉(zhuǎn)歸方面的研究較少。本文從這個(gè)角度出發(fā)，通過對(duì)比分析不同病因PON患兒的臨床特點(diǎn)，探索VEP、OCT及mfVEP在不同PON患兒上的特點(diǎn)及在轉(zhuǎn)歸上的改變，明確這些檢查對(duì)PON患兒的診斷及疾病轉(zhuǎn)歸的意義。

血清抗體是臨床上區(qū)分PON病因的一個(gè)重要因素，以AQP-4抗體陽性為代表的NMOSD多合并有自身抗體，對(duì)糖皮質(zhì)激素的效果不明顯，是一種高復(fù)發(fā)、高危害的PON類型[8]。同時(shí)也存在有部分的血清AQP-4陰性的NMO患者合并有MOG抗體陽性[9]。本研究觀察到相對(duì)于其他三種類型的PON而言，NMO的患兒對(duì)激素的敏感性明顯減弱(P<0.05)，推測(cè)其原因可能是AQP-4抗體介導(dǎo)的免疫反應(yīng)引起脊髓及大腦的損傷，此類患兒的神經(jīng)系統(tǒng)癥狀更為嚴(yán)重。對(duì)于主訴能力較差的兒童來說，如果發(fā)現(xiàn)存在有視神經(jīng)炎的臨床表現(xiàn)，應(yīng)盡早檢查AQP-4抗體以及MOG抗體及干預(yù)治療。

在本研究中，急性期的PON表現(xiàn)為明顯的VEP、OCT及mfVEP的異常，但是不同病因所引起的PON在上述的檢查中表現(xiàn)不同，VEP、mfVEP上均表現(xiàn)為明顯的MS的“緩慢性”進(jìn)展，潛伏期和振幅的急性變及恢復(fù)均較其他三種類型慢(P<0.05)，這可能與這類疾病的進(jìn)展相對(duì)緩慢相關(guān)，可作為臨床診斷以孤立性O(shè)N為唯一首發(fā)癥狀的MS。同樣，OCT檢查的乳頭分區(qū)神經(jīng)纖維層厚度(pRNFL)觀察顯示在疾病的后期，NMOSD組的PON患兒存在一個(gè)明顯的pRNFL的降低(P<0.05)，這可能與體內(nèi)抗體(MOG抗體和/或AQP-4抗體)對(duì)視神經(jīng)周圍的星形膠質(zhì)細(xì)胞和少突膠質(zhì)細(xì)胞的攻擊，造成pRNFL厚度降低有關(guān)[10]，可作為NMOSD與其他病因的鑒別診斷。需要注意的是，由于PON早期的視乳頭水腫的發(fā)生，早期不推薦行OCT檢查。傳統(tǒng)的VEP不能區(qū)分是否在VEP正常區(qū)域存在視神經(jīng)異常，或VEP異常區(qū)域存在正常的視神經(jīng)，mfVEP的出現(xiàn)很好的解決了這個(gè)問題。在本研究中，急性期的mfVEP顯示P波的異常區(qū)域與缺損的視野部位相同，恢復(fù)期mfVEP顯示即使是在視野光敏感度一致的區(qū)域，雙眼的mfVEP也可以存在差別，重要的是，患眼所有區(qū)域的mfVEP受影響的程度并不完全相同，對(duì)于檢測(cè)局限性的視神經(jīng)損害，mfVEP的效果更佳。

綜上所述，本文通過對(duì)PON患兒的全方面觀察和檢測(cè)，總結(jié)出了不同病因PON患兒的特點(diǎn)，尤其是VEP、OCT以及mfVEP對(duì)不同PON病因的鑒別診斷及疾病轉(zhuǎn)歸的判斷，填補(bǔ)了相應(yīng)的研究空白，為后續(xù)的研究提供了基礎(chǔ)。對(duì)于MS、ADEM、NOMSD等類型，收集的病例數(shù)目十分有限，這可能對(duì)我們所得到的結(jié)果造成了一定的影響，這也是本實(shí)驗(yàn)最大的缺陷性，有待后續(xù)大樣本的臨床研究進(jìn)一步證實(shí)。