彭淑幀，張玲，劉義，張蔚，劉恒煒

子宮內(nèi)膜異位癥（endometriosis，EMs）是育齡婦女的常見(jiàn)病，其發(fā)病機(jī)制不清。EMs 的特征為具有活性的子宮內(nèi)膜在子宮腔以外部位定植、生長(zhǎng)，表現(xiàn)為細(xì)胞增殖、侵襲和浸潤(rùn)的腫瘤生物學(xué)特性，常伴有嚴(yán)重下腹痛、不孕、月經(jīng)異常和盆腔粘連等臨床癥狀[1]。環(huán)狀RNA（circular RNA，circRNA）是一類(lèi)特殊的內(nèi)源性非編碼RNA，具有豐富穩(wěn)定、半衰期長(zhǎng)和組織特異性等特點(diǎn)，可以從轉(zhuǎn)錄水平調(diào)控基因表達(dá)和參與蛋白質(zhì)的翻譯過(guò)程[2]。近年研究發(fā)現(xiàn)circRNA 在正常子宮內(nèi)膜組織和EMs 患者子宮內(nèi)膜組織中的表達(dá)水平存在差異，提示circRNA 具備作為EMs 早期無(wú)創(chuàng)診斷和生物治療標(biāo)志物的潛力，但其具體作用機(jī)制尚待探究[3]?，F(xiàn)圍繞circRNA 的形成過(guò)程與作用機(jī)制、生物學(xué)功能，討論其在EMs 中的作用。

1 circRNA 概述

1.1 circRNA 的概念circRNA 是一類(lèi)不具有5′端和3′多聚腺苷酸尾，以共價(jià)鍵形成閉合環(huán)狀的RNA序列，大多數(shù)不具備蛋白質(zhì)編碼功能，鮮少一部分特殊circRNA 具有翻譯蛋白質(zhì)的能力。circRNA 比線性RNA 更加保守、穩(wěn)定，不易被RNA 外切酶或RNA酶水解，并且通過(guò)高通量測(cè)序和生物信息學(xué)等技術(shù)可發(fā)現(xiàn)其在真核細(xì)胞中含量豐富，具有組織和細(xì)胞特異性[4]。

1.2 circRNA 的形成機(jī)制通常根據(jù)circRNA 所包含序列及其形成的剪切方式將其分為3 類(lèi)[5]：外顯子環(huán)狀RNA（exonic circRNAs，ecircRNAs）、內(nèi)含子環(huán)狀RNA（intronic circRNAs，ciRNAs）和外顯子-內(nèi)含子環(huán)狀RNA（exon-intron circRNAs，EIciRNAs）。其中，ecircRNAs 主要位于真核生物細(xì)胞質(zhì)中，在人類(lèi)circRNA 中分布最為廣泛[6]。ecircRNAs 和EIciRNAs是同一條鏈上由線性轉(zhuǎn)錄產(chǎn)物的一個(gè)或多個(gè)外顯子產(chǎn)生，主要有3 種合成方式[7]：①套索誘導(dǎo)環(huán)化，也稱(chēng)為外顯子跳讀，由前體信使RNA（messenger RNA，mRNA）下游的外顯子剪接供體的3′端與前體mRNA上游的外顯子剪接受體的5′端相連結(jié)合成套索而去除內(nèi)含子；②內(nèi)含子互補(bǔ)配對(duì)環(huán)化機(jī)制，又稱(chēng)為直接反向剪接，前體mRNA 的內(nèi)含子堿基互補(bǔ)配對(duì)成環(huán)，內(nèi)含子被去除或保留；③再剪接環(huán)化機(jī)制。ciRNA 只含有1 個(gè)完全來(lái)自線性轉(zhuǎn)錄產(chǎn)物的內(nèi)含子，產(chǎn)生于有義鏈或相對(duì)鏈，與含有外顯子的circRNA 生成方式不同，其有特定的生成機(jī)制，另有研究顯示轉(zhuǎn)運(yùn)RNA（transfer RNA，tRNA）的合成過(guò)程中也包含ciRNA 的產(chǎn)生[8]。

1.3 circRNA 的生物學(xué)功能

1.3.1 競(jìng)爭(zhēng)性?xún)?nèi)源性RNA（competing endogenous RNA，ceRNA）或微小RNA（microRNA，miRNA）海綿circRNA 大部分不具有編碼功能，但含有miRNA反應(yīng)元件，可作為miRNA 分子海綿競(jìng)爭(zhēng)性結(jié)合miRNA位點(diǎn)，即circRNA發(fā)揮ceRNA 功能，競(jìng)爭(zhēng)性結(jié)合miRNA，從而抑制miRNA 對(duì)下游基因的調(diào)控作用，影響基因的表達(dá)[9]。circRNA 的異常表達(dá)與多種疾病相關(guān)，包括腫瘤、心血管疾病和神經(jīng)系統(tǒng)疾病等[10]。研究表明，一種特殊的circRNA，即ciRS-7（circular RNA sponge for miR-7，ciRS-7），能有效結(jié)合miR-7 并減弱其活性，從而增加miR-7 靶向轉(zhuǎn)錄的水平，進(jìn)而導(dǎo)致癌癥的發(fā)生[11]。在已有的研究中，一些靶向miRNA與EMs 的發(fā)生、發(fā)展密切相關(guān)[3,12]，如circ_0004712和circ_0002198 競(jìng)爭(zhēng)性結(jié)合的miR-503，該靶基因可以誘導(dǎo)細(xì)胞凋亡和細(xì)胞周期阻滯，抑制細(xì)胞增殖及子宮內(nèi)膜異位間質(zhì)細(xì)胞的血管生成和收縮性[13]。circ_0008951 競(jìng)爭(zhēng)性結(jié)合miR-29c，該靶基因與EMs的孕酮反應(yīng)受損有關(guān)。circ_00017248 是miR-145 的分子海綿，該基因能靶向抑制EMs 的細(xì)胞增殖和侵襲[14]。雖然circRNA 的“miRNA 海綿功能”在多種疾病中已有較為詳盡的相關(guān)機(jī)制的研究，但其在EMs中的確切作用機(jī)制尚未完全闡明，為未來(lái)研究提供了方向。

1.3.2 與RNA 結(jié)合蛋白（RNA binding protein，RBP）相互作用circRNA 除了可以競(jìng)爭(zhēng)性結(jié)合miRNA影響基因表達(dá)外，其還能發(fā)揮RBP 海綿調(diào)節(jié)作用，識(shí)別和結(jié)合RNA 區(qū)域，進(jìn)而調(diào)節(jié)RBP 的功能，從而影響基因表達(dá)[15]。已有研究證實(shí)，異常表達(dá)的circ-Foxo3 能吸附細(xì)胞周期蛋白依賴(lài)性激酶2（cyclindependent kinase 2，CDK2）和CDK 抑制劑（p21），三者反應(yīng)形成三元復(fù)合體，起到阻滯細(xì)胞周期的作用[16]。異常表達(dá)的circ-Amotl1（circular angiomotin like 1）能夠結(jié)合c-Myc 基因，穩(wěn)定細(xì)胞核內(nèi)的c-Myc 蛋白，顯著提高腫瘤細(xì)胞的增殖能力[17]。通過(guò)RBP 海綿效應(yīng)，circRNA 搭建起了RNA 與蛋白質(zhì)之間的橋梁，并發(fā)揮重要調(diào)節(jié)作用。

1.3.3 調(diào)控基因轉(zhuǎn)錄和剪切EIciRNAs 和ciRNA 含有內(nèi)含子，主要存在于細(xì)胞核內(nèi)，ciRNA 可以增強(qiáng)RNA聚合酶Ⅱ（RNA polymerase Ⅱ，RNA Pol Ⅱ）的作用，從而調(diào)節(jié)親代基因的轉(zhuǎn)錄。EIciRNAs 可以通過(guò)與U1 小RNA 蛋白復(fù)合物（U1 snRNP）相互作用促進(jìn)親代DNA 的表達(dá)[18]。此外，前體mRNA 的不同剪切方式形成circRNA 或線狀mRNA，兩者之間的競(jìng)爭(zhēng)平衡也會(huì)影響基因的表達(dá)[19]。由此可見(jiàn)，circRNA 可以通過(guò)與RNA 或DNA 相互作用從而調(diào)控基因表達(dá)。

1.3.4 作為蛋白質(zhì)翻譯模板正常的翻譯過(guò)程要求核糖體從5′帽子端開(kāi)始識(shí)別蛋白質(zhì)翻譯模板，但是circRNA 是沒(méi)有5′帽子和3′多聚腺苷酸尾的閉合環(huán)狀RNA，因此學(xué)者們都認(rèn)為circRNA 不具有編碼蛋白質(zhì)的功能。但隨著對(duì)circRNA 的不斷深入研究發(fā)現(xiàn)，丁型肝炎病毒（hepatitis D virus，HDV）不僅以circRNA 為遺傳物質(zhì)，也將circRNA 作為模板合成蛋白質(zhì)[20]。研究表明，某些特殊circRNA 具有編碼蛋白質(zhì)的功能，這一類(lèi)特殊模板circRNA 具有內(nèi)源性核糖體準(zhǔn)入元件（internal ribosome entry site，IRES）和開(kāi)放閱讀框（open reading frame，ORF），IRES 序列可以促進(jìn)核糖體與可翻譯的circRNA 結(jié)合[21]。另外，除了IRES，6-甲基腺嘌呤（N6-methyladenosine，m6A）的修飾也促進(jìn)circRNA 的翻譯[22]。circRNA 翻譯蛋白質(zhì)的功能還在被繼續(xù)研究，如果其編碼蛋白質(zhì)對(duì)人類(lèi)疾病或生活有影響，那么circRNA 應(yīng)用于蛋白質(zhì)工程的前景是非常廣闊的。

2 circRNA 在EMs 發(fā)生、發(fā)展中的作用

2.1 EMs 中circRNA 的表達(dá)特征隨著新一代高通量測(cè)序技術(shù)的應(yīng)用和普及，越來(lái)越多在EMs 中特異性表達(dá)的circRNA 被篩選出來(lái)。2018 年郎景和院士團(tuán)隊(duì)首次檢測(cè)了EMs 中的circRNA 表達(dá)譜及其相關(guān)circRNA-miRNA-mRNA 調(diào)控網(wǎng)絡(luò)[3]。該研究在EMs 在位內(nèi)膜和卵巢子宮內(nèi)膜異位囊腫組織中發(fā)現(xiàn)了2 319 個(gè)差異表達(dá)的circRNA，并進(jìn)一步鑒定出5 個(gè)circRNA（circ_0004712、circ_0002198、circ_0003570、circ_0008951 和circ_0017248）參與調(diào)控癌癥、嘌呤代謝、甘油磷脂代謝和甲狀腺激素相關(guān)信號(hào)途徑。Xu 等[12]也對(duì)比分析了22 例正常子宮內(nèi)膜組織和41例EMs 在位子宮內(nèi)膜組織中circRNA 表達(dá)譜，發(fā)現(xiàn)88 個(gè)差異表達(dá)的circRNA，EMs 在位內(nèi)膜組織中存在11 個(gè)高表達(dá)和77 個(gè)低表達(dá)的circRNA。Zhang等[23]通過(guò)circRNA 芯片在配對(duì)的EMs 在位和異位內(nèi)膜組織中發(fā)現(xiàn)了1 056 個(gè)差異表達(dá)的circRNA，其中528 個(gè)上調(diào)、528 個(gè)下調(diào)；EMs 異位內(nèi)膜與正常子宮內(nèi)膜組織相比，發(fā)現(xiàn)了1 465 個(gè)差異表達(dá)的circRNA，其中842 個(gè)上調(diào)、623 個(gè)下調(diào)；EMs 在位內(nèi)膜和正常子宮內(nèi)膜組織相比，發(fā)現(xiàn)了372 個(gè)差異表達(dá)的circRNA，其中193 個(gè)上調(diào)、179 個(gè)下調(diào)。并進(jìn)一步鑒定發(fā)現(xiàn)2 個(gè)下調(diào)的circRNA（circ_103470 和circ_101102）可能通過(guò)miR-141-5p 調(diào)控EMs 的上皮-間質(zhì)轉(zhuǎn)化（epithelial-mesenchymal transition，EMT），有望為未來(lái)EMs 的診斷或治療提供新的靶點(diǎn)。另有研究針對(duì)人子宮內(nèi)膜間質(zhì)基質(zhì)細(xì)胞來(lái)源外泌體中包含的circRNA 進(jìn)行了測(cè)序分析，發(fā)現(xiàn)6 512 個(gè)重疊的circRNA（在相互比對(duì)的數(shù)據(jù)集中發(fā)現(xiàn)2 915 個(gè)上調(diào)和640 個(gè)下調(diào)）；隨后通過(guò)構(gòu)建ceRNA 網(wǎng)絡(luò)，鑒定出12 個(gè)基因作為外泌體RNA 的生物標(biāo)志物，其中circ_0026129/miRNA-15a-5p/ATPase H+轉(zhuǎn)運(yùn)V1 亞基A（ATP6V1A）處于ceRNA 調(diào)控網(wǎng)絡(luò)的核心[24]。還有研究發(fā)現(xiàn)，EMs 中下調(diào)的circRNA_0023115 和circRNA_0000673 通過(guò)ceRNA 機(jī)制在circRNAmiRNA-mRNA 網(wǎng)絡(luò)中分別影響了122 個(gè)miRNA 和137 個(gè)mRNA 的表達(dá)[25]。其中包括EMs 相關(guān)基因的表達(dá)異常，如circ-0023115 競(jìng)爭(zhēng)性結(jié)合miR-940，其靶基因細(xì)胞間黏附分子1（intercellular adhesion molecule-1，ICAM-1）的表達(dá)受到影響，這些分子相互作用促進(jìn)了EMs 的侵襲、轉(zhuǎn)移，同時(shí)也對(duì)自身免疫造成影響，在多個(gè)層面影響EMs 的發(fā)生、發(fā)展。以上研究證實(shí)circRNA 在EMs 領(lǐng)域的研究具有潛力。

2.2 circRNA 對(duì)EMs 發(fā)病機(jī)制的影響circRNA 可作為miRNA 的ceRNA，充當(dāng)分子海綿吸附miRNA，進(jìn)而影響miRNA 的活性，使其無(wú)法結(jié)合到靶基因3′非翻譯區(qū)（3′-untranslated region，3′-UTR）區(qū)域，進(jìn)而調(diào)控其下游靶基因表達(dá)[26]。circRNA-miRNA 調(diào)節(jié)機(jī)制已在多種腫瘤中研究。Dong 等[27]研究發(fā)現(xiàn)，EMs組織中的circ_0007331 表達(dá)明顯高于正常子宮內(nèi)膜組織。敲低circ_0007331 后，miR-200c-3p 表達(dá)升高，而缺氧誘導(dǎo)因子1α（hypoxia inducible factor-1α，HIF-1α）基因表達(dá)下降，同時(shí)子宮內(nèi)膜細(xì)胞侵襲和增殖能力被明顯抑制，提示circ_0007331 可通過(guò)miRNA 分子海綿的作用吸附miR-200c-3p，上調(diào)其靶基因HIF-1α 在EMs 中的表達(dá)，進(jìn)而發(fā)揮作用。Xu 等[28]研究指出，circ_0061140 在異位內(nèi)膜組織中表達(dá)升高，circ_0061140 通過(guò)充當(dāng)異位子宮內(nèi)膜細(xì)胞中miR-140-3p 的ceRNA 來(lái)促進(jìn)Notch2（Notch homolog 2）表達(dá)，Notch2 具有促進(jìn)細(xì)胞增殖、遷移和侵襲的作用，并證實(shí)circ_0061140 通過(guò)調(diào)節(jié)EMs 中的miR-140-3p/Notch2 軸發(fā)揮作用。Zhang 等[29]研究發(fā)現(xiàn)，circ_0067301 作用于miR-141-5p 并減弱其對(duì)Notch1 表達(dá)的抑制，Notch1 在細(xì)胞侵襲、轉(zhuǎn)移和EMT 中具有調(diào)節(jié)作用，表明circ_0067301/miR-141-5p/Notch1 軸失調(diào)促進(jìn)子宮內(nèi)膜細(xì)胞侵襲和EMT 的發(fā)生，進(jìn)而促進(jìn)EMs 的發(fā)展。此外，也有研究發(fā)現(xiàn)circ_0001649 作為一種新型癌癥相關(guān)circRNA，其在EMs 在位和異位內(nèi)膜組織中表達(dá)下降；體外使用雌激素能夠通過(guò)雌激素受體來(lái)抑制circ_0001649 表達(dá)，進(jìn)而上調(diào)基質(zhì)金屬蛋白酶9（matrix metalloproteinase-9，MMP-9）表達(dá)，促進(jìn)子宮內(nèi)膜細(xì)胞的侵襲和轉(zhuǎn)移[30]。Liu 等[31]研究發(fā)現(xiàn)，circ_0075503 在EMs 異位內(nèi)膜組織中表達(dá)上調(diào)。沉默circ_0075503 能夠抑制雌激素處理導(dǎo)致的子宮內(nèi)膜基質(zhì)細(xì)胞遷移與侵襲。circ_0075503 充當(dāng)miR-15a-5p 的分子海綿，能在轉(zhuǎn)錄后水平上提高Krüppel 樣因子12（Krüppel-likefamily 12，KLF12）的表達(dá)，進(jìn)而發(fā)揮促進(jìn)子宮內(nèi)膜細(xì)胞遷移和侵襲的作用。各類(lèi)circRNA 的具體作用見(jiàn)表1。

表1 各類(lèi)circRNA 在EMs 發(fā)生、發(fā)展中的作用機(jī)制及生物學(xué)效應(yīng)

2.3 circRNA 作為EMs 的生物標(biāo)志物目前由于缺乏EMs 的早期診斷方法，使得EMs 的臨床早期治療受到限制?，F(xiàn)行的臨床診斷方法主要包括糖類(lèi)抗原125（carbohydrate antigen 125，CA125）和超聲等輔助檢查方法，且腹腔鏡檢查仍作為臨床診斷的金標(biāo)準(zhǔn)[32]。但上述方法存在一定的臨床滯后性，患者往往出現(xiàn)相應(yīng)的癥狀才會(huì)前往醫(yī)院就診，目前仍未找到一種特異性較高的非侵入性診斷方法，因此特異性生物標(biāo)志物的深入研究對(duì)EMs 患者的治療具有重要意義。circRNA 具有種類(lèi)豐富、廣泛表達(dá)和高度保守的特性，其在人體多種體液（血液、尿液和盆腔組織液等）中穩(wěn)定表達(dá)，并且在不同器官組織中存在表達(dá)特異性，因此具備作為疾病診斷生物標(biāo)志物的潛能[33]。此外，由于circRNA 特有的閉合環(huán)狀結(jié)構(gòu)，其對(duì)RNA 酶的敏感度相對(duì)較低，使得其半衰期高于48 h，在體液和組織中穩(wěn)定表達(dá)，適合作為生物標(biāo)志物[34]。

2018 年Xu 等[3]首次在41 例卵巢EMs 異位內(nèi)膜組織及其配對(duì)的EMs 在位內(nèi)膜組織中檢測(cè)出circRNA 表達(dá)譜并通過(guò)實(shí)時(shí)熒光定量聚合酶鏈反應(yīng)（quantitative real-time PCR，RT-qPCR）鑒定出5 個(gè)差異表達(dá)的circRNA（circ_0004712、circ_0002198、circ_0003570、circ_0008951 和circ_0017248），這些circRNA 能夠通過(guò)miRNA 海綿機(jī)制來(lái)調(diào)控基因表達(dá)。隨后，基于靶基因預(yù)測(cè)構(gòu)建circRNA-miRNAmRNA 網(wǎng)絡(luò)。該研究團(tuán)隊(duì)在后續(xù)研究中進(jìn)一步使用circRNA 芯片分析了41 例卵巢EMs 患者的在位內(nèi)膜和22 例正常子宮內(nèi)膜，并采用生物信息學(xué)分析預(yù)測(cè)驗(yàn)證出的circRNA 的靶向miRNA 及circRNAmiRNA-mRNA 作用網(wǎng)絡(luò)，發(fā)現(xiàn)EMs 在位內(nèi)膜與正常內(nèi)膜的circRNA 存在差異，其中circ_0004712 及circ_0002198 可能成為診斷卵巢EMs 的新型生物標(biāo)志物，表明circRNA 在卵巢EMs 的發(fā)病過(guò)程中可能起著關(guān)鍵作用[12]。此外，Wu 等[24]通過(guò)cirRNA 芯片分析了正常子宮內(nèi)膜、EMs 在位內(nèi)膜和卵巢子宮內(nèi)膜異位囊腫組織中外泌體circRNA、miRNA 以及mRNA的表達(dá)譜，通過(guò)進(jìn)一步的生物信息學(xué)分析，鑒定出12 個(gè)EMs 相關(guān)的外泌體RNA 生物標(biāo)志物，其中circ_0026129 處于EMs 相關(guān)外泌體ceRNA 網(wǎng)絡(luò)的核心。通過(guò)確定EMs 患者的外泌體circRNA 表達(dá)譜并構(gòu)建circRNA 相關(guān)的ceRNA 網(wǎng)絡(luò)，為EMs 的分子機(jī)制研究提供新思路，以期為其診斷和治療提供幫助。當(dāng)前臨床上仍未找到EMs 早期診斷的特異性生物標(biāo)志物，許多研究已證實(shí)在人體外周血中能夠檢測(cè)到circRNA 的穩(wěn)定表達(dá)。與傳統(tǒng)腹腔鏡下的有創(chuàng)診斷方法相比，通過(guò)檢測(cè)circRNA 在不同疾病外周血中的表達(dá)量進(jìn)行診斷具有很好的應(yīng)用前景。另有研究發(fā)現(xiàn)，circ_0007331 在EMs 異位內(nèi)膜組織中表達(dá)顯著升高，可用作EMs 的潛在診斷標(biāo)志物[27]。以上研究表明circRNA 有望成為EMs 診斷的重要生物標(biāo)志物。

2.4 circRNA 對(duì)EMs 的治療作用目前針對(duì)特定疾病中circRNA 進(jìn)行治療，大多數(shù)是通過(guò)抑制這些促進(jìn)疾病發(fā)展的circRNA 來(lái)實(shí)現(xiàn)的，包括反義寡核苷酸和小干擾RNA（small interfering RNA，siRNA）。另一部分則是通過(guò)調(diào)控circRNA 的表達(dá)來(lái)間接影響circRNA-miRNA-mRNA 軸，進(jìn)而調(diào)控關(guān)鍵靶基因的表達(dá)，從而對(duì)疾病的發(fā)生、發(fā)展產(chǎn)生影響[35]。與傳統(tǒng)的調(diào)控單個(gè)基因相比，通過(guò)調(diào)控circRNA 來(lái)實(shí)現(xiàn)靶向治療的優(yōu)勢(shì)在于circRNA 既可以單獨(dú)調(diào)控致病基因，同時(shí)可以通過(guò)ceRNA 機(jī)制，調(diào)控大量的miRNA，大幅提升調(diào)控范圍和作用。circRNA 在EMs 的發(fā)生過(guò)程中參與了多條信號(hào)通路的調(diào)節(jié)，加速了EMs 的發(fā)展，也可以針對(duì)這些信號(hào)通路的已知靶點(diǎn)進(jìn)行阻斷，起到治療作用。含特殊序列的circRNA 可以編碼蛋白質(zhì)，根據(jù)蛋白質(zhì)的生物功能可以進(jìn)行篩選誘導(dǎo)翻譯，但尚無(wú)成熟研究可以作為探索方向。因此，circRNA 的高度穩(wěn)定性、特異性和高豐度使其成為有希望的治療靶點(diǎn)，同時(shí)在分子途徑上也提供了治療方向。

3 結(jié)語(yǔ)與展望

隨著近年RNA 測(cè)序技術(shù)的發(fā)展和進(jìn)步，circRNA作為新興的非編碼RNA 在各種疾病研究中愈發(fā)受到重視。目前，關(guān)于非編碼RNA 在EMs 發(fā)生、發(fā)展中的作用集中在miRNA 和長(zhǎng)鏈非編碼RNA（long non-coding RNA，lncRNA），而circRNA 相關(guān)研究尚處于起步階段。圍繞著circRNA 在EMs 相關(guān)研究中已取得的進(jìn)展，本文針對(duì)circRNA 與EMs 兩個(gè)主要對(duì)象論述其內(nèi)在聯(lián)系，將最新的circRNA 研究與EMs 的發(fā)病機(jī)制以及臨床診療聯(lián)系起來(lái)。但還存在以下疑問(wèn)亟待解決：①目前已對(duì)circRNA 的形成機(jī)制有所了解，后期可通過(guò)其形成機(jī)制來(lái)著手調(diào)控circRNA 的生成，進(jìn)而影響其下游生物學(xué)功能；②已有研究發(fā)現(xiàn)circRNA 可調(diào)控多條信號(hào)通路參與EMs 發(fā)病，臨床上針對(duì)相關(guān)信號(hào)通路關(guān)鍵靶點(diǎn)藥物的研發(fā)，可作為臨床治療研究方向；③外泌體源性circRNA 在一些腫瘤和心血管疾病中已有研究，但是在EMs 領(lǐng)域僅有1 篇文獻(xiàn)報(bào)道，且僅研究了外泌體circRNA 的測(cè)序結(jié)果。外泌體自身具備的豐度高、表達(dá)廣及高度保守的特性使其具備成為臨床診斷生物標(biāo)志物的潛能，并且外泌體的細(xì)胞通訊功能提示細(xì)胞之間存在circRNA的信號(hào)通路調(diào)控網(wǎng)絡(luò)，這也開(kāi)辟了新的治療思路。綜上，circRNA 在EMs 發(fā)生、發(fā)展過(guò)程中所發(fā)揮的作用機(jī)制逐漸被闡明，其作為一類(lèi)新型的有望成為EMs潛在診斷和治療靶點(diǎn)的RNA 分子，具有極高的研究潛能和價(jià)值，需要進(jìn)一步的深入研究。