程軍，汪龍，張冠軍，朱玲娜

(安徽省蚌埠市第三人民醫(yī)院藥學(xué)部，蚌埠 233000)

磺脲類降糖藥是治療2型糖尿病的主要藥物之一，品種有格列本脲、格列喹酮、格列齊特、格列吡嗪、格列美脲等。2型糖尿病患者通常合并多種疾病，需要聯(lián)合用藥，有臨床意義的藥物相互作用已成為臨床研究熱點(diǎn)[1]。與磺脲類降糖藥存在相互作用的藥物主要有抗菌藥物、調(diào)脂類藥物及干擾止血的藥物(華法林、阿司匹林、氯吡格雷等)等[2-4]，筆者未見深入研究磺脲類降糖藥物與抗菌藥物潛在不良藥物相互作用(potential adverse drug interactions，pADIs)及危險嚴(yán)重性分級的相關(guān)報道，也未見文獻(xiàn)系統(tǒng)分析磺脲類降糖藥與抗菌藥物發(fā)生相互作用而致不良反應(yīng)的個案報道。故本研究調(diào)查分析某三級甲等綜合性醫(yī)院磺脲類降糖藥聯(lián)合抗菌藥物的處方，找出處方中的pADIs，對危險嚴(yán)重性進(jìn)行分級，并檢索國內(nèi)外數(shù)據(jù)庫，收集并復(fù)習(xí)磺脲類降糖藥物聯(lián)合抗菌藥物相互作用致不良反應(yīng)的個案報道，以期為臨床安全用藥提供參考。

1 資料與方法

1.1磺脲類降糖藥聯(lián)合抗菌藥物pADIs處方調(diào)查 利用合理用藥軟件系統(tǒng)調(diào)取某院2018年1月1日—2020年12月31日磺脲類降糖藥聯(lián)合抗菌藥物所有門診處方(處方用藥≥2種，其中1種為磺脲類降糖藥物)。利用Excel 2010軟件，記錄聯(lián)合用藥處方中患者人口學(xué)資料、住院科室和診斷等相關(guān)信息。參考Medscape藥物相互作用數(shù)據(jù)庫并結(jié)合藥品說明書及用藥助手APP，統(tǒng)計pADIs的處方數(shù)和相關(guān)藥物，并對危險嚴(yán)重性進(jìn)行分級[5]：禁忌，相互作用可以威脅患者生命，聯(lián)合使用是禁忌；嚴(yán)重，相互作用可能威脅患者生命，和(或)需要一個替代藥物，如果必須聯(lián)用，需要干預(yù)減少或預(yù)防嚴(yán)重的不良反應(yīng)；中度，相互作用可能會引起患者病情加重，需要嚴(yán)密監(jiān)測；輕度，相互作用臨床效應(yīng)有限，不需要替代藥物。利用醫(yī)院電子處方和電子病歷系統(tǒng)，檢索pADIs處方中的患者姓名，追蹤調(diào)查在聯(lián)合用藥期間是否發(fā)生低血糖等不良反應(yīng)而就診醫(yī)院。

1.2磺脲類降糖藥聯(lián)合抗菌藥物相互作用致不良反應(yīng)個案報道文獻(xiàn)復(fù)習(xí) 基于Lexicomp、Medscape及用藥助手APP中的藥物相互作用數(shù)據(jù)庫并結(jié)合藥物說明書，查詢與第2代和第3代磺脲類降糖藥發(fā)生pADIs的藥物為克拉霉素，喹諾酮類藥物(主要有諾氟沙星、環(huán)丙沙星、依諾沙星、氧氟沙星、左氧氟沙星、氟羅沙星、洛美沙星、培氟沙星、托氟沙星、司氟沙星、加替沙星、莫西沙星、吉米沙星和安妥沙星)，磺胺類藥物(主要有磺胺二甲嘧啶、磺胺多辛、磺胺異唑、磺胺嘧啶、磺胺甲唑、磺胺甲氧嘧啶、磺胺二甲氧嘧啶、磺胺甲唑/甲氧芐啶)以及唑類抗真菌藥物(主要有咪康唑、酮康唑、氟康唑、伏立康唑、伊曲康唑、泊沙康唑)。

以第2代和第3代磺脲類具體降糖藥物和有pADIs具體抗菌藥物的中文或英文作為檢索詞，檢索中國知網(wǎng)(CNKI)、維普數(shù)據(jù)庫、萬方數(shù)據(jù)庫及PubMed數(shù)據(jù)庫中磺脲類降糖藥物聯(lián)合抗菌藥物致不良反應(yīng)的的個案報道。檢索時間截至2020年12月31日。由 2 位研究者獨(dú)立進(jìn)行文獻(xiàn)篩選和資料提取，遇到分歧討論解決。利用Excel 2010軟件記錄患者性別、年齡、磺脲類及抗菌藥物名稱、抗菌藥物用藥時間、不良反應(yīng)臨床表現(xiàn)、治療及轉(zhuǎn)歸等信息。

2 結(jié)果

2.1該院磺脲類降糖藥聯(lián)合抗菌藥物pADIs處方統(tǒng)計 2018—2020年磺脲類降糖藥聯(lián)合抗菌藥物155張，其中，格列吡嗪129張，格列美脲26張。聯(lián)合的抗菌藥物中，以頭孢菌素類和大環(huán)內(nèi)酯類抗菌藥物為主，分別有79張和41張。磺脲類降糖藥聯(lián)合抗菌藥物處方具體見表1。

表1 磺脲類降糖藥聯(lián)合抗菌藥物處方情況統(tǒng)計 Tab.1 Statistics on prescriptions of sulfonylurea hypoglycemic agents combined with antibacterial drugs

pADIs處方26張 (左氧氟沙星19張，克拉霉素5張，莫西沙星2張)。男性7張，女性19張，患者年齡在43～89歲。合并用藥的抗菌藥物用于尿路感染13張，慢性支氣管炎急性發(fā)作3張，上呼吸道感染1張，支氣管炎1張，診斷缺乏感染性疾病處方8張。pADIs處方處方科室分布結(jié)果見表2。存在pADIs患者中，未發(fā)現(xiàn)因發(fā)生低血糖而就診醫(yī)院。

表2 磺脲類降糖藥與聯(lián)合抗菌藥物存在pADIs的處方情況統(tǒng)計 Tab.2 Statistics of prescriptions in which sulfonylurea hypoglycemic agents and antibacterial drugs have pADIs

2.2該院磺脲類降糖藥聯(lián)合抗菌藥pADIs嚴(yán)重性分級 依據(jù)Micromedex藥物相互作用數(shù)據(jù)庫及藥品說明書和用藥助手APP，該院磺脲類降糖藥(格列吡嗪和格列美脲)與左氧氟沙星、莫西沙星和克拉霉素聯(lián)合使用，存在發(fā)生低血糖的風(fēng)險，其pADIs危險嚴(yán)重性分級為“嚴(yán)重”。具體見表3。

表3 磺脲類降糖藥與抗菌藥pADIs嚴(yán)重性分級 Tab.3 Severity grading of pADIs between sulfonylurea hypoglycemic agents and antibacterial drugs

2.3磺脲類降糖藥與抗菌藥物相互作用藥致不良反應(yīng)個案報道文獻(xiàn)復(fù)習(xí) 檢索數(shù)據(jù)庫發(fā)現(xiàn)，磺脲類降糖藥聯(lián)合抗菌藥物相互作用致不良反應(yīng)個案報道28篇[6-33]，英文文獻(xiàn)22篇，中文文獻(xiàn)7篇；共 34例患者，其中男21例，女13例；年齡50～94歲，平均年齡71歲。涉及磺脲類降糖藥有格列本脲、格列喹酮、格列齊特、格列美脲、格列吡嗪；聯(lián)合使用抗菌藥物有加替沙星(11例)、左氧氟沙星(9例)、克拉霉素(5例)、環(huán)丙沙星(3例)、莫西沙星(2例)、磺胺甲唑/甲氧芐啶(2例)、氟康唑和伏立康唑(1例)及伏立康唑(1例)，不良反應(yīng)均為低血糖。聯(lián)合抗菌藥物第1天內(nèi)發(fā)生低血糖12例，第2天內(nèi)發(fā)生低血糖10例，第3天內(nèi)發(fā)生低血糖5例，第5天內(nèi)發(fā)生低血糖4例，第7天內(nèi)發(fā)生低血糖3例。發(fā)生低血糖后，停用降糖藥及抗菌藥物，并給予高糖等對癥治療，33例患者血糖恢復(fù)正常，1例患者死亡[21]?；请孱惤堤撬幖翱咕幬锞唧w藥物見表4。

表4 磺脲類降糖藥聯(lián)合抗菌藥物不良反應(yīng)個案統(tǒng)計 Tab.4 Statistics of case reports on sulfonylureas hypoglycemic agents combined with antibacterial drugs

3 討論

該院與磺脲類降糖藥物存在pADI的抗菌藥物主要有喹諾酮類藥物和克拉霉素；對磺脲類降糖藥物聯(lián)合抗菌藥物致不良反應(yīng)個案報道的文獻(xiàn)復(fù)習(xí)結(jié)果也提示，涉及的抗菌藥物主要是喹諾酮類藥物和克拉霉素。雖然，喹諾酮類藥物和克拉霉素等抗菌藥物單獨(dú)使用也會引起低血糖[34-35]，但與磺脲類降糖藥物聯(lián)合使用增加了發(fā)生低血糖的風(fēng)險[35-36]，需引起重視。

3.1磺脲類降糖藥物與喹諾酮類藥物 該院26張磺脲類降糖藥物與抗菌藥物pADIs處方中，以喹諾酮類藥物為主(21張，80.8%)。35例磺脲類降糖藥與抗菌藥物物相互作用致不良反應(yīng)個案報道文獻(xiàn)中，聯(lián)合喹諾酮藥物25例(71.4%)，可見，磺脲類降糖藥與喹諾酮類藥物聯(lián)合使用誘發(fā)低血糖比較常見。不同品種的喹諾酮類藥物聯(lián)合磺脲類降糖藥發(fā)生低血糖的風(fēng)險可能有差異。加替沙星的風(fēng)險較高，磺脲類降糖藥聯(lián)合喹諾酮藥物致低血糖個案報道26例中，加替沙星報道最多(11例，42.3%)。2006年，加替沙星片劑和注射液因頻發(fā)嚴(yán)重或致死性低血糖而在美國和加拿大撤市[37]，2007年，國內(nèi)要求在其說明書中加入“糖尿病患者禁用”的警示語[37]。莫西沙星或環(huán)丙沙星聯(lián)合使用磺脲類降糖藥發(fā)生低血糖的風(fēng)險可能高于左氧氟沙星[35-36]?；请孱惤堤撬幣c喹諾酮類抗菌藥物聯(lián)合使用誘發(fā)低血糖的機(jī)制，可能與氟喹諾酮類藥物增強(qiáng)磺酰脲的藥效學(xué)作用有關(guān)。研究已經(jīng)證實(shí)[38]，氟喹諾酮類藥物可抑制胰腺B細(xì)胞中的ATP依賴性K+通道，引起早期去極化，使胰島素釋放增加。

3.2磺脲類降糖藥與克拉霉素 磺脲類降糖藥聯(lián)合克拉霉素也可增加發(fā)生低血糖的風(fēng)險。一項(xiàng)克拉霉素與格列本脲聯(lián)合使用的藥動學(xué)研究結(jié)果表明，格列本脲的峰值濃度增加到1.25倍，藥物濃度-時間曲線下面積增加1.35倍[39]；另外，二項(xiàng)大樣本回顧性臨床調(diào)查研究結(jié)果也表明[35，40]，磺脲類降糖藥聯(lián)合克拉霉素發(fā)生低血糖的風(fēng)險，明顯高于聯(lián)合使用無藥物相互作用抗菌藥物?；请孱惤堤撬幣c克拉霉素發(fā)生pADIs機(jī)制，主要可能與克拉霉素為P-糖蛋白強(qiáng)抑制劑有關(guān)?？死顾乜蓽p少磺酰脲類藥物的腸壁細(xì)胞外排，增加磺酰脲類藥物的血藥濃度，從而誘發(fā)低血糖[39，41]；也有學(xué)者[11]認(rèn)為可能也與克拉霉素影響磺酰脲類藥物分布有關(guān)，克拉霉素人血漿蛋白平均結(jié)合率約為70%，而磺脲類藥物蛋白結(jié)合率高，約為90%，磺脲類降糖藥可能被置換出來而導(dǎo)致低血糖。

3.3磺脲類降糖藥與其他抗菌藥物 磺脲類降糖藥主要通過細(xì)胞色素P450同工酶2C9(CYP2C9)代謝，少數(shù)抗菌藥物如磺胺甲唑/甲氧芐啶等磺胺類藥物以及唑類抗真菌藥物是CYP2C9代謝酶抑制劑，與磺脲類降糖藥聯(lián)合使用可增加低血糖發(fā)生風(fēng)險[4]；本文也收集到3例磺脲類降糖藥聯(lián)合磺胺甲唑/甲氧芐啶、伏立康唑和氟康唑發(fā)生低血糖的報道[9，18-19]，需引起臨床醫(yī)師及藥師關(guān)注和重視。

3.4磺脲類降糖藥與抗菌藥物相互作用藥致不良反應(yīng)臨床特點(diǎn)及防治 該院磺脲類降糖藥與抗菌藥物存在pADIs處方中，≥65歲的老年患者11張(42.3%)。34例磺脲類降糖藥與抗菌藥物物相互作用致不良反應(yīng)個案報道文獻(xiàn)中，≥65歲的老年患者26例(76.5%)，腎功能損傷6例[6-7，11，21-23]，發(fā)生低血糖時抗菌藥物開始使用暴露時間在5 d內(nèi)有31例(91.2%)。相關(guān)研究表明[37]，磺脲類降糖藥聯(lián)合抗菌藥物時，老年患者更容易誘發(fā)低血糖，且發(fā)生低血糖的時間主要集中在抗菌藥物暴露早期階段(1～5 d內(nèi))，提示磺脲類降糖藥聯(lián)合存在pADIs的抗菌藥物時，在應(yīng)用抗菌藥物早期，需要加強(qiáng)用藥觀察，尤其腎功能損傷老年患者?；请孱惤堤撬幣c抗菌藥物相互作用可發(fā)生致死性低血糖，建議一旦發(fā)生低血糖癥狀，及時停用磺脲類降糖藥和抗菌藥物，并給予靜脈注射高糖等對癥治療，待血糖恢復(fù)正常后，可再次啟動磺脲類降糖藥治療，但避免再次使用存在pADIs的抗菌藥物。

綜上所述，該院磺脲類降糖藥聯(lián)合使用左氧氟沙星、莫西沙星或克拉霉素存在pADIs，雖然處方數(shù)量不多，有發(fā)生低血糖的風(fēng)險，且危險嚴(yán)重性程度分級為“嚴(yán)重”，建議臨床醫(yī)師對于正在使用磺脲類降糖藥的2型糖尿病患者，在開具抗菌藥物時，盡量選擇無藥物相互作用的抗菌藥物，如青霉素類和頭孢菌素類等；如需要聯(lián)合使用喹諾酮類藥物、克拉霉素及磺胺類藥物等，在開始使用抗菌藥物的5 d內(nèi)，告知低血糖的風(fēng)險，尤其是高齡患者，加強(qiáng)自我血糖監(jiān)測和處理，一旦發(fā)生低血糖，及時就診。審方藥師也要主動學(xué)習(xí)藥物相互作用知識，提高審方能力，一旦發(fā)現(xiàn)無感染性疾病而開具抗菌藥物以及pADIs處方，及時與醫(yī)師進(jìn)行溝通，針對性地對內(nèi)分泌科和全科醫(yī)學(xué)科等臨床科室加強(qiáng)抗菌藥物及藥物相互作用知識培訓(xùn)，提高醫(yī)師安全用藥意識。