趙麗麗，翟真真，朱林元，李雯，3

(1.鄭州大學(xué)藥學(xué)院，鄭州 450001；2.中國(guó)藥科大學(xué)藥學(xué)院，南京 210009；3.藥物關(guān)鍵制備技術(shù)教育部重點(diǎn)實(shí)驗(yàn)室、新藥創(chuàng)制與藥物安全性評(píng)價(jià)河南省協(xié)同創(chuàng)新中心和河南省藥品質(zhì)量控制與評(píng)價(jià)重點(diǎn)實(shí)驗(yàn)室，鄭州 450001)

幾乎所有的心血管疾病最終都會(huì)導(dǎo)致心力衰竭(心衰)的發(fā)生，約50%的心衰患者在確診后5年內(nèi)死亡[1-5]。我國(guó)目前至少有1200萬例心衰患者，已成為世界范圍擁有最多心衰患者的國(guó)家之一[6]。隨著人口老齡化的不斷加深，心衰不僅僅作為一個(gè)醫(yī)學(xué)問題，更是一個(gè)關(guān)乎人民健康的社會(huì)問題。

沙庫巴曲(sacubitril)是腦啡肽酶抑制劑，纈沙坦是血管緊張素II受體阻斷劑。由沙庫巴曲鈉與纈沙坦鈉組成的共晶藥物沙庫巴曲-纈沙坦三鈉半五水合物(圖1，代號(hào)LCZ696)，商品名為Entresto，于2015年作為抗心衰藥物獲美國(guó)食品藥品管理局(FDA)批準(zhǔn)上市，成為第一個(gè)腦啡肽酶-血管緊張素II受體雙重抑制劑類藥物。該藥物于2017年獲得我國(guó)國(guó)家藥審中心的批準(zhǔn)，進(jìn)口商品名為諾欣妥。2021年6月，諾欣妥的高血壓適應(yīng)證在我國(guó)獲批，成為目前唯一能夠全程治療心血管前期危險(xiǎn)因素(高血壓)到心血管終末端危險(xiǎn)因素(心衰)的新型藥物。上市6年以來，該藥物在臨床治療方面取得了令人矚目的效果[7-9]，表現(xiàn)出優(yōu)異的有效性和安全性[10]。

圖1 LCZ696共晶結(jié)構(gòu) Fig.1 Co-crystal structure of LCZ696

目前，沙庫巴曲所形成的藥-藥共晶物研究領(lǐng)域是學(xué)術(shù)界和多家制藥企業(yè)關(guān)注的熱點(diǎn)，筆者對(duì)沙庫巴曲沙坦類共晶藥物的作用機(jī)制、結(jié)構(gòu)特征和制備方法等研究進(jìn)展進(jìn)行評(píng)述，為開發(fā)多靶點(diǎn)型藥-藥共晶的臨床應(yīng)用新價(jià)值提供參考。

1 沙庫巴曲沙坦類藥物共晶的作用機(jī)制

諾欣妥為腦啡肽酶-血管緊張素Ⅱ受體雙重抑制劑，進(jìn)入體內(nèi)后，釋放出沙庫巴曲和纈沙坦，分別作用于利尿肽系統(tǒng)和腎素-血管緊張素-醛固酮系統(tǒng)(圖2)。沙庫巴曲通過抑制利尿鈉肽降解，使得利尿肽保持較高的生理活性，從而引起血管舒張，血壓下降；纈沙坦通過抑制血管緊張素受體Ⅱ阻斷血管收縮[11-13]?？梢姡硯彀颓屠i沙坦形成共晶后，可以產(chǎn)生良好的協(xié)同作用，起到更強(qiáng)的抗心衰效果，諾欣妥符合多靶點(diǎn)藥物的特征，具有新的作用機(jī)制。

圖2 諾欣妥作用機(jī)制 Fig.2 Action mechanism of entresto

2 沙庫巴曲沙坦類藥物共晶的結(jié)構(gòu)特征

LCZ696由瑞士諾華制藥有限公司研發(fā)，其共晶體結(jié)構(gòu)在Cambridge Crystallographic Data Centre(CCDC)數(shù)據(jù)庫中的編號(hào)為726902，其晶體結(jié)構(gòu)信息見圖3[14]。繼諾欣妥之后，成都苑東生物制藥有限公司進(jìn)行了其新鹽型的開發(fā)，獲得了沙庫巴曲-纈沙坦鈣鈉水合物共晶體(圖4)[15-16]，目前該藥物處于新藥審評(píng)狀態(tài)。2017年，專利CN106674206公開了沙庫巴曲和非馬沙坦形成的藥物共晶(圖5)[17]，有關(guān)該共晶體的進(jìn)一步研發(fā)狀況筆者未見其他公開文獻(xiàn)。2021年，深圳信立泰藥業(yè)股份有限公司公開了沙庫巴曲和阿利沙坦水解產(chǎn)物EX3174組成的藥物組合物的專利，該藥物代號(hào)為S086(圖6)[18-19]，目前正按照1類新藥進(jìn)行Ⅲ期臨床研究。以上所述的4個(gè)沙庫巴曲-沙坦類藥物共晶的結(jié)構(gòu)特征匯總見表1。

灰色：碳原子；藍(lán)色：氮原子；紅色：氧原子；紫色：鈉離子；綠色：水分子中的氧原子；晶胞參數(shù)：a=20.344 ?，b=42.018 ?，c=20.374 ?，P21，Z=2。圖3 LCZ696的單晶結(jié)構(gòu) Gray：C atom；Blue：N atom；Red：O atom；Purple：Na ion；Green：O atom in water molecule；Cell parameters：a=20.344 ?，b=42.018 ?，c=20.374 ?，P21，Z=2.Fig.3 Single crystal structure of LCZ696

圖4 沙庫巴曲和纈沙坦鈣鈉水合物共晶結(jié)構(gòu) Fig.4 Cocrystal structure of calcium sodium hydrate of sacubitril/valsartan

圖5 沙庫巴曲和非馬沙坦二鉀三水合物共晶結(jié)構(gòu) Fig.5 Cocrystal structure of dipotassium trihydrate of sacubitril/fimasartan

圖6 沙庫巴曲和EXP3174鈣水合物共晶結(jié)構(gòu) Fig.6 Cocrystal structure of calcium hydrate of sacubitril/ EXP3174

表1 沙庫巴曲-沙坦類共晶藥物的結(jié)構(gòu)特征 Tab.1 Structural characteristics of sacubitril/sartan co-crystals

從表1可知，4個(gè)藥物共晶結(jié)構(gòu)特征的相同點(diǎn)是：金屬離子和水分子是形成共晶體的關(guān)鍵因素，4個(gè)共晶均生成鈉離子(Na+)、鉀離子(K+)或者鈣離子(Ca2+)的水合物共晶體；形成共晶時(shí)，沙庫巴曲和沙坦的摩爾比例均為1：1。而4個(gè)藥物共晶結(jié)構(gòu)特征的不同點(diǎn)是：除了沙庫巴曲-纈沙坦鈉采用X-射線單晶衍射確證結(jié)構(gòu)外，其余均采用X-射線粉末衍射法進(jìn)行結(jié)構(gòu)確證，即該類藥物共晶結(jié)構(gòu)尚待深入探索。

針對(duì)沙庫巴曲-纈沙坦鈉而言，晶體結(jié)構(gòu)中形成了一種復(fù)雜的氫鍵網(wǎng)絡(luò)，四氮唑基并沒有與Na+形成離子鍵，而是與氨基和水分子形成氫鍵，Na+與沙庫巴曲分子基團(tuán)中的酰胺羰基氧和水分子形成配位多面體。這種鈉離子的配位排列方式有利于結(jié)構(gòu)中的所有羰基氧原子與鈉離子形成配位多面體，進(jìn)而形成了穩(wěn)定的共晶體結(jié)構(gòu)。

3 沙庫巴曲沙坦類共晶藥物的制備方法

有關(guān)沙庫巴曲和沙坦類共晶藥物代表性制備方法匯總見表2。

從表2可以看出，該類共晶藥物的制備方法多樣，沙庫巴曲-纈沙坦鈉可采用經(jīng)典的溶液蒸發(fā)法或重結(jié)晶法制備，也可以采用反溶劑法進(jìn)行制備，當(dāng)采用晶型Ⅱ的晶種進(jìn)行誘導(dǎo)結(jié)晶時(shí)，可選擇性得到其晶型Ⅱ產(chǎn)品，而在較高濕度時(shí)，其2.5倍水合物可轉(zhuǎn)化為3倍水合物；沙庫巴曲-纈沙坦鈣鈉、沙庫巴曲-非馬沙坦鉀和沙庫巴曲- EXP3174鈣多采用反應(yīng)-結(jié)晶偶合法進(jìn)行制備，即在溶解沙庫巴曲和沙坦類藥物的溶液中，加入堿液，進(jìn)行中和反應(yīng)的同時(shí)，生成所需的共晶體。

表2 沙庫巴曲-沙坦類共晶藥物的制備方法 Tab.2 Preparation methods of sacubitril/sartan co-crystals

4 結(jié)束語

2015年LCZ696獲得FDA批準(zhǔn)上市，2018年鹽酸曲馬多-塞來昔布共晶片作為1類創(chuàng)新藥物獲得我國(guó)藥品審評(píng)部門批準(zhǔn)，這兩種共晶藥物的成功上市對(duì)于共晶藥物的研發(fā)具有標(biāo)志性的意義。藥-藥共晶作為晶型藥物研究的重要方向[25-27]，其意義不僅僅在于提高原料藥的溶解度和穩(wěn)定性，而在于將共晶藥物作為新型的藥物組合方式，起到多靶點(diǎn)藥物的用藥效果，實(shí)現(xiàn)1+1>2的臨床應(yīng)用。

目前，雖然有標(biāo)志性的藥-藥共晶的上市應(yīng)用，但作為一種新穎的新藥研究思路，共晶藥物研究還有很多空白需要填補(bǔ)。如何更好地設(shè)計(jì)藥-藥共晶，尤其是多靶點(diǎn)型的藥-藥共晶的設(shè)計(jì)，獲得結(jié)構(gòu)類型豐富多樣的藥-藥共晶物，進(jìn)而開發(fā)已有藥物和創(chuàng)新活性分子的新臨床應(yīng)用價(jià)值，同時(shí)解決大規(guī)模藥-藥共晶藥物制備、在線檢測(cè)和質(zhì)量標(biāo)準(zhǔn)控制的問題，實(shí)現(xiàn)對(duì)傳統(tǒng)原料藥的固態(tài)形式的突破和超越，是值得期待的研究領(lǐng)域。