滑會蘭， 趙敬聰， 田海霞， 尚李婭， 劉曉瑜， 孫會會， 柴 松

(1.河北省兒童醫(yī)院眼科, 河北 石家莊 050031 2.河北醫(yī)科大學第二醫(yī)院眼科, 河北 石家莊 050000)

視神經(jīng)炎(optic neuritis,ON)是視神經(jīng)任何部位炎性改變的總稱，可造成視神經(jīng)損傷或視覺信號傳導障礙，為青中年人最易罹患的致盲性視神經(jīng)疾病[1]。兒童視神經(jīng)炎(pediatric optic neuritis,PON)是ON的一種特殊的類型，發(fā)病較成人ON少見，臨床表現(xiàn)為雙側(cè)視乳頭炎的亞急性發(fā)病過程等。該病對兒童危害性大，是兒童亞急性視力損害的主要病因[2]。按照不同的病因可將PON分為：孤立性視神經(jīng)炎(ON)，多發(fā)性硬化(multiple sclerosis,MS)，視神經(jīng)脊髓炎譜系障礙(neuromyelitis optica spectrum disorder,NMOSD)，急性播散性腦脊髓炎(acute disseminated encephalomaelitis,ADEM)[3]。目前對不同病因分型的認識和研究不夠深入，缺乏對其臨床轉(zhuǎn)歸的長期追蹤觀察，且觀察指標簡單，有關(guān)視誘發(fā)電位(visual evoked potential,VEP)、OCT以及mfVEP在不同PON病因中的研究較少，尤其mfVEP研究基本空白。因此，針對PON的VEP、OCT及mfVEP研究有望彌補這些缺陷。本文通過觀察在患兒治療過程中，病情轉(zhuǎn)歸過程中的VEP、OCT及mfVEP的改變及其與病因分型的關(guān)系，更好的指導臨床小兒視神經(jīng)炎的臨床診治。

1 資料與方法

1.1一般資料:選擇2020年5月至2022年5月在河北省兒童醫(yī)院神經(jīng)內(nèi)科病區(qū)及眼科病區(qū)經(jīng)專業(yè)醫(yī)師確診符合視神經(jīng)炎診斷的兒童60例為實驗組，我院門診正常視力同年齡兒童30例為對照組。兩組患兒在年齡、性別方面均無顯著性差異。實驗組納入標準：①符合視神經(jīng)炎診斷標準的兒童：參照專家共識提出的標準[4]：伴或不伴眼痛的急性視力下降；神經(jīng)纖維束損害的視野異常；存在相對性傳入性瞳孔功能障礙(RAPD)、視覺誘發(fā)電位異常，2項中至少1項；無壓迫性、缺血性、中毒性、遺傳性、代謝性和浸潤性視神經(jīng)病的臨床和實驗室證據(jù)；不會導致急性視力下降的視網(wǎng)膜疾病和其他眼部、神經(jīng)系統(tǒng)疾病的臨床和實驗室證據(jù)。②年齡<16歲；③治療中依從性好；④在經(jīng)得患兒監(jiān)護人同意后，對患兒進行一系列急性期檢查和隨訪檢查；排除標準：①因疾病或其他原因無法配合本次研究；②存在影響本次實驗結(jié)果的其他先天及后天眼部疾病。研究獲得河北省兒童醫(yī)院倫理委員會的審批。實驗組初診完成詳細病史收集：發(fā)病前期疫苗接種、前驅(qū)病史、有無發(fā)熱、頭痛等不適，記錄其性別、發(fā)病年齡、發(fā)病時間、發(fā)病眼別、主要癥狀。眼部檢查行最佳矯正視力、辨色力、瞳孔對光反射、眼底、眼壓、VEP、OCT及mfVEP檢查，配合患兒行視野檢查。完善血清學檢驗：抗核抗體譜、補體免疫相關(guān)指標、流行病原學、AQP4-IgG、MOG-IgG。完善頭顱、眼眶及全段脊髓MRI。結(jié)合三方面檢查結(jié)果明確患兒視神經(jīng)炎的病因診斷：孤立視ON(記錄為ON)、MS、NMOSD、ADEM。

1.2方 法

1.2.1對患兒的血清學、影像學及眼部檢查:血清學：經(jīng)患者及家屬知情同意后,抽取患兒/對照組兒童清晨空腹靜脈血3～5mL置于促凝管中,當天待血液凝固后,以2000×g離心力,離心15min,提取血清,使用購自德國歐蒙醫(yī)學實驗診斷股份公司抗AQP-4/MOG抗體轉(zhuǎn)染細胞,EU 90試劑盒,采取間接免疫熒光法檢測患者血清AQP-4/MOG抗體[5,6]。影像學：對患兒/對照組兒童行眼眶MRI、頭顱MRI、脊髓MRI。眼部檢查：①最佳矯正視力：標準國際遠視力表檢查，統(tǒng)一以小數(shù)記錄視力、指數(shù)、眼前手動及光感視力；②眼壓：回彈式眼壓計測量，記錄結(jié)果以mmHg為單位表示；③眼底：直接、間接眼底鏡檢查，了解有無視乳頭水腫，除外視網(wǎng)膜病變及先天性發(fā)育異常；④視野：使用Humphrey視野分析儀進行檢測，主要為30-2/24-2 SITA快速閾值檢測程序；⑤瞳孔對光反射：雙側(cè)自然瞳孔大小，是否存在雙眼傳入性瞳孔功能障礙或單眼相對性傳入性瞳孔功能障礙(Relative Afferent Pupillary Dysfunction,RAPD)；⑥OCT：主要記錄視乳頭分區(qū)神經(jīng)纖維層厚度，黃斑區(qū)有無微囊樣變化。NMOSD顯示特定內(nèi)在病理改變；⑦mfVEP：采用重慶國特醫(yī)療有限公司的視覺電生理儀，行傳統(tǒng)PVEP檢測及mfVEP檢測。前者為圖形刺激，作為診斷標準，主要記錄P100波的潛時和振幅。后者采用63個飛鏢靶形刺激，進行雙極記錄。作用電極分別置于Oz上2cm及下2cm。按6個離心度進行分析。分析各環(huán)最具特征的反應波形P波進行研究，分析其潛伏期和振幅[7]。

1.2.2治療:患兒確診后均采用視神經(jīng)炎的規(guī)范化治療方案(無論病因類型)：包括地塞米松注射液20mg靜脈滴注，每5d減量5mg，療程為10～15d，后改為強的松口服，并逐漸減量。同時應用抗生素、細胞代謝藥、神經(jīng)營養(yǎng)藥以及維生素類藥等。

1.3統(tǒng)計學處理：采用SPSS 22.0統(tǒng)計軟件進行統(tǒng)計學處理，計數(shù)資料采用χ2檢驗分析；計量資料采用t檢驗，組間的計量資料對比采用t檢驗或方差分析；疾病轉(zhuǎn)歸過程的檢測指標變化的分析采用重復測量設(shè)計的方差分析；P<0.05為差異具有統(tǒng)計學意義。

2 結(jié) 果

2.1不同PON病因組的基本情況對比:共納入60例 PON患兒，其中男31例，女29例。通過對此60例PON患兒行規(guī)范、系統(tǒng)的檢查，根據(jù)每一項不同的PON病因所存在的特點確立PON病因類型。其中ON 28例(46.67%)、MS 11例(18.33%)、ADEM 14例(23.33%)、NMOSD 7例(11.67%)。不同的PON病因組在患眼、視力影響程度以及對糖皮質(zhì)激素的反應上存在差異，如表1所示。對比MS和NMOSD組，ON組患兒易表現(xiàn)為單眼發(fā)病，ADEM組患兒易表現(xiàn)為雙眼發(fā)病(P<0.05)；在疾病急性期，ON組MS組對視力的影響較小，ADEM組和NMOSD組對視力的影響大(P<0.001)；相對于MS和ADEM組，ON組患兒對激素較為敏感，而NMOSD組對激素不敏感或效果較差(P<0.05)。

表1 不同PON病因組的基本情況對比

前驅(qū)癥狀：發(fā)熱、頭痛等；視力：雙眼視力均值；眼壓：雙眼眼壓均值。所有患兒的年齡中位數(shù)為8歲，故以8歲為界，判斷組間年齡差異。

2.2VEP檢查對PON病因診斷的意義:實驗組與對照組的VEP檢測存在明顯差異(P<0.001)。在不同的PON病因組中，MS組的VEP檢測相對于其他組存在明顯差異(P<0.05)，MS組的潛伏期延遲與振幅下降較其他組緩慢，其他病因組間無明顯差異。結(jié)果如表2、3所示。

表2 實驗組與對照組組的潛伏期和振幅對比±s )

表3 不同病因組的潛伏期和振幅對比±s )

2.3OCT檢查結(jié)果對PON病因診斷的意義:在患兒入院后進行第一次OCT檢查，觀察雙眼視盤周圍神經(jīng)纖維層(peripaillary retinal nerve fiber layer,pRNFL)厚度。隨后在治療后的6個月時間點再次進行OCT檢查觀察pRNFL厚度。結(jié)果如表4和表5所示，在PON的早期，所有組患兒OCT檢查均表現(xiàn)為pRNFL厚度增加，各組之間無差異性(P>0.05)。在隨訪6個月后，發(fā)現(xiàn)相對于ON組、MS組和ADEM組，NMO組的pRNFL厚度明顯變薄(P<0.05)。

表4 不同病因分組患眼8個方位pRNFL厚度和平均厚度比較(早期)

表5 不同病因分組患眼8個方位pRNFL厚度和平均厚度比較(后期)

2.4mfVEP檢查對PON病因診斷的意義:對不同組的PON患兒在治療前、治療后6個月的mfVEP的表現(xiàn)。隨著治療的進行，急性期明顯延長的潛伏期開始下降，延遲區(qū)域與急性期視野喪失的區(qū)域具有一致性(中心視野)，這一點在MS組上更為明顯。如表6和表7所示，說明VEP檢查異常的區(qū)域，可以存在有正常的視神經(jīng)區(qū)域(第一、二、六環(huán))。

表6 不同病因組PON患眼mfVEP各同心環(huán)P波潛伏時對比±s )

表7 不同病因組PON患眼mfVEP各同心環(huán)P波潛伏時對比±s )

3 討 論

兒童視神經(jīng)炎(PON)目前上沒有可以參考的規(guī)范化治療指南，主要依靠包括影像學、血清學以及眼部檢查在內(nèi)的多項檢查來綜合判斷PON患兒的病因類型(ON、MS、ADEM、NOMSD)。然而，目前關(guān)于一些眼部檢查，如VEP、OCT以及mfVEP在診斷PON病因及疾病轉(zhuǎn)歸方面的研究較少。本文從這個角度出發(fā)，通過對比分析不同病因PON患兒的臨床特點，探索VEP、OCT及mfVEP在不同PON患兒上的特點及在轉(zhuǎn)歸上的改變，明確這些檢查對PON患兒的診斷及疾病轉(zhuǎn)歸的意義。

血清抗體是臨床上區(qū)分PON病因的一個重要因素，以AQP-4抗體陽性為代表的NMOSD多合并有自身抗體，對糖皮質(zhì)激素的效果不明顯，是一種高復發(fā)、高危害的PON類型[8]。同時也存在有部分的血清AQP-4陰性的NMO患者合并有MOG抗體陽性[9]。本研究觀察到相對于其他三種類型的PON而言，NMO的患兒對激素的敏感性明顯減弱(P<0.05)，推測其原因可能是AQP-4抗體介導的免疫反應引起脊髓及大腦的損傷，此類患兒的神經(jīng)系統(tǒng)癥狀更為嚴重。對于主訴能力較差的兒童來說，如果發(fā)現(xiàn)存在有視神經(jīng)炎的臨床表現(xiàn)，應盡早檢查AQP-4抗體以及MOG抗體及干預治療。

在本研究中，急性期的PON表現(xiàn)為明顯的VEP、OCT及mfVEP的異常，但是不同病因所引起的PON在上述的檢查中表現(xiàn)不同，VEP、mfVEP上均表現(xiàn)為明顯的MS的“緩慢性”進展，潛伏期和振幅的急性變及恢復均較其他三種類型慢(P<0.05)，這可能與這類疾病的進展相對緩慢相關(guān)，可作為臨床診斷以孤立性O(shè)N為唯一首發(fā)癥狀的MS。同樣，OCT檢查的乳頭分區(qū)神經(jīng)纖維層厚度(pRNFL)觀察顯示在疾病的后期，NMOSD組的PON患兒存在一個明顯的pRNFL的降低(P<0.05)，這可能與體內(nèi)抗體(MOG抗體和/或AQP-4抗體)對視神經(jīng)周圍的星形膠質(zhì)細胞和少突膠質(zhì)細胞的攻擊，造成pRNFL厚度降低有關(guān)[10]，可作為NMOSD與其他病因的鑒別診斷。需要注意的是，由于PON早期的視乳頭水腫的發(fā)生，早期不推薦行OCT檢查。傳統(tǒng)的VEP不能區(qū)分是否在VEP正常區(qū)域存在視神經(jīng)異常，或VEP異常區(qū)域存在正常的視神經(jīng)，mfVEP的出現(xiàn)很好的解決了這個問題。在本研究中，急性期的mfVEP顯示P波的異常區(qū)域與缺損的視野部位相同，恢復期mfVEP顯示即使是在視野光敏感度一致的區(qū)域，雙眼的mfVEP也可以存在差別，重要的是，患眼所有區(qū)域的mfVEP受影響的程度并不完全相同，對于檢測局限性的視神經(jīng)損害，mfVEP的效果更佳。

綜上所述，本文通過對PON患兒的全方面觀察和檢測，總結(jié)出了不同病因PON患兒的特點，尤其是VEP、OCT以及mfVEP對不同PON病因的鑒別診斷及疾病轉(zhuǎn)歸的判斷，填補了相應的研究空白，為后續(xù)的研究提供了基礎(chǔ)。對于MS、ADEM、NOMSD等類型，收集的病例數(shù)目十分有限，這可能對我們所得到的結(jié)果造成了一定的影響，這也是本實驗最大的缺陷性，有待后續(xù)大樣本的臨床研究進一步證實。