施彥　　林鵬耀　　華閃閃　　阮薏蒙　　李波

[摘要] 目的 應(yīng)用光學(xué)相干斷層掃描血管成像，評價(jià)康柏西普對糖尿病黃斑水腫黃斑區(qū)視網(wǎng)膜微循環(huán)生物圖像變化的影響。 方法 前瞻性病例研究，對2020年1月至2021年1月寧波市第一醫(yī)院眼科中心48例受試者的80眼進(jìn)行每月一次的康柏西普玻璃體腔注射并分析，所有定量分析比較均使用生物圖像分析軟件進(jìn)行，包括中心凹無血管區(qū)（FAZ）面積和圓度指數(shù)以及血管復(fù)雜性參數(shù)。 結(jié)果 在FAZ面積、FAZ CI、NoB和tBL中，術(shù)前與術(shù)后3個(gè)月各期相比，F(xiàn)AZ面積、SCP層的FAZ CI、NoB和tBL比較，差異均無統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（F=0.082，0.215，0.875，1.873，P=0.970，0.885，0.458，0.141，P>0.05）。 結(jié)論 本研究記錄了在康柏西普注射下糖尿病黃斑水腫患者黃斑區(qū)發(fā)生的視網(wǎng)膜微循環(huán)變化，隨著時(shí)間的進(jìn)展并未發(fā)生顯著的變化?？梢酝ㄟ^OCTA分析糖尿病黃斑水腫視網(wǎng)膜微循環(huán)的變化。

[關(guān)鍵詞] 光學(xué)相干斷層掃描血管成像;康柏西普;糖尿病黃斑水腫;生物圖像

[中圖分類號] R774.5? ? ? ? ? [文獻(xiàn)標(biāo)識碼] B? ? ? ? ? [文章編號] 1673-9701（2022）09-0067-04

Evaluation of the effect of conbercept on retinal microcirculation in macular area of diabetic macular edema based on optical coherence tomography angiography

SHI Yan LIN Pengyao HUA Shanshan RUAN Yimeng LI Bo

Ophthalmic Center， Ningbo First Hospital，Ningbo? ?315010，China

[Abstract] Objective To evaluate the changes of biological images of retinal microcirculation in diabetic macular edema using optical coherence tomography angiography（OCTA）. Methods In a prospective case study，a total of 80 eyes of 48 subjects in the Ophthalmic Center of Ningbo First Hospital from January 2020 to January 2021 receive intravitreal injection with conbercept once a month and analyzed.All quantitative analysis and comparison were carried out by using biological image analysis software，including the area and roundness index of foveal avascular zone（FAZ） and vascular complexity parameters. Results There were no significant differences in FAZ area， FAZ CI in SCP layer，NoB and tBL before and 3 months after operation（F=0.082，0.215，0.875， 1.873，P=0.970，0.885，0.458， 0.141，P>0.05）. Conclusion This study recorded the changes of retinal microcirculation in macular area of diabetic patients with macular edema after the injection of conbercept， which did not change significantly with the progress of time. The changes of retinal microcirculation in diabetic macular edema can be analyzed by OCTA.

[Key words] Optical coherence tomography angiography; Conbercept; Diabetic macular edema; Biological image

糖尿病性黃斑水腫（diabetic macular edema，DME）是糖尿病眼部并發(fā)癥，據(jù)統(tǒng)計(jì)DME在40歲以上糖尿病人群中的患病率為5.2%[1]，是糖尿病患者視力受損的首要原因[2-4]。研究證明，抗VEGF治療能有效抑制視網(wǎng)膜新生血管形成，減輕血管滲漏，促進(jìn)黃斑水腫消退，改善患者視力，因而已成為DME一線治療方法[5-6]。目前針對抗VEGF治療對視網(wǎng)膜微循環(huán)影響的觀點(diǎn)不一。有學(xué)者認(rèn)為，抗VEGF藥物同時(shí)會加速DME患者視網(wǎng)膜毛細(xì)血管閉塞情況的進(jìn)展，繼而增加視力受損的嚴(yán)重程度[7-8]。另一些研究則持相反的觀點(diǎn)[9]。光學(xué)相干斷層掃描血管成像（optical coherence tomography angiography，OCTA）是一種新型的、無創(chuàng)性的眼底血管成像方法，能夠更精確地定性分析視網(wǎng)膜結(jié)構(gòu)形態(tài)改變，對視網(wǎng)膜淺層、視網(wǎng)膜深層、脈絡(luò)膜層毛細(xì)血管微循環(huán)結(jié)構(gòu)清晰成像，能夠?yàn)橐暰W(wǎng)膜、黃斑區(qū)提供高分辨率、分層分析的三維圖像。本研究使用最新的OCTA技術(shù)對玻璃體內(nèi)多次注射抗VEGF代表藥物康柏西普后DME的黃斑區(qū)微循環(huán)結(jié)構(gòu)改變進(jìn)行評價(jià)，并探討其影響，現(xiàn)報(bào)道如下。

1 資料與方法

1.1 一般資料

前瞻性病例研究。2020年1月至2021年1月寧波市第一醫(yī)院眼科中心的受試者行眼底熒光血管造影（fundus fluorescein angiography，F(xiàn)FA）后，明確受試者為非增殖期糖尿病性視網(wǎng)膜病變合并DME，納入本研究48例80眼，其中男23例40眼，女25例40眼，年齡39～69歲，平均（54.31±5.09）歲。

1.2 納入及排除標(biāo)準(zhǔn)

納入標(biāo)準(zhǔn)：依據(jù)2019年美國糖尿病視網(wǎng)膜病變臨床診療指南[10]，經(jīng)FFA檢查，確診為非增殖期糖尿病性視網(wǎng)膜病變的DME。排除標(biāo)準(zhǔn)：①散瞳后眼底檢查所見具有增殖期糖尿病視網(wǎng)膜病變受試者;②不能較好地配合所需檢查;③具有青光眼、葡萄膜炎等病史者;④曾行視網(wǎng)膜光凝、玻璃體切除等任何形式的眼內(nèi)手術(shù)，屈光介質(zhì)混濁者。本研究中所有受試者及其家屬均被告知詳情并簽署知情同意書，而且本研究通過寧波市第一醫(yī)院醫(yī)學(xué)倫理委員會的審批（批準(zhǔn)號：2018-R072），符合赫爾辛基宣言中的倫理學(xué)標(biāo)準(zhǔn)。

1.3 方法

所有入選的受試者均接受眼壓、裂隙燈和散瞳下眼底檢查、FFA與OCTA檢查（heidelberg engineering，germany）。所有受試者均接受連續(xù)3個(gè)月每月1次的玻璃體內(nèi)注射0.5 mg康柏西普治療，由同一術(shù)者進(jìn)行所有玻璃體腔內(nèi)注藥術(shù)。并分別于注射前及第1次、第2次、第3次注射后行OCTA檢查。OCTA檢查時(shí)所有受試者均在檢查前用復(fù)方托吡卡胺滴眼液散瞳30 min左右，至瞳孔至少散大至5 mm，囑受檢者正坐于OCTA儀器前，采集OCTA一系列圖像。由同一名熟練的醫(yī)師完成所有患者的OCTA檢查。

1.4 觀察指標(biāo)

ImageJ分析法：version 1.52 p （http：//imagej.nih.gov/ij/; provided in the public domain by the national institutes of health，bethesda，MD，USA）[11]。本研究采用表層毛細(xì)血管層（superficial capillary plexus，SCP）的指標(biāo)，因?yàn)樵搶拥闹行陌紵o血管區(qū)（the foveal avascular zone，F(xiàn)AZ）顯示更為清晰，邊界更為明確。利用SCP圖像，選擇工具，手工勾畫出FAZ輪廓，軟件自動(dòng)計(jì)算出FAZ的周長和面積。然后使用以下公式對FAZ 圓度指數(shù) （circularity index，CI）進(jìn)行測定：FAZ CI=（4πx面積）/周長2。CI是形狀規(guī)律性的表達(dá)，其值越接近1，形狀越相似[12]。將圖像轉(zhuǎn)化為8-bit及二值化，并將圖像骨骼化，進(jìn)行圖像骨骼化分析，關(guān)注2個(gè)參數(shù)：NoB（number of branches in the area，區(qū)域內(nèi)分支數(shù)量）和tBL（total sum of the single branches′length in the area，區(qū)域內(nèi)單個(gè)分支長度的總和）[13]。

1.5 統(tǒng)計(jì)學(xué)方法

所有數(shù)據(jù)采用SPSS 25.0進(jìn)行統(tǒng)計(jì)學(xué)處理。變量資料以（x±s）表示。不同時(shí)間點(diǎn)數(shù)據(jù)之間比較應(yīng)用重復(fù)測量資料方差分析法，P<0.05為差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義。

2 結(jié)果

2.1 術(shù)前及術(shù)后眼壓變化比較

術(shù)前及術(shù)后1、2、3個(gè)月眼壓值分別為（14.313±3.306）mmHg、（13.963±3.211）mmHg、（14.075±3.500）mmHg、（13.962±3.588）mmHg，差異無統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（F=0.194，P=0.900）。見表1。

2.2 術(shù)前及術(shù)后黃斑區(qū)參數(shù)資料比較

術(shù)前與術(shù)后3個(gè)月各期相比，F(xiàn)AZ面積、SCP層的FAZ CI、NoB和tBL，差異無統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（F=0.082，0.215， 0.875，1.873，P=0.970，0.885，0.458，0.141）。見表2。

2.3 術(shù)前及術(shù)后黃斑區(qū)參數(shù)變化箱式圖

提示FAZ面積、FAZ CI、NoB、tBL隨著注射康柏西普后時(shí)間進(jìn)展的變化趨勢，均無顯著變化。見圖1～4。

3 討論

隨著社會經(jīng)濟(jì)的發(fā)展及人類壽命的增加，糖尿病患者不斷增加，DME的患病率也呈高速增長趨勢[14]。目前已證實(shí)抗VEGF治療可以有效減輕黃斑水腫，改善DME的黃斑水腫程度[5]，目前已有研究表明康柏西普作為抗VEGF的代表藥物對于治療增生型糖尿病視網(wǎng)膜病變具有很好的安全性和療效[15]。但也有研究認(rèn)為，雖然經(jīng)抗VEGF治療后黃斑水腫明顯改善，但同時(shí)也會加速DME患者視網(wǎng)膜毛細(xì)血管閉塞情況的進(jìn)展，繼而增加視力受損的嚴(yán)重程度[7-8]，所以提醒筆者可以觀察DME黃斑區(qū)視網(wǎng)膜微循環(huán)的變化來評價(jià)康柏西普對其的影響。

OCTA是最近在臨床實(shí)踐中引入的一種方法，通過對視網(wǎng)膜血管層的分割，可以對視網(wǎng)膜微血管系統(tǒng)進(jìn)行詳細(xì)的描述。它是一種新的非侵入性成像技術(shù)，通過計(jì)算在一個(gè)給定的視網(wǎng)膜位置反復(fù)獲得掃描的運(yùn)動(dòng)對比度來成像視網(wǎng)膜和脈絡(luò)膜微血管系統(tǒng)。在DME微循環(huán)評估中具有很好的優(yōu)越性[16]。同時(shí)也有研究發(fā)現(xiàn)糖尿病患者視網(wǎng)膜病變通常出現(xiàn)在糖尿病全身疾病比如糖尿病腎病之前[17]，且隨著DME的進(jìn)展，NPDR患眼存在不同程度的黃斑區(qū)淺層和深層視網(wǎng)膜血流密度的下降，其中以顳側(cè)象限最顯著[18]。因此盡早發(fā)現(xiàn)視網(wǎng)膜病理的改變情況有助于患者的治療，這方面的判斷往往也需依賴于OCTA。

最近，Gildea發(fā)表了一篇關(guān)于OCTA在糖尿病患者多種微血管參數(shù)評估中的診斷價(jià)值的綜述，并強(qiáng)調(diào)了OCTA技術(shù)在小動(dòng)脈瘤的識別和定位中的作用;術(shù)前新血管形成及毛細(xì)血管無灌注區(qū)可視化;檢測FAZ放大以及血管灌注和分支復(fù)雜性的重建和量化[19]。本研究中，OCTA測量顯示，F(xiàn)AZ面積在術(shù)前及術(shù)后各期眼壓差異均無統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P>0.05），與Campochiaro等[9]研究結(jié)果基本一致，不會增大無血管區(qū)面積。最近提出了不同的定量評價(jià)DME中FAZ圓度的方法[20-21]。本研究中，CI是SCP中FAZ變化的一個(gè)參數(shù)。從術(shù)前到術(shù)后各組，均沒有明顯的下降趨勢（均P>0.05），這意味著隨著康柏西普藥物的治療，F(xiàn)AZ的規(guī)律性并沒有逐漸消失。有學(xué)者認(rèn)為，NoB和tBL的減少可能是因小分支血管的丟失導(dǎo)致視網(wǎng)膜血管分支復(fù)雜性的降低[22]。同時(shí)也說明微血管網(wǎng)絡(luò)的復(fù)雜性隨著微循環(huán)破壞而逐步降低[23]。本研究發(fā)現(xiàn)與術(shù)前相比，術(shù)后各期黃斑區(qū)NoB和tBL沒有明顯減少（P>0.05）。以上表明DME發(fā)生發(fā)展過程中VEGF的異常升高已經(jīng)導(dǎo)致視網(wǎng)膜血管發(fā)生不可逆性損傷，康柏西普在抑制新生血管、減輕黃斑水腫的同時(shí)，并不會加劇黃斑區(qū)毛細(xì)血管網(wǎng)的無灌注狀態(tài)。未對DME受試者黃斑區(qū)拱環(huán)周圍視網(wǎng)膜毛細(xì)血管閉塞情況造成進(jìn)一步損傷。

當(dāng)然本研究也有一些不足之處：OCTA并不是適用于所有的DME受試者，需要受試者有清晰的屈光介質(zhì)及較好的視力，對合并PDR等視力較差的受試者難度較大。同時(shí)也需要更大樣本量以及更長的觀察時(shí)間，以更好地了解糖尿病視網(wǎng)膜疾病微循環(huán)損傷的確切程度。

綜上所述，通過OCTA定量分析，DME受試者在康柏西普玻璃體內(nèi)注射治療后，OCTA血管參數(shù)沒有出現(xiàn)明顯變化，提示黃斑區(qū)微循環(huán)沒有受到較大的影響，這為通過OCTA監(jiān)測DME視網(wǎng)膜微循環(huán)變化以評估康柏西普治療DME的臨床療效等方面提供了重要量化指標(biāo)，從而能更加及時(shí)地對患者黃斑區(qū)進(jìn)行監(jiān)測。

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（收稿日期：2021-06-07）